Гипоксия типовой патологический процесс возникающий вследствие кислородного

Гипоксия — типовой патологический процесс, возникающий вследствие кислородного голодания клеток и ведущий к деструктивным изменениям в тканях. Гипоксия возникает или за счет нарушения доставки кислорода к тканям, или/и в результате нарушений его утилизации дыхательными системами клеток.

Классификация гипоксических состояний В зависимости от причин возникновения и 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. механизмов развития выделяются следующие семь типов гипоксии: Экзогенная (гипо- или нормобарическая); Респираторная (рестриктивные и/или обструктивные заболевания); Циркуляторная; Гемическая; Цитотоксическая; Гипоксия нагрузки; Гипоксия смешанной этиологии.

Основным молекулярным механизмом всех типов гипоксии является митохондриальная дисфункция: функциональные нарушения митохондриальных ферментных комплексов. Таким образом, гипоксия – это типовой патологический процесс, обусловленный дисфункцией митохондриальных ферментов. Проявления гипоксии существенно зависят от индивидуальной реактивности организма, степени, скорости развития и продолжительности гипоксического состояния, а также от его этиологии.

Нарушения почерка при нарастании высотной гипоксии (по И. Р. Петрову) 6 500 м 6000 м 5000 м земля

Нарушения почерка, внимания и адекватности оценки самочувствия при нарастающей гипобарической гипоксии (исследование проведено в барокамере с постепенным «подъемом на высоту» )

проявления гипобарической гипоксии 3400 отек мозга, галлюцинации 3000 высокогорный отек легких 2700 головная боль, быстрая утомляемость, недостаточность дыхания

Изменения атмосферного давления и РО 2 в горах (по В. Б. Брин) высота (м) РО 2 во вдыхаемом воздухе 0 40 70 90 10 000 Эверест 5 000 высшая точка обитания людей ~ ~ 1 250 атмосферное давление (mm Hg) 200 400 Владикавказ 600 10

Кривые насыщения гемоглобина кислородом в норме и при основных типах гипоксии (по Н. И. Лосеву) респираторный тип норма SO 2(%) Об% О 2 100 80 20 80 Об% О 2 100 15 вены 60 10 40 20 вены 15 60 10 40 5 артерии 20 0 SO 2(%) 0 20 40 60 p. O 2 (mm Hg) 80 100 артерии 20 0 5 0 20 40 60 p. O 2 (mm Hg) 80 100

Кривые насыщения гемоглобина кислородом в норме и при основных типах гипоксии (по Н. И. Лосеву) норма SO 2(%) циркуляторный тип Об% О 2 100 80 20 80 Об% О 2 100 15 вены 60 10 40 20 вены 15 60 10 40 5 артерии 20 0 SO 2(%) 0 20 40 60 p. O 2 (mm Hg) 80 100 5 20 0 артерии 0 20 40 60 p. O 2 (mm Hg) 80 100

Кривые насыщения гемоглобина кислородом в норме и при основных типах гипоксии (по Н. И. Лосеву) норма SO 2(%) Об% О 2 100 20 вены 80 SO 2(%) 60 10 Об% О 2 100 10 80 40 60 5 20 0 Гемический тип 15 артерии 0 20 40 60 p. O 2 (mm Hg) 80 100 5 40 вены 20 0 20 40 артерии 0 60 p. O 2 (mm Hg) 80 100

Кривые насыщения гемоглобина кислородом в норме и при основных типах гипоксии (по Н. И. Лосеву) тканевой тип (цитотоксический) норма SO 2(%) Об% О 2 100 80 20 80 Об% О 2 100 15 вены 60 10 40 20 вены 15 60 10 40 5 артерии 20 0 SO 2(%) 0 20 40 60 p. O 2 (mm Hg) 80 100 20 0 5 артерии 0 20 40 60 p. O 2 (mm Hg) 80 100

7000 м 6% О 2 альвеолярное РО 2=35 мм рт. ст. Порог необратимых нарушений 5000 м 10% О 2 альвеолярное РО 2=45 мм рт. ст. Порог обратимых нарушений Д и а п а з о н г и п о к с и т е р а п и и 2000 м 17% О 2 альвеолярное РО 2=75 мм рт. ст. Порог реакции на экзогенную гипоксию Р а в н и н а

Адаптация к гипоксии уменьшает смертность крыс после одномоментной двусторонней перевязки общих сонных артерий

ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ – АКТИВАЦИЯ СРОЧНЫХ ЗАЩИТНЫХ МЕХАНИЗМОВ АДАПТАЦИИ В РЕЗУЛЬТАТЕ КОРОТКОГО ЭПИЗОДА СЛАБОГО, НЕПОВРЕЖДАЮЩЕГО ГИПОКСИЧЕСКОГО ИЛИ ИШЕМИЧЕСКОГО СТИМУЛА, ПРИВОДЯЩЕГО К УВЕЛИЧЕНИЮ ПЕРЕНОСИМОСТИ ПОСЛЕДУЮЩЕГО ОТСРОЧЕННОГО, БОЛЕЕ ТЯЖЕЛОГО ВОЗДЕЙСВИЯ ГИПОКСИИ

Моделирование фокальной ишемии и методы оценки размера инфаркта Гистохимический метод окрашивания ТТХ место коагуляции СМА место коагуляции вены зона некроза % Размер области поражения в % от общего объема коры левого полушария МРТ ТТХ Оценка размера инфаркта методом МРТ (Bio. Spec 70/30 USR (Bruker), 7 тесла) зона некроза

Типы прекондиционирования Нормобарическое гипоксическое прекондиционирование: 10 мин Г 5 мин Н Г Н Г – гипоксия (воздух с 10% содержанием кислорода); Н - нормоксия Ишемическое прекондиционирование: 5 мин П Л П Л П Л П – окклюзия правой сонной артерии; Л – окклюзия левой сонной артерии Дистантное прекондиционирование: 5 мин О Р О Р О О – окклюзия брыжеечной артерии; Р – реперфузия Р О Р

Схема проведения эксперимента для сравнения эффективности острой и отсроченной фаз различных типов прекондиционирования прекондиционирование (НГП, ИП или ДП) оценка размера области поражения при помощи окрашивания ТТХ 72 часа 1, 24 или 72 часа необратимая коагуляция средней мозговой артерии и вены с одновременной перевязкой ипсилатеральной сонной артерии НГП – нормобарическое гипоксическое прекондиционирование ИП – ишемическое прекондиционирование ДП – дистантное прекондиционирование ТТХ – 2, 3, 5 -трифенилтетразолий хлорид

МРТ-изображение фокального очага поражения головного мозга, вызванного окклюзией средней мозговой артерии Область поражения Гипоксическое прекондиционирование Область поражения Контроль КОНТРОЛЬ

Размер области поражения в % от общего объема коры левого полушария 1 час % 72 часа % * ** НГП ИП ДП 24 часа % * НГП ИП ДП НГП – нормобарическое гипоксическое прекондиционирование ИП – ишемическое прекондиционирование ДП – дистантное прекондиционирование ** ИП НГП ДП * - p<0. 05, ** - p<0. 01 отличие опыта от контроля

HIF-1 (HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR) ФАКТОР, ИНДУЦИРУЕМЫЙ ГИПОКСИЕЙ ГЛАВНЫЙ РЕГУЛЯТОР СИСТЕМНОГО И КЛЕТОЧНОГО КИСЛОРОДНОГО ГОМЕОСТАЗА, С ПОМОЩЬЮ КОТОРОГО ОРГАНИЗМ, ОТВЕЧАЯ НА ИЗМЕНЕНИЯ ОКСИГЕНАЦИИ ТКАНЕЙ, ФОРМИРУЕТ АДАПТИВНЫЕ РЕАКЦИИ. HIF-1 АКТИВИРУЕT ТРАНСКРИПЦИЮ ГЕНОВ, КОДИРУЮЩИХ БЕЛКИ, УЧАСТВУЮЩИЕ В МЕХАНИЗМЕ ДОСТАВКИ КИСЛОРОДА В КЛЕТКУ Слайды из доклада Л. Д. Лукьяновой на конференции по гипоксии

HIF-1 ОТНОСИТСЯ К СЕМЕЙСТВУ БАЗИСНЫХ HELIX-LOOP-HELIX (ПЕТЛЯ-СПИРАЛЬ-ПЕТЛЯ) PAS БЕЛКОВ. ГЕТЕРОДИМЕР СОСТОИТ ИЗ ДВУХ КОНСТИТУТИВНО ЭКСПРЕССИРУЕМЫХ СУБЪЕДИНИЦ: HIF-1 (HIF-2 , HIF-3 , IPAS) + HIF -1

HIF-1α Кислородрегулируемая индуцибельная субъединица. 120 к. D. 826 аминокислот. 1. N(амино)-терминаль содержит b. HLH (basic helix-look-helix) и РАS (PER-ARNT-SIM) домены. 2. С-(карбксил)-терминаль ПРИ НОРМОКСИИ подвергается протеасомальной деградации ПРИ ГИПОКСИИ участвует в стабилизации, трансактивации, ядерной локализации, димеризации

O 2 -ЗАВИСИМАЯ РЕГУЛЯЦИЯ АКТИВНОСТИ HIF-1 нормоксия гидроксилирование HIF-1α ODD HIF-1α P-OH +О 2 -Fe 2+ HIF-1α DVHL P ODD убиквитинация DVHL P HIF-1α p. VHL-связывание ODD P-OH Деградация Протеасома 26 S Е 3 убихитин лигаза Пролилгидроксилазы - ОН гипоксия димеризация HIF-1α P P Связывание с ДНК HIF-1ß HRE ядро HIF-1ß HIF-1α HIF-1ß транскрипция генов-мишеней

ГЕНЫ-МИШЕНИ ДЛЯ HIF (мозг) EPO-R VEGF Эритропоэз Jak 2 Ik. B NFk. B – нейропротекторные гены Ангиогенез VEGF – Rm Активация PI 3 K Фосфорилирование Akt Фосфорилирование и дезактивация проапоптотического гена BAD Фосфорилирование и активация Akt Увеличение жизнеспособности клетки

1

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЭКСТРЕМАЛЬНЫХ СОСТОЯНИЙ ШОК КОЛЛАПС КОМА

Равен: «Возможно, что никакой набор слов не в Равен: состоянии определить шок» . Делорье : «Шок легче распознать, чем описать, и : легче описать, чем дать ему определение» . Бэллингер : «Шок -- это понятие не совсем : научное, но взамен этого очень полезное во врачебной практике» . Шок -- это патологическое состояние рефлекторной природы, возникающее при воздействии на организм сверхсильного раздражителя и характеризующееся тяжёлыми расстройствами гемодинамики, дыхания и обмена веществ.

Классификация шоковых состояний I. Нейрогенный шок II. Кардиогенный шок 1. Инфаркт миокарда 2. Кардиомиопатии 3. Кардиотампонада 4. Аритмии разного генеза III. Гиповолемический шок 1. Геморрагический шок 2. Сосудистый шок: а) анафилактический; б) септический 3. Дегидратационный шок 4. Ожоговый шок

ДИНАМИКА шока ШОК ЭРЕКТИЛЬНАЯ ФАЗА ТОРПИДНАЯ ФАЗА перераздражение ЦНС генерализованное возбуждение повышение АД тахикардия спазм кровеносных сосудов выброс в кровь катехоламинов и кортикоидов тахипноэ глубокое угнетение функций резкое падение АД значительное уменьшение ОЦК коагулопатия (возможен ДВС-синдром) тахикардия, сменяемая брадикардией нарастающее тахипноэ глубокое торможение ЦНС

Нейрогенный шок сильная боль или повреждение кора головного мозга стресс сердечно сосудистый центр эпидуральная анестезия спинной мозг снижение симпатических влияний на сосуды дилатация артерий общая анестезия снижение симпатических влияний дилатация вен снижение давления шок уменьшение ударного объема снижение ЧСС

Особенности патогенеза кардиогенного шока МАССИВНЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА интенсивный болевой синдром массивный выброс в кровь катехоламинов расширение зоны инфаркта, развитие болевого шока отек миокарда ослабление работы сердца и развитие острой сердечной недостаточности сосудистая недостаточность падение системного кровяного давления В 90% СЛУЧАЕВ СМЕРТЬ ОТ ОСТАНОВКИ СЕРДЦА

Снижение объема Циркулирующей крови Снижение преднагрузки Снижение сердечного выброса Гипотензия Снижение перфузии тканей Гипоксическое повреждение клеток Патогенез гиповолемического шока

Сердечный выброс и артериальное давление (% от нормы) Зависимость артериального давления и сердечного выброса от объёма кровопотери Процент кровопотери

Компенсаторные механизмы при шоке помогают поддерживать артериальное давление несмотря на падение сердечной деятельности Гипотензия Надпочечники Мозговой слой Инактивация барорецепторов Снижение перфузии почки Повышение активности СНС Активация ренин-ангиотензинальдостероновой системы Стимуляция сердца NE E Увеличение ЧСС и сократимости ↑ сердечной деятельности Вазоконстрикция ↑ объема Повышение КДО ↑ периферического сосудистого сопротивления ↑ сердечной деятельности Увеличение кровяного давления

Исходы геморрагического шока Нормальный уровень Артериальное давление А Артериальное давление Нормальный уровень В Время, часы

Необратимый шок Период терапии шока Артериальное давление Нормальный уровень Смерть Время, часы

Классификация геморрагического шока в зависимости от кровопотери Клинические данные Класс 1 Класс 2 Класс 3 Класс 4 Потеря крови (%) <15 15 -30 30 -40 >40 Объем (мл) <750 750 -15002000 >2000 Кровяное давление (мм рт. ст. . ) Норма >100 <90 ЧСС (уд. /мин. ) Норма 100 -120 121 -140 >140 Скорость образования вторичной мочи (мл/ч) >=30 20 -30 5 -15 <5

Особенности патогенеза ожогового шока ТЕРМИЧЕСКИЙ ФАКТОР «запредельная» боль очень короткая эректильная фаза и очень глубокая торпидная ослабление защитных и усиление патогенетических механизмов массивная плазморрагия с обожженной поверхности повышение вязкости крови ( синдром повышенной вязкости) всасывание с обожженной поверхности продуктов распада тканей интоксикация открытие «раневых ворот» для инфекции нагноения, сепсис расстройства микроциркуляции КРАЙНЕ ТЯЖЕЛОЕ ТЕЧЕНИЕ ШОКА

Местные повреждения при поражении электрическим током ( «знаки тока» )

Особенности патогенеза электрошока ЭЛЕКТРОТРАВМА глубокое угнетение ЦНС при прохождении тока через голову длительная остановка дыхательного и сосудодвигательного центров фибрилляция сердца при прохождении тока через корпус остановка сердца и необходимость его электрической дефибрилляции электролиз тканей в месте входа тока плохое заживление ран в местах входа тока КРАЙНЕ ТЯЖЕЛОЕ ТЕЧЕНИЕ ШОКА, ТРЕБУЮЩЕЕ ДЛИТЕЛЬНЫХ РЕАНИМАЦОННЫХ МЕРОПРИЯТИЙ

Патофизиология септического шока Кинины Системные инфекции Брадикинин Высвобождение токсинов(эндотоксинов) Система комплемента Лизис клеточных мембран Активация макрофагов TNF-α, IL-1 Синтез оксида азота NO Активация гемостаза Изменения адгезивных свойств эндотелия Активация нейтрофилов Протеолитические ферменты Вазодилятация Неравномерная перфузия тканей кровью Гипоксическое повреждение тканей Тромбообразование Свободные радикалы Повреждение и закупорка сосудов Дисфункция органов

Pathogenesis of DIC Патогенез ДВС синдрома Endothelial injury Повреждение эндотелия Release of tissue factor Высвобождение тканевых факторов Активация каскада Coagulation cascade activation Platelet aggregation Аггрегация тромбоцитов коагуляции Widespread microvascular thrombosis Распространенный тромбоз микрососудистого русла Vascular occlusion Окклюзия сосудов Tissue Ишемия тканей ischemia Consumption of Потребление факторов свертывания Clothing factors Microangiopathic Микроангиопатическая hemolytic anemia гемолитическая анемия Proteolysis of Протеолиз факторов clolting factors свертывания Bleeding Кровотечения Plasmin activation Активация плазмина Fibrinolysis Фибринолиз Fibrin split products Продукты распада фибрина Inhibition of thrombin, Ингибирование тромбина, platelet aggregation агрегация тромбоцитов и полимеризация фибрина and fibrin polymerization

Инфекция Стадия 1 Воспаление Освобождение эндотоксинов Повреждение интимы кровеносных сосудов Возрастание PAI-1 – ингибитор активатора плазминогена первого типа

Стадия 2 Тканевый фактор экспрессии Генерация тромбина Активация TAFI АКТИВАЦИЯ СИСТЕМЫ гемостаза Тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза

Возрастание PAI-1 Активация TAFI Быстрое потребление протеина С Супрессия фибринолиза Дефицит активированного протеина С Ненормальная коагуляция Формирование микротромбов в сосудах Стадия 3 Повреждение ткани Дисфункция органов/Шок Смерть

Повреждение или инфекция Воспаление Стадия I Повреждение интимы кровеносных сосудов Тканевый фактор экспрессии Возрастание PAI-1 Генерация тромбина Активация TAFI Стадия II Коагуляция крови Активация системы Быстрое потребление протеина С Супрессия фибринолиза Дефицит активированного протеина С нарушения коагуляции Стадия III Формирование микротромбов в сосудах Повреждение ткани Дисфункция органов/Шок Смерть

Уровень в плазме (относительные единицы) Цитокиновый каскад при сепсисе Время

Эффекты липополисахаридов и вторичных медиаторов воспаления Небольшое количество Среднее количество низкий сердечный выброс низкое периферическое сопротивление активация моноцитов/ макрофагов лихорадка мозг активация эндотелиальных клеток С 3 а, С 5 а активация комплемента Высокое количество печень белки острой фазы ЛОКАЛЬНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ СИСТЕМНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ повреждение кровеносных сосудов, тромбоз, ДВС-синдром ОРДС СЕПТИЧЕСКИЙ ШОК

Механизмы повреждения почек при шоке шок компенсаторная вазоконстрикция почечная ишемия снижение почечной фильтрации ишемия тканей метаболический ацидоз олигурия тубулярный некроз уремия электролитные нарушения

Шок – это комплекс процессов, включающих клеточную гипоксию, образование свободных радикалов и системное воспаление Повреждение насосной функции сердца Лактат ацидоз Гиповолемия Закупорка сосудов Вазодилатация Снижение сердечного выброса Нарушение оксигенации тканей Клеточная гипоксия Анаэробный метаболизм Ингибирование Ca 2+ насоса Повышение внутриклеточного Ca 2+ Активация макрофагов Продуцируются свободные радикалы Выброс цитокинов Нарушения регуляции сосудов ↓ АТФ Подавление Na+-K+ насоса Активация нейтрофилов Отечность Нарушение целостности мембраны Активация ПОЛ Смерть клеток Выброс ферментов из гранул

Принципы патогенетической терапии шока 1. Ликвидация причины, вызвавшей шоковое состояние. 2. Прекращение потока патологической импульсации (общий наркоз, введение наркотиков, местная анестезия травмированных участков). 3. Комплекс мероприятий для борьбы с расстройствами кровообращения и дыхания (переливание крови или противошоковых жидкостей, содержащих высокомолекулярные коллоидные компоненты, вдыхание газовых смесей, содержащих повышенное количество кислорода для ликвидации гипоксии, и углекислого газа для стимуляции дыхательного центра; в качестве «последнего средства» - ultimo refugio – введение адреналина или ангиотензина). 4. Применение аналептиков, то есть препаратов, стимулирующих дыхательный и сосудодвигательный центры (лобелин, цититон, кофеин и др. ). 5. Согревание больного и предохранение его от действия сильных внешних раздражителей.

1

Кома -- тяжёлое патологическое состояние, характеризующееся потерей сознания, расстройством рефлекторной деятельности и глубокими нарушениями дыхания, кровообращения и обмена веществ. Коллапс -- это острая сосудистая недостаточность, характеризующаяся падением артериального и венозного давления.

ЭТИОЛОГИЯ КОМАТОЗНЫХ СОСТОЯНИЙ Э К З О Г Е Н Н Ы Е комы Э Н Д О Г Е Н Н Ы Е Травматическая Прямое повреждение мозга Гипо- и гипертерми- Нарущения эндокринной ческая системы Алиментарная Нарушения выделительной системы Экзотоксическая Недостаточность печени Нарушение параметров внутренней среды

Диабетическая больных диабетом. Основные виды кома – развивается при нарушении диеты и инсулинотерапии у Гипогликемическая (инсулиновая) кома – развивается при гипогликемии, связанной, как правило, с передозировкой инсулина. Печеночная печени. кома – возникает при глубоком тотальном повреждении паренхимы Почечная кома – развивается на заключительных этапах уремии. Малярийная кома – вызывается отравлением малярийных плазмодиев и эритроцитов. организма продуктами распада Аноксическая кома – развивается при резком снижении парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе. Эклампсическая кома – возникает при токсикозе беременных. Апоплексическая кома – результат массивного кровоизлияния в мозг. Надпочечниковая кома – развивается при недостаточности надпочечников. Тиреотоксическая кома – развивается на заключительных стадиях гипертиреоза. Гипохлоремическая токсикозе беременных. кома – может возникнуть в результате неукротимой рвоты при

I. КЕТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ КОМА (ГИПЕРГЛИКЕМИЧЕСКАЯ; ДИАБЕТИЧЕСКАЯ) ü ЧАЩЕ У ПАЦИЕНТОВ С СД I II. ГИПЕРОСМОЛЯРНАЯ III. (НЕКЕТОАЦИДОТИЧЕСКАЯ) ü У ПАЦИЕНТОВ С СД II ТИПА ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ ТЯЖЕСТИ III. ЛАКТАТАЦИДОТИЧЕСКАЯ IV. ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКАЯ ü ЧАЩЕ У ПАЦИЕНТОВ С СД I

Оценка степени угнетения сознания по шкале Глазго Открывание глаз Признак Баллы отсутствует на болевой раздражитель на обращенную речь произвольное 1 2 3 4 речь отсутствует нечленораздельные звуки непонятные слова спутанная речь ориентированность полная 1 2 3 4 5 Словесный ответ Двигательная реакция отсутствует тоническое разгибание в ответ на действие болевого раздражителя тоническое сгибание в ответ на действие болевого раздражителя нецеленаправленная на болевой раздражитель выполняет команды Всего 1 2 3 4 5 6 3 -15 Балльная оценка: 8 баллов и выше - хорошие шансы на улучшение; менее 8 - ситуация, угрожающая жизни; 3 -5 - потенциально летальный исход, особенно если выявлены фиксированные зрачки

Определение понятия «коллапс» Коллапс – это острая сосудистая не- достаточность, характеризующаяся падением артериального и венозного давления и уменьшением массы циркулирующей в сосудистой системе крови. Принципиальное отличие коллапса от шока заключается в том, что шок начинается с нейрогенного механизма, а коллапс – это сосудистая недостаточность. Практически все виды шока включают в себя присоединяющийся на той или иной стадии процесса коллапс, а коллапс никогда не включает в себя шокового компонента. Образно говоря, шок – это прежде всего – нервная система, а коллапс – сосуды.

Спасибо за внимание!