Гипоменструальный синдром ГБОУ ВПО УГМУ Кафедра акушерства и гинекологии доцент, к. м. н. Воронцова Анна Валерьевна
Этапы становления репродуктивной системы женщины
Динамика уровней гормонов в климактерическом периоде ФСГ эстрон тестостерон эстрадиол Прогестерон Годы Кулаков В. И. , Сметник В. П. , «Руководство по климактерию» , 2001, Москва
Этиология Менструальная функция – маркер общего состояния организма! «Репродуктивная система в силу сложности выполняемых ею функций – регуляции гомеостаза и продолжения вида – наиболее чувствительна к повреждающим факторам, под влиянием которых формируются сложные по диагностике и клинике нейроэндокринные синдромы…» Скорнякова М. Н. , Сырочкина М. А. Гипоменструальный синдром. 2005 г.
Критерии нормальной менструации Возраст менархе: не ранее 9 лет Объём теряемой крови до 80 мл (в среднем 30 мл) Продолжительность кровотечения: от 2 до 7 дней (кровотечение - выделения, для контроля которых требуется более 1 -го гигиенического средства в сутки) Длительность менструального цикла от 23 до 35 дней допустимы индивидуальные отклонения от 21 до 40 дней только 15% женщин имеют цикл продолжительностью 28 дней Продолжительность менструального цикла определяется длительностью фолликулярной фазы; лютеиновая фаза – величина постоянная (12 -14 дней)
Гипоменструальный синдром Совокупность ряда симптомов, являющихся следствием первичной или вторичной общей овариальной гипофункции различного генеза и степени тяжести Частота встречаемости – 10 – 28 % от общего числа эндокринных гинекологических заболеваний
Гипоменструальный синдром Гипоменорея – скудные менструации (менее 80 мл за всю менструацию) Олигоменорея - интервал между менструациями более 35 дней Опсоменорея – непродолжительные менструации (менее 3 дней) Аменорея – отсутствие менструации у девушек в возрасте 15 лет или более 6 месяцев у ранее менструировавших
Этиология Классификация факторов риска ГМС: По периоду воздействия: - Перинатальные - В детстве - В пубертатном периоде - В репродуктивном периоде По характеру воздействия фактора: - Гипоксия: интра- и постнатальная - Общие инфекции и интоксикации - Нарушения питания - Стрессовые факторы - Экстрагенитальная патология (стыкующие системы) - Психосоматические факторы - Травмы
Гипоксия Патология беременности и родов: - фето-плацентарная недостаточность - преэклампсия любой степени тяжести - асфиксия в родах (затяжные роды, длительный безводный период) - родовая травма Гипоксия кроме прямого повреждающего действия создает благоприятный фон для действия токсических и инфекционных факторов в периоде новорожденности и раннем детстве
Критические периоды в развитии эндокринной регуляции Гипоталамус: 5 -16 недели – закладка и гистоструктуризация 20 -25 недели – формирование ядер 32 -34 недели – активное включение в процессы регуляции Наиболее чувствителен к курению, алкоголю, инфекциям (ОРЗ), стрессам, преэклампсии Повреждение гипоталамических структур возможны как за счет непосредственного воздействия факторов, так и за счет функционального перенапряжения в эндокринной системе
Критические возрастные периоды 4 года – резкое и интенсивное физическое развитие, увеличение гонадотропной активности, совпадающие с увеличением концентрации кортизола 11 -13 лет – активация гипоталамогипофизарно- яичниковой системы (ановуляция, риск кровотечений) 16 -17 лет – завершение пубертата и переход к овуляторным циклам
Инфекционные заболевания Воспаление – медиаторы воспаления – локальная гипоксия и ишемия центров регуляции РС – склерозирование поврежденных областей гипоталамуса и гипофиза и функциональное напряжение соседних областей Вирусы и бактерии кроме прямого повреждаю-щего действия на клетки приводят к повреждению органелл клеток ядер гипоталамуса. Формируется общая гипоталамическая недостаточность
Опасные для девочек инфекции Аденовирусная инфекция Хронический тонзиллит (стрепто- и стафилококковый) Грипп – обладает нейроминидазной активностью + прямое повреждение клеток эндометрия = сочетанная форма ГМС Корь Эпидемический паротит Краснуха Ветряная оспа Хламидии, микоплазмы
Другие этиологические факторы Эндокринные заболевания (любые) Неврологические заболевания или объемные образования затрагивающие область гипоталамуса и гипофиза Нарушение питания (дефицит микронутриентов, монодиеты, анорексия, булимия) Отягощение по экстрагенитальной патологии Множественные и хронические стрессы (учеба, семейная обстановка, психологические особенности девочки) Ранняя половая жизнь Генитальные инфекции
Классификация ГМС Овариальная форма – вследствие первичной или вторичной недостаточности фолликулярного комплекса яичников Маточная форма – повреждение структуры эндометрия, утрата его способности реагировать на гормональное воздействие Гипоталамо-гипофизарная форма- дисфункция ГГС с нарушением секеторного и тропного воздействия на фолликулогенез в яичниках; ГМС, связанный с гиперандрогенемией овариального или надпочечникового генеза;
Классификация Аменорея üЛожная üИстинная üПервичная üВторичная üФизиологическая üПатологическая
Этиология и патогенез аменореи Уровень поражения – ЦНС: Органические заболевания мозга, психические заболевания Последствия острого и хронического стресса Следствие потери или исходного дефицита массы тела Дисфункция или органическое поражение гипоталамуса Наследственная задержка созревания гипоталамуса Богданова Е. А, . 2000 г.
Этиология и патогенез аменореи Уровень поражения – гипофиз: Опухоль гипофиза – аденома, микроаденома Недостаточность функции гипофиза – врожденная или вследствие токсического или механического (сдавление опухолью) повреждения Идиопатическая гиперпролактинемия Формируется нормо- или гипогонадотропная аменорея Богданова Е. А, . 2000 г.
Этиология и патогенез аменореи Уровень поражения – гонады: Дисгенезия гонад (чистая, смешанная формы) Синдром рефрактерных гонад, в том числе СПКЯ Морфология и патофизиология: Врожденная, генетически обусловленная недостаточность фолликулярного аппарата низкий уровень синтеза половых стероидов Снижение чувствительности яичников к гонадотропинам. Формируется гипергонадотропная аменорея Богданова Е. А, . 2000 г.
Этиология и патогенез аменореи Уровень поражения – матка: Аплазия матки и 2/3 влагалища – с-м Рокитанского Специфический (туберкулезный) эндометрит Морфология и патофизиология: Отсутствие роста эндометрия – истинная маточная аменорея; Задержка оттока крови из половых путей – ложная аменорея (атрезия гимена) Уровень гонадотропинов и половых стероидов в норме. Богданова Е. А, . 2000 г.
Диагностика ГМС и Аменореи Задача диагностики найти уровень поражения ГГЯС и установить его вид – функциональное или органическое Анамнез: - Наследственность - Течение беременности и родов матери - Ретроспективная оценка периода новорожденности и детства - Перенесенные заболевания особенно в критические периоды - Особенности питания, режима дня - Оценка времени и темпов полового развития - Оценка сложившейся менструальной функции, стойкости и выраженности нарушений
Аменорея первичная Нормальный фенотип Недоразвитие или отсутствие ВПП + появление мужских признаков определить наличие матки и влагалища, исключить атрезию гимена: -Осмотр, -Зондирование влагалища, -УЗИ, МРТ исключить дисгенезию гонад: ФСГ, ЛГ, Е 2 Определение пола: Половой хроматин Кариотип УЗИ, лапароскопия
Нормальный фенотип Матка пальпируется Длина влагалища нормальная Матка не пальпируется вместо влагалища ямка С-м Рокитанского-Кюстера-Майера УЗИ органов малого таза: М-эхо, состояние яичников Гормоны крови: ПРЛ ТТГ, СТ 4 Подтверждение МРТ На ВМП – пластика влагалища
МАТОЧНАЯ ФОРМА ПЕРВИЧНОЙ АМЕНОРЕИ Синдром Рокитанского-Кюстнера. Это врожденное заболевание — порок развития внутренних половых органов (отсутствие матки и влагалища, при нормальном развитии гонад). Аномалия развития половых органов, обусловленная нарушением органогенеза внутренних половых органов во время внутриутробного развития. Фенотип — женский. Половое развитие нормальное, ВПП формируются правильно и своевременно. Половая функция может быть восстановлена после выполнения пластических операций — формирование влагалища из кожного лоскута или кишечника. Репродуктивную функцию восстановить невозможно. Рождение ребенка возможно при суррогатном материнстве.
Недоразвитие или отсутствие вторичных половых признаков Исключить дисгенезию гонад: ФСГ, ЛГ, Е 2 ФСГ, ЛГ > 15 E 2< 50 С-м Шерешевского-Тернера Кариотипирование УЗИ органов м/т Лапароскопия и удаление гонад при наличии У хромосомы ФСГ, ЛГ , Е 2 < N или N Гормоны: ТТГ, СТ 4, ПРЛ, УЗИ органов м/т, щ/ж Рентген черепа в 2 -х проекциях ( «турецкое седло» ) – отклонение и порозность спинки седла, утолщение краниальной пластинки лобной кости Рентген кистей рук – костный возраст (отставание более 2 -х лет)
ПЕРВИЧНАЯ АМЕНОРЕЯ ЯИЧНИКОВОГО ГЕНЕЗА А. ДИСГЕНЕЗИЯ ГОНАД Типичная форма дисгенезии гонад (синдром Шерешевского — Тернера) Хромосомная патология. Кариотип 45 Х 0. Аномальный набор хромосом препятствует нормальному развитию структурных компонентов гонад. Клиника: низкая масса тела при рождении, крыловидные складки на шее, отставание в росте, низко посаженные уши, высокое твердое небо, низкая линия роста волос на шее; вальгусная установка коленных и локтевых суставов, синдактилия; пороки развития сердца, крупных сосудов, почек; отсутствие вторичных половых признаков; наружные половые органы, влагалище, матка резко недоразвиты. Вначале проводится лечение эстрогенами, затем — циклическая гормонотерапия эстрогенами и гестагенами.
ЧИСТАЯ ФОРМА ДИСГЕНЕЗИИ ГОНАД (СИНДРОМ СВАЙЕРА) Хромосомная патология. Кариотип: 46 XX или 46 ХУ. Вместо гонад – строма, . Клиника: нормальный или высокий рост, отсутствие или недоразвитие молочных желез, скудное вторичное оволосение или его отсутствие. Наружные и внутренние половые органы недоразвиты. Соматических аномалий нет. У больных с 46, ХХ при неполной дисгенезии могут присутствовать гипоплостичные яичники, что вызывает некоторое развитие молочных желез и несколько менструаций до наступления вторичной аменореи. При мужском кариотипе 46, ХУ, дисгенетические яички могут продуцировать тестостерон. В этом случае у новорожденных иногда наблюдается увеличение клитора, а в пубертатном периоде – признаки вирилизации
ЧИСТАЯ ФОРМА ДИСГЕНЕЗИИ ГОНАД (СИНДРОМ СВАЙЕРА) Диагностика: половой хроматин может быть как отрицательный, так и N. снижение уровня эстрогенов, высокий уровень ФСГ и ЛГ; УЗИ, лапароскопия - на месте гонад определяются соединительнотканные тяжи. Лечение — проводится лечение эстрогенами и циклическая гормонотерапия эстрогенами и гестагенами
Смешанная форма дисгенезии гонад (синдром Соваля) Для больных со смешанной формой дисгенезии характерны женский фенотип, при кариотипе 46, XY или 46, X 0/XY, интерсексуальное строение наружных гениталий с преобладанием женского типа, наличием влагалища и матки, первичная аменорея. На месте гонад в одной стороны имеется соединительно-тканный тяж, с другой – дисгенетическое яичко. У таких больных очень велика склонность к новообразованиям из клеток полового тяжа: гоноцитом, гонадобластом. Патогенез развития первичной аменореи в отсутствии должного насыщения организма женскими половыми гормонами, резким недоразвитием матки и отсутствием цикл. изм. в эндометрии
Недоразвитие или отсутствие ВПП + появление мужских признаков – увеличение клитора, изменение наружных половых органов Определение пола: Половой хроматин Кариотип УЗИ, лапароскопия Кариотип 46 ХУ По УЗИ яички или смешанный вариант 2 -х сторонние паховые грыжи С-м тестикулярной феминизации Удаление гонад, ЗГТ Кариотип 46 ХХ УЗИ – матка и яичники (гипоплазия) ВДКН Проба с Синактеном Консультация эндокринолога ЗГТ
Этиология и патогенез аменореи Уровень поражения – энзимные дефекты гормонов: Тестикулярная феминизация. Адрено-генитальный синдром Гипотиреоз Морфология и патофизиология: Дефект рецепторов к тестостерону в тканях Дефект синтеза кортизола, ДГЭА-с Дефект синтеза тиреоидина Богданова Е. А, . 2000 г.
Б. СИНДРОМ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ФЕМИНИЗАЦИИ (СТФ) —СИНДРОМ МОРИСА Наследственная форма ложного мужского гермафродитизма. Кариотип — 46 ХУ. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Частота встречаемости СТФ составляет 1 на 50 000– 70 000 новорождённых. Распространённость СТФ среди всех больных с ложным мужским гермафродитизмом составляет 15– 20%. Среди причин первичной аменореи у лиц с женским фенотипом СТФ по частоте встречаемости занимает третье место после дисгенезии гонад и врождённой аплазии матки и влагалища (синдром Рокитанского–Кюстера).
СИНДРОМ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ФЕМИНИЗАЦИИ (СТФ) — СИНДРОМ МОРИСА Заболевание наследуется по рецессивному типу, сцепленное с полом. Пол больных — мужской, половые железы — яички. Генетически детерминированный дефект метаболизма андрогенов (отсутствие фермента 5 -альфа редуктазы, который превращает тестостерон в более активный дигидротестостерон) ведет к нарушению андрогензависимого формирования наружных половых органов плода: уретры, простаты, полового члена и мошонки Клинические формы: 1. Полная форма СТФ с женским фенотипом: наружные половые органы сформированы по женскому типу (но имеется увеличение клитора): наличие урогенитального синуса, высокая промежность, недоразвитые большие и малые половые губы, молочные железы развиты хорошо, оволосения нет. 2. Неполная форма СТФ с интерсексуальным фенотипом: выраженная гипертрофия клитора и урогенитального синуса, неполное закрытие шва мошонки, оволосение по мужскому типу.
Б. СИНДРОМ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ФЕМИНИЗАЦИИ (СТФ) — СИНДРОМ МОРИСА Диагностика: Фенотип: При нормальном росте и отсутствии соматических аномалий развития для больных СТФ характерны крупные кисти рук и крупные стопы. Телосложение у больных СТФ скорее маскулинное, чем евнухоидное. Молочные железы развиты соответственно 3– 4 й степени по Таннеру, однако ареолы сосков молочных желёз окрашены бледно. Для полной формы СТФ характерно отсутствие полового оволосения. При неполной форме подмышечное оволосение выражено слабо, определяется выраженное в различной степени лобковое оволосение. Для полной формы характерно типичное женское строение наружных половых органов, глубокое, слепо заканчивающееся влагалище.
СИНДРОМ ТЕСТИКУЛЯРНОЙ ФЕМИНИЗАЦИИ (СТФ) — СИНДРОМ МОРИСА кариотипирование; УЗИ, лапароскопия (отсутствие яичников, наличие яичек). Лечение: хирургическое — удаление яичек, выполнение пластических операций (клиторэктомия, рассечение урогенитального синуса). После оперативного лечения — циклическая гормонотерапия.
ВРОЖДЕННЫЙ АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ Диагностика: гормональные исследования: увеличение концентрации 17 - кортикостероидов (после пробы с глюкокортикоидами — нормализуется), тестостерона и его предшественников; молекулярноцитогенетический метод (половой хроматин положительный). Лечение: назначают преднизолон, дексаметазон. Доза подбирается индивидуально, в зависимости от степени гиперандрогении, возраста, массы тела. Выполняются коррегирующие пластические операции — клиторэктомия, рассечение урогенитального синуса и формирование входа во влагалище.
ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ Наследственные дефекты в биосинтезе тиреоидных гормонов. Гормоны щитовидной железы секретируются в недостаточном количестве. Имеет место недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков, нарушение роста и развития костной системы. Диагностика: гормональные пробы: высокий уровень ТТГ, Уменьшение уровня трийодтиронина и тироксина. Снижение показателей основного обмена. Лечение: проводится заместительная терапия гормонами щитовидной железы: тиреоидином, трийодтиронином, тиреокомбом. На фоне проводимого лечения менструальная функция восстанавливается.
Методы диагностики аменореи В уровне поражения помогают сориентироваться ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРОБЫ
Методы диагностики аменореи Проба с гестагенами: Дидрогестерон (дюфастон) по 10 мг 2 раза в день на 10 дней. В течение следующих 7 дней должна наступить МПР. Если есть – центральная форма аменореи. Если нет – проводят следующую пробу
Методы диагностики аменореи Комбинированная проба с эстрогенами и гестагенами. В течение 10 дней дают эстроген (прогинова по 2 мг 1 раз в день) затем на 10 дней (дюфастон 10 мг 2 раза в день) Если есть МПР – центральная форма, если нет - маточная
Варианты терапии При тяжелых формах гипогонадотропного гипогонадизма – заместительная эстроген-гестагенная терапия При нарушениях легкой и средней тяжести - реализация репродуктивной функции В интервальном периоде – гормональная контрацепция микро- и ультрамикродозированными препаратами с высокоселективным прогестагеном
Лечение Общие принципы: - Максимальное исключение этиологического фактора - Создание мотивации на лечение - Этапность - Длительность!!! - Противорецидивные курсы - Оценка эффективности лечения каждые 6 мес - Обязательная преконцепционная подготовка
Лечение Нормализация режима дня, умственных нагрузок Обязательная физическая нагрузка При центральной форме ГМС на первом этапе проводят витамино-физиотерапию в циклическом режиме для формирования ритмичности работы ГГ зоны на 3 -6 месяцев с оценкой эффективности (менструальный календарь) – эндоназально э/ф с вит В 1, воротник по Щербаку, электросон
Лечение Циклическая гормональная терапия: - Принцип «воспитания цикла» - Натуральные препараты : эстрадиола валерат или 17β эстрадиол в сочетании с прогестероном - Цикличность по 3 -6 мес. С перерывом на 3 месяца для оценки эффекта (лечебный или заместительный) - В перерыв – поддерживающая терапия растительными препаратами (Ременс) - Монотерапия эстрогенами только при отсутствии ВПП! До первой менструации. - Длительность терапии!
Комбинированная гормональная терапия Прогинова 2 -4 мг в день Эстрожель 1 -2 дозы в день с 5 по 25 день цикла Дивигель 1 -2 саше Дюфастон по 10 мг 2 раза в день по схеме с 11 по 25 день цикла • Масляный раствор прогестерона 1% в/м 1 раз в день или 2, 5% в/м через день • Утрожестан 100 мг х 2 раза в день с 17 по 25 день цикла Комбинированные препараты для ЗГТ: Фемостон 2/10 Цикло-Прогинова Климонорм
Диспансерное наблюдение при ГМС и аменорее В случае излечения – снятие через 2 года нормального менструального цикла При заместительном типе лечения – до возраста физиологической менопаузы Подростки - обязательная передача под наблюдение во взрослую сеть Обязательная предгравидарная подготовка для исключения патологии беременности и родов
ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ
Возможные причины гиперандрогении ЯЯ То НП Транспорт=Т+ГСПС Тс ? Ткань – 5 -а-редуктаза (метаболизм =ДГТ) рецептор
Патогенетические формы гиперандрогении ГА – гиперандрогения, СПЯ – синдром поликистозных яичников Дедов И. И. , Андреева Е. Н. Синдром гиперандрогении у женщин. М. : ЭНЦ Росмедтехнологий, 2005. – с. 7– 19.
СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (СПЯ) % группа риска - женщины репродуктивного возраста ²Lauritsen MP et al. The prevalence of polycystic ovary in a normal population according to the Rotterdam criteria versus revised criteria including anti-Mullerian hormone. Hum Reprod. 2014 Apr; 29(4): 791 -801
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ СПЯ – наиболее частая эндокринная патология у женщин¹ По разным данным СПЯ встречается в популяции от 10% (National Institute of Health)¹ до 16, 6% (Rotterdam Criteria)² У пациенток с СПЯ гиперандрогения встречается в 70– 80% случаев 3 ¹Fauser B. , Tarlatzis B. , Rebar R. et al. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3 rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2012; 97: 28– 38; ²Lauritsen MP et al. The prevalence of polycystic ovary in a normal population according to the Rotterdam criteria versus revised criteria including anti-Mullerian hormone. Hum Reprod. 2014 Apr; 29(4): 791 -801; 3 Moran, LJ, Misso, ML, Wild RA, et al. Impaired glucose tolerance, type 2 diabetes and metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2010; 16: 347– 363.
Критерии СПЯ 1999 NIH Consensus 1999 2003 Rotterdam Consensus, 2003 СПКЯ Гиперандроген ия Ановуляция ПКЯ Олиго /ановуляци я Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. (2004) Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19: 41– 47
РАЗЛИЧАЮТ 4 ФЕНОТИПА СПКЯ NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. December 3– 5, 2012. EXECUTIVE SUMMARY. http: //prevention. nih. gov/workshops/2012/pcos/.
КЛАССИЧЕСКАЯ ТРИАДА Ановуляторная дисфункция яичников УЗ-НЕТИПИЧНАЯ ФОРМА Гирсутизм и/или гиперандрогенемия БЕЗГИРСУТНАЯ ФОРМА Ультразвуковая морфология поликистоза яичников ОВУЛЯТОРНАЯ ФОРМА NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. December 3– 5, 2012. EXECUTIVE SUMMARY. http: //prevention. nih. gov/workshops/2012/pcos/.
КРИТЕРИИ ОВУЛЯТОРНОЙ ДИСФУНКЦИИ ü При длительности менструального цикла более 35 дней или менее 26 дней; или меньше 10 менструальных циклов в течение 12 месяцев. ü При нерегулярном менструальном цикле и/или гирсутизме на фоне регулярного цикла, проводится оценка овуляторного статуса. ü Следует помнить, что овуляторная дисфункция не всегда сопряжена с нарушением менструального цикла. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ ASRMSponsored 3 rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertility and Sterility 2012; 97(1), 28 -38.
Порочный круг Pasquali R. Obesity androgens: fact and perspectives. Fertil Steril 2006; 85: 1319 -40.
2013 год Новая классификация – новое понимание проблемы Метаболически здоровый СПЯ» (metabolically healthy polycystic ovary syndrome (MH-PCOS) - превалируют репродуктивные нарушения «Метаболически нездоровый СПЯ» (metabolically unhealthy PCOS (MU-PCOS) – превалируют метаболические нарушения, во многом связанные с наличием гиперандрогении Amato MC, Guarnotta V, Forti D, et al. Metabolically healthy polycystic ovary syndrome (MH-PCOS) and metabolically unhealthy polycystic ovary syndrome (MU-PCOS): a comparative analysis of four simple methods useful for metabolic assessment. Hum Reprod 2013; 28(7): 1919 -28
ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ, АССОЦИИРОВАННЫЕ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH. Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. December 3– 5, 2012. EXECUTIVE SUMMARY.
АЛГОРИТМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ЖЕНЩИН ПРИ ПОДОЗРЕНИИ НА СПЯ 1. Анамнез и жалобы больной. 2. Данные гинекологического осмотра (гирсутное число, шкала Ферримана – Голлвея) 3. Данные фолликулометрии. 4. Гормональные исследования: ЛГ, ФСГ, ПРЛ, тестостерона, эстрадиола, ДГЭА-с, 17 - оксипрогестерона, ГСПГ (на 3– 5 й день цикла), ТТГ. 5. Определение уровня глюкозы в плазме венозной крови и ИРИ натощак и/или проведение стандартного перорального глюкозо-толерантного теста (75 г сухой глюкозы) при повышении гликемии натощак. Оценка относительной ИР. 6. Определение показателей липидного обмена: холестерин, триглицериды, ЛПВП, ЛПНП. 7. По показаниям: консультация невропатолога, окулиста, психотерапевта. Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ ASRMSponsored 3 rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertility and Sterility 2012; 97(1), 28 -38.
Разнообразие лабораторных показателей при СПЯ Показатели Частота, % Соотношение ЛГ/ФСГ > 2, 5 > 60 Повышение уровня 17 -ОП (до 7, 5 нмоль/л) > 50 Нижняя граница нормы СССГ (ГСПС) До 50 Повышение уровня общего тестостерона До 30 Повышение базального иммунореактивного инсулина – ИРИ (более 13 мк. Ед/мл) > 30 Дислипидемия (повышение ХС, ЛПНП) > 30 Гиперпролактинемия До 10
ДИАГНОСТИКА СПКЯ у подростков
ДИАГНОСТИКА СПКЯ у женщин менопаузального перехода
Тактика лечения пациенток с СПЯ üорганизация здорового образа жизни üснижение избыточной массы тела üснижение уровня андрогенов üзащита от эффектов гиперэстрогении СПЯ – синдром поликистозных яичников Consensus on women’s health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ ASRMSponsored 3 rd PCOS Consensus Workshop Group. Fertility and Sterility 2012; 97(1), 28 -38.
Ассоциированн ые с СПЯ состояния
Ассоциированн ые с СПЯ состояния
Ассоциированн ые с СПЯ состояния
АНТИАНДРОГЕННЫЙ ЭФФЕКТ КОК Прямое антиандрогенное действие гестагенов (конкурентная блокада рецепторов) Уменьшение активности 5α-редуктазы под действием гестагенов Уменьшение синтеза тестостерона в яичниках (антигонадотропный эффект) гестеганов Уменьшение андрогензависимых симптомов гестагены Антиандрогенный эффект этинилэстрадиола (влияние на синтез ГСПС)
Как комбинированные оральные контрацептивы (КОК) снижают уровень андрогенов в крови? Снижают овариальную продукцию андрогенов, за счет подавления ЛГ; Увеличивают продукцию глобулина, связывающего половые стероиды, печенью за счет входящего этинилэстрадиола; Снижают продукцию андрогенов надпочечниками; Препятствуют связыванию андрогенов с рецепторами. Mathur R, Levin O, Azziz R. Use of ethinylestradiol/drospirenone combination in patients with the polycystic ovary syndrome. Ther Clin Risk Manag. 2008 Apr; 4(2): 487 -92.
Фармакологический профиль прогестинов
АНТИАНДРОГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОГЕСТАГЕНОВ R. Sitruk-Ware classification 2010
ДРОСПИРЕНОН КОНКУРЕНТНО ИНГИБИРУЕТ СВЯЗЫВАНИЕ АНДРОГЕНОВ С АНДРОГЕНОВЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ Связанный тестостерон ДРСП Связанный тестостерон ПС ГС ГС ПС Свободный тестостерон ДРСП Рецептор к андрогенам ДРСП = дроспиренон; ГСПС= глобулин, связывающий половые стероиды 1 Muhn P, et al. Contraception 1995; 51: 99– 110; IH, et al. Cutis 2004; 74: 123– 30; 3 van Vloten WA, et al. Cutis 2002; 69(suppl 4): 2– 15 2 Thorneycroft
Преимущества дроспиренона в терапии СПЯ прямой антиандрогенный эффект, блокада рецепторов к тестостерону в органах-мишенях. Клинический эффект обусловлен несколькими взаимодополняющими механизмами. метаболическая нейтральность. Дроспиренон не нарушает углеводный и липидный обмен, что чрезвычайно важно для женщин с СПЯ. способность препятствовать задержке жидкости вследствие антиминералокортикоидного эффекта. Благодаря этому препараты с дроспирепопнонм хорошо переносится, и не вызывает увеличения веса, что то особенно важно при длительном применении, которое необходимо у женщин с СПЯ. Mathur R, Levin O, Azziz R. Use of ethinylestradiol/drospirenone combination in patients with the polycystic ovary syndrome. Ther Clin Risk Manag. 2008 Apr; 4(2): 487 -92.
КОК, СОДЕРЖАЩИЙ 30 МКГ ЭЭ/3 МГ ДРСП ПРИВОДИТ К СНИЖЕНИЮ ОБЩЕГО ТЕСТОСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С СПКЯ В БОЛЬШЕЙ СТЕПЕНИ De Leo et al, Effect of oral contraceptives on markers of hyperandrogenism and SHBG in women with polycystic ovary syndrome, Contraception 82 (2010) 276– 280
Процент снижения общего числа акне по сравнению с исходными данными ПОСЛЕ 6 ЦИКЛОВ ПРИМЕНЕНИЯ ДЖЕС® НАБЛЮДАЕТСЯ ЗНАЧИМОЕ СНИЖЕНИЕ ЧИСЛА ЭЛЕМЕНТОВ АКНЕ 0 Цикл 1 Цикл 3 Цикл 6 Джес® Плацебо -10 -20 *p<0. 0001 vs. плацебо -30 -40 -50 -60 Koltun W, et al. Int J Gynecol Obstet 2009; 107(suppl 2): s 620
СПЯ и Гипергомоцистеинемия ü У пациенток с СПЯ уровень гомоцистеина выше, чем у пациенток без этого заболевания. 5 ü При СПЯ уровень гомоцистеина повышен, особенно у женщин с избыточной массой тела. ¹ ü Гипергомоцистеинемия ассоциирована с гиперинсулинемией, которая, в свою очередь, часто встречается при СПЯ. 2 ü Наиболее тяжелые случаи обусловлены гомозиготными дефектами в генах, отвечающих за метаболизм гомоцистеина. 3 ü Фолаты играют ключевую роль в обмене гомоцистеина. 4 ü Действие фолиевой кислоты на уровень гомоцистеина имеет прямой дозозависимый эффект. 6 СПЯ – синдром поликистозных яичников 1. Maleedhu P. Status of Homocysteine in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2014 Feb, Vol-8(2): 31 -33 2. Priyanka M. , Vijayaвhaskar M. , Shar. Ma S. S. B. , Praveen К kodumuri, Vasundhara D. Status of Homocysteine in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS). Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2014 Feb, Vol-8(2): 31 -33 3. Brustolin S. , Giugliani R. , Félix T. M. Genetics of homocysteine metabolism and associated disorders. Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2010; 43: 1 -7 4. Lu NC et al. Effect of vitamin B 12 and folate on biosynthesis of methionine from homocysteine in the nematode Caenorhabditis briggsae //Proc Soc Exp Biol Med. 1976 Apr; 151(4): 701 -6. 5. Toulis KA, et. all. Meta-analysis of cardiovascular disease risk markers in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2011 Nov. Dec; 17(6): 741 -60. 6. Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am J Clin Nutr. 2005 Oct; 82(4): 806 -12.
Гипергомоцистеинемия (ГГЦ) – независимый фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний Мета-анализ : результаты Снижение уровня гомоцистеина на 25% приводит к ü снижению риска ИБС на 11% ü снижению риска инсульта на 19% JAMA. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. 2002 Oct 23 -30; 288(16): 2015 -22.
Разбираемся в терминологии Фолиевая кислота – синтетическое (т. е. созданное искусственно) соединение, не встречающееся в природе, не активное само по себе, для реализации своей роли нуждается в превращении в активную форму. Источник – витаминные добавки, специально обогащенные продукты питания, например, хлеб (в РФ нет). Дигидрофолат (ДГФ), тетрагидрофолат (ТГФ или H 4 -фолат), 5, 10 - метилен-тетрагидрофолат (5, 10 H 4 -фолат) – промежуточные формы фолатов, образуются из фолиевой кислоты в процессе превращения в активную форму. Источник – продукты питания. Фолиевая кислота ДГФ, ТГФ 5 -МТГФ 5 -метил-тетрагидрофолат (5 -МТГФ) – активная форма фолата, циркулирующая в крови и оказывающая биологический эффект Левомефолат кальция (МЕТАФОЛИН®) – это Левомефолат кальциевая соль (для стабилизации молекулы)кальция держателем лицензии на данный препарат. 5 - (Метафолин®) поставляется швейцарской компанией Merck & Cie, МТГФ, т. е. это биологически активная стабильная Метафолин® является зарегистрированным товарным знаком компании Merck KGa. A, Германия. форма фолата 82 ACOG Practice Bulletin, July 2003
Роль фолатов Ключевой этап – преобразование токсичного гомоцистеина в аминокислоту метионин Метионинсинтаза МЕТИОНИН ГОМОЦИСТЕИН Гомоцистеин обладает токсическими эффектами на клеточном и тканевом уровне Витамин В 12 5, 10 – метил-ТГФ Метионин – полезная субстанция, донор метильных групп для ДНК, белков и липидов ** ТГФ МТГФР* 5, 10 – метилен-ТГФ *Метилен-тетрагидрофолат-редуктаза Фолат **Тетрагидрофолат Mosca L, Benjamin EJ, Berra K et al. Effectiveness-based guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women– 2011 update: a guideline from the American Heart Association. Circulation 201; 123(11): 1243 -1262.
Влияние ГГЦ и СПЯ на течение беременности и родов ГГЦ 1 1. 2. 3. 4. 5. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты Преэклампсия Преждевременные роды Задержка внутриутробного развития плода Привычное невынашивание беременности СПЯ 2 1. Невынашивание беременности 2. Преэклампсия 3. Гестационный сахарный диабет 4. Задержка внутриутробного развития плода 5. Гипертензия, индуцированная беременностью ГГЦ – гипергомоцистеинемия, СПЯ – синдром поликистозных яичников 1. Tamura T, Picciano MF. Folate and human reproduction. Am J Clin Nutr. 2006 May; 83(5): 993 -1016. 2. Homburg R. Pregnancy complications in PCOS. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun; 20(2): 281 -92.
Комбинированные оральные контрацептивы, фортифицированные Метафолином* Состав: • этинилэстрадиол (ЭЭ) 20 мкг • дроспиренон 3 мг • левомефолат кальция (Метафолин®) 451 мкг Состав: этинилэстрадиол (ЭЭ) 30 мкг дроспиренон 3 мг левомефолат кальция (Метафолин®) 451 мкг • применяется в режиме 24/4 • 24 активные таблетки с Метафолином • 4 таблетки только Метафолин применяется в режиме 21+7 Теперь в упаковке 28 таблеток! 21 активная таблетка с метафолином 7 - только с метафолином *Левомефолат кальция (Метафолин®) является лицензированным продуктом и поставляется Merck & Cie, Швейцария. Метафолин® является зарегистрированной торговой маркой Merck KGa. A, Германия.
ЛЕЧЕНИЕ СПКЯ
ГИПЕРАНДРОГЕНИЯ – КЛЮЧЕВОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА АКНЕ Андрогены вырабатываются местно в сальных железах и кератиноцитах посредством метаболизма DHEAS* *DHEAS – дигидроэпиандростерон-сульфат Williams C, Layton AM. Am J Clin Dermatol. 2006; 7: 281 -290.
Терапия акне, гирсутизма, аллопеции При неэффективности ГК в течение 6 месяцев и более – комбинация с антиандрогенами: • Спиранолактон (КБ D, FDA) • ЦПА (КБ D, FDA) • Флутамид (КБ D, FDA) • Финастерид (КБ X, FDA) • Кетоконазол (КБ C, FDA) В виде монотерапии не рекомендуется – адекватная контрацепция
Ципротерона ацетат • Конкурентное связывание с АР и активности 5 -редуктазы • Самый сильный антиандроген в составе КОК • Используется как мототерапия (андрокур), так и в комбинации с КОК • С 1 по 15 д. м. ц. – по 10 мг • ПЭ – снижение либидо, депрессия, феминизация плода мужского пола, увеличение массы тела, головные боли Синдром поликистозных яичников /под ред. Дедова И. И. , Мельниченко Г. А. -М. : МИА, 2007. -с. 242 -272
Спиранолактон • Антагонист альдостерона • Антиминералокортикоидный эффект, конкурентная связь с АР кожи • Подавляет активность 5 -редуктазы • Доза 100 -200 мг/д • Через 6 месяцев – эффективность 80% в устранении гирсутизма • ПЭ – гиперкалиемия, артериальная гипотензия, НМЦ, ановуляция • Феминизация плода мужского пола
Финастерид • Конкурентный ингибитор 5 -редуктазы, блокада превращения Т в ДГТ • Для лечения идиопатического гирсутизма • Доза 2. 5 мг/д • Менее эффективен чем спиранолактон • ПЯ – гепатотоксичность, феминизация плода мужского пола
Флутамид • Блокирует связь ДГТ с АР • Доза 250 -500 мг/д 6 месяцев и более • Комбинация с кок более эффективна чем с финастеридом или спиранолактоном • Дорого • Не рекомендуется для рутинного лечения гирсутизма • ПЭ – дозазависимость, гепатотоксичность - контроль АЛТ и
ТЕРАПИЯ АКНЕ ПОМИМО КОК
ТЕРАПИЯ ГИРСУТИЗМА ПОМИМО КОК
ТЕРАПИЯ АЛЛОПЕЦИИ
ЛЕЧЕНИЕ БЕСПЛОДИЯ ПРИ СПКЯ
МЕСТО МЕТФОРМИНА В ЛЕЧЕНИИ БЕСПЛОДИЯ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 1. Гиперандрогения играет существенную роль в патогенезе СПКЯ и требует коррекции 2. У женщин с СПЯ в той или иной степени есть изменения уровня гомоцистеина, требующие коррекции 3. Методом выбора при СПКЯ могут быть КОК с ДРСП, комбинированные с активной формой фолата, что позволяет не только бороться с проявлениями гиперандрогении, но и снижает уровень гомоцистеина.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Гипоменструальный синдром ГБОУ ВПО УГМУ Кафедра акушерства и
ординаторы-аменорея, ГМС, ГА.ppt