ГИПОКАЛИЕМИЯ С. Боровой, 2011
ГИПОКАЛИЕМИЯ (< 3, 5 мэкв/л) p чаще всего является отражением дефицита калия в организме (до 1/3 – 1/2 калия тела) p клинические признаки возникают при потере 10 – 30% общего калия тела p p потеря 300 мэкв калия клинических симптомов не вызывает кома наступает при K+ < 0, 9 мэкв/л
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ГИПОКАЛИЕМИИ p p p Нервно-мышечные: (гиперполяризация мышечных клеток, уменьшение их возбудимости) а) скелетная мускулатура – мышечная слабость, гипотония, парезы до степени мышечных параличей. Внимание!! возможны рабдомиолиз, судороги, конвульсии, ++ с-мы Хвостека и Труссо (гипо. Са-емия) б) гладкие мышцы – атонические запоры, атония мочевых путей, парез желудка (“послеоперационный синдром”) Общие симптомы – апатия, недомогание, раздражительность, сонливость, анорексия, извращения вкуса Расстройства дыхания – гиповентиляция, прерывистое дыхание Сердечно-сосудистые нарушения – аритмии, расширение границ сердца, тахикардия, снижение АД и сосудистого тонуса, снижение толерантности к сердечным гликозидам, редко некрозы миокарда Раcстройства функции почек
ПОЧЕЧНЫЕ СИМПТОМЫ ГИПОКАЛИЕМИИ концентрирующей способности (полиурия, полидипсия, никтурия) реабсорбции бикарбоната (поддержание метаболического алкалоза) реабсорбции хлорида (гипохлоремический алкалоз Дэрро) продукции аммония выделения Н+-ионов задержка натрия (отеки), атония мочевых путей гипокалиемическая нефропатия
ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАФИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ГИПОКАЛИЕМИИ (всегда имеются при K сыворотки < 3, 1 – 2, 7 мэкв/л) p I. Нарушения процесса реполяризации желудочков – уплощение, уширение, инверсия зубца Т – депрессия сегмента ST (на 1 мм и более в 2 и более отведениях) – увеличение амплитуды или появление зубца U, слияние зубцов Т и U, двухфазность зубца U – удлинение электрической систолы желудочков (интервала QT) p II. Нарушения проводимости и различные аритмии – увеличение амплитуды зубца Р, удлинение интервала PQ, A-V блокады II и III степени – предсердная и желудочковая экстрасистолы – тахикардия – эктопический ритм из атриовентрикулярного соединения – суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция желудочков
Характерные ЭКГ–признаки гипокалиемии А Б А. K+ сыворотки 2, 5 мэкв/л, выраженные зубцы U Б. K+ сыворотки 1, 6 мэкв/л, депрессия сегмента ST и волны Т, массивный зубец U
Характерные ЭКГ–признаки гипокалиемии Больная 17 лет, страдающая anorexia nervosa и принимавшая слабительные, госпитализирована из-за выраженной слабости – не могла встать с постели. K сыворотки 1, 8 мэкв/л. ЭКГ: депрессия сегмента ST в отведениях V 3– 6, удлинение интервала QT. Однако при повторной оценке интервал QТ был признан интервалом QU, а волны Т на самом деле представляли собой гигантские волны U.
Отдельные замечания к оценке ЭКГ-изменений при гипокалиемии p Строгого параллелизма между уровнем калия в сыворотке и изменениями на ЭКГ нет. Последние отражают концентрацию калия в миокарде и изменения миокарда метаболического характера (двухфазный U, сливающийся с Т), степень которых может быть различной при одном и том же уровне калия в сыворотке. p p Аритмии чаще развиваются при K+ сыворотки < 2 мэкв/л. Из них жизненноопасные – в основном на фоне сердечных гликозидов. Сердечные гликозиды, как и гипокалиемия, ведут к снижению сегмента ST. При дифференцировании следует помнить: дигиталис укорачивает электрическую систолу желудочков (QT), а гипокалиемия удлиняет.
A 42 -year-old man was hospitalized because he had confusion, weakness, and lethargy for approximately a week. Hypertension had recently been diagnosed, and the patient had begun therapy with a combination of amiloride and hydrochlorothiazide. His blood pressure was 170/100 mm Hg. An electrocardiogram showed sinus rhythm with prominent U waves (arrow) and a prolonged QT interval. The patient's serum sodium concentration was 118 mmol per liter, and his serum potassium concentration was 1. 4 mmol per liter. Treatment with amiloride and hydrochlorothiazide was stopped. The patient received intravenous fluids, including supplemental potassium. Enalapril therapy was initiated
Калий крови – 2, 3 мэкв/л. Уплощение зубца Т и развитие зубца U (стрелки), ассоциированные с гипокалиемией. Зубец U особенно высок при депрессии линии ST или инверсии зубца T. Когда зубец U больше зубца T, уровень калия обычно меньше 2, 7 мэкв/л.
ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ p ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ p Недостаточное поступление калия в организм p Потеря калия из организма – почечная – через ЖКТ – через кожу – при эфферентной терапии p Перераспределение из внево внутриклеточное пространство p Комбинированные причины
Причины гипокалиемии Причины ложной гиперкалиемии (псевдогиперкалиемии) p Острые лейкозы При гематологических расстройствах, проявляющихся увеличением числа лейкоцитов или тромбоцитов в крови, калий нужно определять не в сыворотке, а в плазме крови (в ней он в норме ниже на 0, 5 мэкв/л). p Неправильный забор крови p Лабораторная ошибка
ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ p Псевдогипокалиемия p НЕДОСТАТОЧНОЕ ПОСТУПЛЕНИЕ КАЛИЯ В ОРГАНИЗМ p Потеря калия из организма – почечная – через ЖКТ – через кожу – при эфферентной терапии p Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство p Комбинированные причины
Причины гипокалиемии НЕДОСТАТОЧНОЕ ПОСТУПЛЕНИЕ КАЛИЯ В ОРГАНИЗМ p Ограничение калия в пище (или поступление, неадекватное потерям) p Парентеральное введение растворов, не содержащих калий
ЕСЛИ В ОРГАНИЗМ ПОСТУПАЕТ МАЛО КАЛИЯ… p здоровая почка резко уменьшает выделение калия с мочой: p p p до 20 мэкв/сут в течение 4 – 7 дней до 5 – 10 мэкв/л через 7 – 10 дней гипокалиемия возникает только в случаях: – значительного ограничения потребления калия – или (что чаще ! ) при сочетании умеренного ограничения с другими причинами гипокалиемии (напр. , анорексия + злоупотребление слабительными, клизмами или диуретиками; наличие болезни почек и многое другое…) !!! Самые частые причины гипокалиемии – комбинированные
ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ p Псевдогипокалиемия p Недостаточное поступление калияв организм p ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА – ПОЧЕЧНАЯ – через ЖКТ – через кожу – при эфферентной терапии p Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство p Комбинированные причины
КАК ДИАГНОСТИРОВАТЬ ПОЧЕЧНУЮ ПОТЕРЮ КАЛИЯ? K+ сыворотки < 3, 5 мэкв/л потеря K+ с мочой > 50 мэкв/сут Внимание!! При этом больной не должен принимать диуретиков.
Причины гипокалиемии ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА С МОЧОЙ А. Избыточный уровень минералокортикоидов в циркуляции Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии В. Полиурия Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку
Причины гипокалиемии ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМ – одна из основных причин почечной утечки калия p Минералокортикоиды стимулируют реабсорбцию Na+ и секрецию K+ и Н+ вдоль дистального нефрона, особенно при достаточном поступлении в него Na+ и воды
Причины гипокалиемии КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМА I. ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (с низким уровнем активности ренина плазмы) II. ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (с высоким уровнем ренина плазмы) III. ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (клиническая картина первичного альдостеронизма при низком уровне альдостерона) IV. СИНДРОМ (БОЛЕЗНЬ) ИЦЕНКО-КУШИНГА V. АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ VI. ЛЕКАРСТВЕННЫЙ
Причины гипокалиемии КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМА I. ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (с низким уровнем активности ренина плазмы) а) синдром Кона – первичный гиперальдостеронизм (альдостеронома) – гиперплазия надпочечников – синдромы Biglieri (1966) и Sutherland (1966) б) синдром Кушинга – болезнь Иценко-Кушинга, – кортикостерома, – синдром эктопической продукции АКТГ в) адреногенитальные синдромы – (дефицит 11 - или 17 гидролазы)
Причины гипокалиемии КЛИНИЧЕСКИЙ ВАРИАНТ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМА - синдром КОНА I. классический синдром Кона – альдостеронома II. «идиопатический» альдостеронизм – гиперплазия клубочковой зоны надпочечников III. альдостеронизм, подавляемый дексаметазоном – синдром Biglieri (1966) – синдром Sutherland (1966) IV. аденокарцинома надпочечника
Диагностика первичного гиперальдостеронизма Сочетание артериальной гипертензии, гипокалиемии, высокого уровня альдостерона в плазме при низкой активности ренина (их соотношение = 65). Каптоприловый тест: после приема 25 мг каптоприла концентрация альдостерона в плазме через 2 часа не падает ниже 0, 33 нмоль/л (120 нг/л) (Сastro OL et al. , Hypertension 2002; 39: 935 -938. )
Распределение первичного альдостеронизма на отдельные клинические варианты Глюкокортикоид-подавляемый Другие Всего 83, 5 10. 9 6 1, 5 16 Идиопатический % 43 Альдостеронома Число больных 330 Клинический вариант 4, 1 395 Ryoyu Takeda. Annual report of research committee of the Ministry of Health and Welfare, “Disorders of adrenal hormones”, 1985 (японские данные за 1982– 1984 гг. ). Частота первичного альдостеронизма в Японии составляет 0, 3% от больных, получающих антигипертензивную терапию.
Дифференциальная диагностика различных вариантов первичного альдостеронизма p Биохимические исследования, основанные на различии в стимулах секреции альдостерона при опухоли и гиперплазии надпочечника n n p Лучевые методы n p при альдостерономе секреция зависит от уровня АКТГ при идиопатическом варианте – от ангиотензина II КТ, венография, УЗИ, сцинтиграфия с I 131 альдостеролом Функциональная диагностика n n n биохимические иследования лучевые методы проба с дексаметазоном
Jerome W. Conn 24. 09. 1907 – 11. 06. 1981
Клинический случай СИНДРОМ КОНА Больной 47 лет. Полуторалетний анамнез артериальной гипертензии, не отвечающей на нифедипин + спиронолактон. Обнаружена гипокалиемия. При КТ – образование надпочечника.
Клинический случай СИНДРОМ КОНА При микроскопии – альдостеронсекретирующая аденома надпочечника. небольшие эозинофильные laminated включения при ЭМ are whorls of эндоплазматический ретикулум и представляли собой спиронолактоновые тельца. Иммунохимически в них показано присутствие альдостерона. Эти тельца описывают в glomerulosa-type клетках коры надпочечника только у тех больных, которые принимали спиронолактон. Их присутствие не зависит от дозы или длительности приема. Они не всегда наблюдаются, если больной прекратил прием спиронолактона более чем за день до удаления опухоли.
Гиперальдостеронизм, подавляемый глюкортикоидами (Sutherland и соавт. , 1966) Клинические проявления: - артериальная гипертензия объем-зависимая, Na-чувствительная - метаболический алкалоз с гипокалиемией - высокий уровень альдостерона - эффективны тиазиды и спиронолактон Биохимические маркеры синдрома: - 18 -гидрокси- и 18 -оксикортизол Патогенез: (Ulick, Rich, Lifton. . . 1992) образование химерного гена, состоящего из промоторной зоны CYP 11 B 1 (11 -гидроксилаза)и структурной части CYP 11 B 2 (альдостерон-синтетаза), расположенного между двумя нормальными (миотическое нарушение, неровный кроссинговер)
Гиперальдостеронизм, подавляемый глюкортикоидами – синдром Биглиери Клинические проявления: ? ? ? - артериальная гипертензия объем-зависимая, Na-чувствительная - метаболический алкалоз с гипокалиемией - высокий уровень альдостерона - эффективны тиазиды и спиронолактон Биохимические маркеры синдрома: - дефицит 17 альфа-гидроксилазы Патогенез: () ? ? ? ? образование химерного гена, состоящего из промоторной зоны CYP 11 B 1 (11 -гидроксилаза) и структурной части CYP 11 B 2 (альдостеронсинтетаза), расположенного между двумя нормальными (миотическое нарушение, неровный кроссинговер) (Biglieri EG, et al: Mineralocorticoid activity in disease. 2 nd Intern Congress Hormonal steroids, Milan, Italy May 23– 28, 1966)
Причины гипокалиемии КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМА II. ВТОРИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (с высоким уровнем активности ренина плазмы) 1) злокачественная или вазоренальная гипертензия 2) двусторонняя фибромускулярная гиперплазия почечных артерий с пограничной артериальной гипертензией 3) ренин-продуцирующие опухоли почек (синдром Робертсона-Кихары), яичника и легких 4) некротизирующий васкулит 5) больные с отеками (сердечная недостаточность, цирроз печени, нефротический синдром) 6) синдромы Бартера и Гительмана 7) тубулопатии с потерей магния или кальция
Синдром Бартера
Frederic C. Bartter (10. 09. 1914 – 05. 1983)
Исторические аспекты синдрома Бартера n В 1960– 62 гг. был описан новый синдром p гипокалиемический алкалоз p нормальное или низкое АД p отсутствие отеков p гиперальдостеронизм p резистентность к ангиотензину p высокий уровень простагландинов в моче p p активация симпатической нервной системы и калликреин-кининовой системы гиперплазия ЮГА • P. Pronove, R. C. Mac. Cardle, F. C. Bartter: Aldosteronism, hypokalemia, and a unique renal lesion in a five year old boy. Acta Endocrinologica. Supplement 6, Copenhagen, 1960, 51: 167 -168. • F. C. Bartter, P. Pronove, J. R. Gill Jr, R. C. Mac. Cardle: Hyperplasia of the juxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis: a new syndrome. American Journal of Medicine, New York, 1962, 33: 811 -828.
Исторические аспекты синдрома Бартера n Возможные причины синдрома Бартера, которые обсуждались в 60 – 70 гг. p p p p гиперплазия ЮГА нечувствительность к ангиотензину II гиперпродукция простагландинов, калликреина и кининов гипокалиемический алкалоз дефект транспорта Cl- в толстом восходящем колене петли Генле отсутствие артериальной гипертензии исключало первичный избыток минералокортикоидов большое выделение Cl- с мочой исключало вторичный гиперальдостеронизм вследствие внепочечной потери воды
Основа канальцевых расстройств при синдроме Бартера – нарушение транспорта Na. Cl в толстом восходящем колене петли Генле (при синдроме Гительмана – в раннем дистальном канальце)
ОСНОВНЫЕ ТРАНСПОРТНЫЕ ПРОЦЕССЫ В ТОЛСТОМ КОЛЕНЕ ПЕТЛИ ГЕНЛЕ буметанидчувствительный транспортер NKCC 2 ROMK Cl. C-Kb/Ka barttin здесь активно реабсорбируется ~ 25% Na
Основные транспортные процессы в толстом восходящем колене петли Генле p Электронейтральный совмещенный транспорт Na+K+2 Clв апикальной мембране. Транспортер – NKCC 2 (BSC 1). Двигатель – низкая концентрация Na+ и Clв клетке, генерируемая Na-K АТФазой и базолатеральным хлоридным каналом (Cl. C-Kb). p Калиевый интралюменальный АТФ-регулируемый канал (ROMK), поставляющий калий для Na+K+2 Clтранспорта и формирующий положительный трансэпителиальный потенциал. p Специфичный для почки хлоридный канал в базолатеральной мембране (Cl. C-Kb). p Са++ -чувствительный рецептор на базолатеральной мембране, который тормозит ROMK–калиевые каналы, что приводит к снижению реабсорбции ионов.
Транспортные процессы в толстом восходящем колене петли Генле Каналец Капилляр
Варианты синдрома Бартера p Нарушение транспорта Na в толстом восходящем колене петли Генле n n Мутация генов, кодирующих NKCC 2 или ROMK Мутация генов, кодирующих Cl. C-Ka и Cl. C-Kb – соль-теряющая почка + глухота (или дефект в их общей субъединице Barttin) p Клиника: гипохлоремический алкалоз, артериальная гипотензия, высокий уровень ренина и альдостерона со вторичной гипокалиемией p Нарушение транспорта Na в дистальном канальце n Отсутствие Cl. C-Kb или NCCT
Генетические варианты синдрома Бартера p I тип. Мутантный апикальный нефункционирующий буметанид-чувствительный электронейтральный Na-K-2 Cl переносчик NKCC 2 (ген SLC 12 A 1). p II тип. Мутантный апикальный АТФ-регулируемый калиевый канал ROMK (ген KCNJ 1). p III тип. Почечно-специфичный базолатеральный хлоридный канал Сl. C-Kb (CLC-NKB). p IV тип. Дефект barttin-субъединицы хлоридного канала. p V тип. Гиперактивный Са-чувствительный рецептор Ca. SR на базолатеральной мембране. p VI тип – синдром Гительмана. Дефект электронейтрального тиазид-чувствительного совмещенного транспорта Na и Cl в дистальном извитом канальце (NCCT).
Синдром Бартера: мутация ROMK Каналец Капилляр
Синдром Бартера: мутация NKCC 2 Каналец Капилляр
СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА БАРТЕРА
АНТЕНАТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ БАРТЕРА
Антенатальный синдром Бартера p Может быть диагностирован in utero: n n необъяснимое многоводие между 24 и 36 неделями нормальный Na, К и простагландины в амниотической жидкости при высоком уровне Cl p Характерны преждевременные роды p После родов: n n n гипостенурия, быстрая потеря веса, летаргия, эпизоды лихорадки, задержка развития в 1 неделю – метаболический алкалоз, гипокалиемия; в моче много Na, Cl и Са при нормальном выделении K+ через 1– 3 недели выделение K+ с мочой превышает норму высокий уровень простагландина Е 2 в крови и моче высокий уровень ренина и альдостерона
Патофизиология антенатального синдрома Бартера (1) p Причина – мутантный апикальный АТФ-регулируемый калиевый канал ROMK (ген KCNJ 1 на 11 q 24 -25 хромосоме). Генетически неоднороден, известно 11 вариантов мутаций. p Наследование аутосомно-рецессивное p Дефект К+ канала приводит к низкой концентрации К+ в просвете канальца, что снижает активность транспорта Na-K-2 Cl, а также трансэпителиальный потенциал. В итоге: n n n снижается реабсорбция Na+, K+, Cl- и Са++ снижается реабсорбция воды в нисходящем колене петли Генле в дистальный нефрон поступает большой объем жидкости с высоким содержанием Na+, K+, Cl- и Са++
Патофизиология антенатального синдрома Бартера (2) p Снижение реабсорбции Na в толстом колене петли Генле стимулирует синтез простагландина Е 2, что усиливает первичный дефект транспорта хлорида: n n n стимуляция РАС – увеличение активности альдостерона торможение ROMK канала – снижение реабсорбции Na торможение реабсорбции воды в собирательных трубках вследствие вторичного эффекта АДГ – гипостенурия p Снижение внеклеточного объема активирует РАС. Альдостерон усиливает реабсорбцию Na в основных клетках дистального канальца и собирательных трубок, что приводит к утечке К. p Альдостерон стимулирует обмен Н+/К+ во вставочных клетках, что приводит к потере Н+ иона и метаболическому алкалозу. p Гиперкальциурия приводит к нефрокальцинозу и снижению функции почек.
Лечение антенатального синдрома Бартера p Заместительная терапия n n p после родов немедленное введение раствора Na. Cl потеря воды – до 500 мл/кг/сут, Na – до 45 мэкв/кг/сут замещение следует начинать через 2 -3 недели (до этого потери калия малы) по окончании инфузионной терапии замещение продолжают per os 15% KCl и Na. Cl 3 -4 раза в день индивидуальными дозами Лекарственная терапия n n n верошпирон – улучшает самочувствие, но усиливает кальциурию (нефрокальциноз, мочевые камни) амилорид – опыта нет индометацин – не исправляет первичный дефект, но: p p уменьшает потерю солей и алкалоз, применяется не ранее 4 -6 мес. (до этого опасен развитием некротического энтероколита) доза 1, 5 – 2, 5 мг/кг/сут в 2 – 3 приема малая доза 0, 2 мг/кг/сут может быть эффективна на обмен Na и К, уменьшает диурез, но не снижает кальциурию клинический эффект имеют и СОХ-2 ингибиторы
КЛАССИЧЕСКИЙ СИНДРОМ БАРТЕРА
Классический синдром Бартера p Клиническое начало в раннем возрасте p При отсутствии лечения возникает задержка развития и роста, однако в подростковом возрасте достигают нормального роста p Клинические проявления n n n полиурия, полидипсия, высокий солевой аппетит тенденция к дегидратации гипокалиемия, гипохлоремический метаболический алкалоз Са мочи нормален или слегка повышен (нефрокальциноз отсутствует) концентрационная способность почек изменена мало
Патофизиология классического синдрома Бартера p Причина – дефект транспорта Cl- в мозговом слое толстого восходящего колена петли Генле p III тип. Мутантный неэффективный почечно-специфичный базолатеральный хлоридный канал Сl. C-Kb (CLC-NKB). Ген расположен на хромосоме 1 р36. p IV тип. Дефект barttin-субъединицы хлоридного канала.
Патофизиология классического синдрома Бартера: мутация хлоридного канала Cl. C-Kb Два основных варианта дефекта транспорта Clв мозговом слое толстого восходящего колена петли Генле при классическом варианте синдрома Барттера Каналец Капилляр III тип. Мутантный неэффективный почечно-специфичный базолатеральный хлоридный канал Сl. C-Kb (CLC-NKB). Ген расположен на хромосоме 1 р36. IV тип. Дефект barttin-субъединицы хлоридного канала. Сопровождается сенсоневральной глухотой.
Лечение классического синдрома Бартера p Основная цель – коррекция гипокалиемии и алкалоза p Назначение хлористого калия n n p Индометацин – наилучший способ терапии n n p p p доза индивидуальна эффект снижается увеличением выделения с мочой доза 2 – 5 мг/кг/сут другие НПВС: аспирин 100 мг/кг/сут, ибупрофен 30 мг/кг/сут Бета-блокаторы существенного эффекта не дают Верошпирон и триамтерен и. АПФ – противоречивые данные
СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА БАРТЕРА
СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА БАРТЕРА
СИНДРОМ ГИТЕЛЬМАНА
СХЕМА ПАТОГЕНЕЗА СИНДРОМА ГИТЕЛЬМАНА (семейная гипокалиемия-гипомагниемия) Синдром Гительмана – вариант синдрома Бартера, проявляемый гипокалиемией, гипомагнезиемией и гипокальциурией. Hillel J. Gitelman американский терапевт
Синдром Гительмана Hillel J. Gitelman американский терапевт – ) p Вариант синдрома Бартера p Клиническое начало обычно после 20 лет p Клиника: n мышечная слабость, утомляемость, приступы судорог метаболический алкалоз (НСО 3 > 29 мэкв/л) n гипокалиемия (< 3, 0 мэкв/л) n гипомагниемия (< 0, 5 мэкв/л) n гипокальциурия (< 2 мг/кг/сут) n концентрационная способность почек уменьшена n тиазиды не увеличивают диурез n выделение простагландинов нормально n
Транспортные процессы в раннем дистальном канальце Каналец тиазиды Капилляр
Патофизиология синдрома Гительмана Каналец Капилляр
Патофизиология синдрома Гительмана p p p Основа синдрома – неэффективный электронейтральный тиазид-чувствительный транспортер Na и Cl (NCCT) в раннем дистальном канальце Локус дефекта находится на хромосоме 16 q 13 Механизм передачи – аутосомно-рецессивный Патогенез: в поздний дистальный каналец и собирательные трубки поступает избыточное количество Na+ и Cl-, где происходят максимально возможные реабсорбция Na+ и секреция К+(в основных клетках) и секреция H+ (во вставочных клетках). Механизмы гипокальциурии и гипомагниемии не уточнены
Патофизиология синдрома Гительмана Каналец Капилляр
Лечение синдрома Гительмана p Заместительная терапия магнием в течение всей жизни p Mg. Cl 2: n n p частично корригирует гипомагниемию предотвращает тетанию компенсирует потерю хлорида корригирует КОС, РАС и выделение Са++ Иногда требуется коррекция гипокалиемии калиевыми солями и/или верошпироном или амилоридом.
Причины гипокалиемии КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМА III. ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ 1) синдром Liddle (1963) 2) синдром New и Hoefnagl (1977 -1978) – дексаметазон-подавляемый вариант 3) мутация 11 -гидроксистероиддегидрогеназы 3) лекарственный (корень солодки, кортикостероиды с минералокортикоидной активностью, пероральные противозачаточные средства)
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (синдром Лидля) Grant W. Liddle (1921 – 1989) Эндокринолог, декан медицинского ф-та в Vanderbilt, США Аутосомно-доминантное заболевание – редкая моногенная форма врожденной формы артериальной гипертензии, сопровождаемая дефектом дистального канальца с высокой реабсорбцией натрия и хлора, метаболическим алкалозом и гипокалиемией при одновременно нормальном или даже низком уровне ренина и альдостерона. Liddle, G. W. , T. Bledsoe, and W. S. Coppage. A familial renal disorder simulating primary aldosteronism but with negligible aldosterone secretion. Trans. Assoc. Am. Phys. 1963; 76: 199– 213.
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (синдром Лидля) Больные, описанные Лиддлем, не отвечали на верошпирон, однако артериальное давление снижалось приемом тиазидов и триамтерена. Трансплантация почки, выполненная у одного из больных, излечила его – показала, что дефект заключается не в экстраренальной регуляции, а в самой почке. Ген, ответственный за развитие синдрома, расположен на 16 хромосоме и кодирует β-субъединицу эпителиального Na канала (ENa. C), амилорид- и триамтерен-чувствительного, что и объясняет эффект этих препаратов при этом синдроме. Канал остается неадекватно проницаемым и при большом поступлении натрия, поэтому гипертензия является натрий-чувствительной. Спиронолактон неэффективен. Shimkets RA, Warnock DG, Bositis CM, et al: Liddle´s syndrome: Heritable human hypertension caused by mutations in the β subunit of the epithelial sodium channel. Cell 79: 407 -414, 1994 Позже была обнаружена и мутация γ-субъединицы ENa. C, сопровождаемая синдромом Лиддля. Hansson JH, Nelson-Williams C, Suzuki H, et al: Hypertension caused by a truncated epithelial sodium channel β subunit: Genetic heterogeneity of Liddle´s syndrome. Nat Genet 11: 76 -82, 1995
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ (синдром Лидля) p Клинические проявления: – артериальная гипертензия, развивающаяся в молодом возрасте, объем-зависимая и Na-чувствительная – метаболический алкалоз с гипокалиемией – низкий уровень ренина и альдостерона в плазме – эффективны тиазиды и триамтерен – спиронолактон неэффективен p Патогенез: – мутация гена, кодирующего -субъединицу эпителиального амилорид- и триамтерен-чувствительного Na канала (Shimkets et al, 1994) – описана мутация и в -субъединице канала, приводящая к такой же клинической картине (Hansson et al, 1995) – эти мутации сопровождаются неадекватно высокой реабсорбцией Na+ (либо вследствие увеличения числа активных каналов, либо вследствие высокой проницаемости измененных каналов)
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ вследствие снижения активности 11 -гидроксистероиддегидрогеназы Клинические проявления: - артериальная гипертензия (объем-зависимая, Na-чувствительная) метаболический алкалоз с гипокалиемией низкий уровень ренина и альдостерона эффективны тиазиды и спиронолактон возможен анамнез аутосомно-рецессивно наследуемой артериальной гипертензии Причины: мутация гена почечной изоформы 11 -гидроксистероиддегидрогеназы (Mune. . . 1995) Патогенез: - снижение активности 11 -гидроксистероиддегидрогеназы, превращающей кортизол в неактивный метаболит кортизон, - кортизол реагирует с минералокортикоидным рецептором эпителия дистальных канальцев и собирательных трубок, так как имеет к нему одинаковую с альдостероном аффинность, - минералокортикоидный рецептор имеется также в дистальном отделе кишечника, слюнных железах и плаценте (где защищает плод от избытка материнского кортизола)
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ как результат аутосомно-рецессивного наследования низкой активности 11 -гидроксистероиддегидрогеназы Впервые описан Weber et al (1974) 1977– 1979 – появился термин «apparent mineralocorticoid excess» появился в гг. (New et al. , Ulick et al. ). 1983 – Oberfield et al. обнаружили минералокортикоидный эффект гидрокортизола и выраженный гипотензивный эффект спиронолактона и метапирона и предположили нарушение конверсии кортизола в кортизон. 1985 – обнаружен прекрасный эффект дексаметазона 1984 – 1987 – установлена роль 11 -гидроксистероиддегидрогеназы в трансформации кортизола в кортизон 1996 – описано более 30 различных мутаций гена, кодирующего 11 HSDB 2 (хромосома 16 q 22)
ПСЕВДОГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ как результат аутосомно-рецессивного наследования низкой активности 11 -гидроксистероиддегидрогеназы Описано более 100 случаев с развернутой клинической картиной: - дети рождаются с малым весом и плохо развиваются; - тяжелая артериальная гипертензия с кардиомегалией и ретинопатией, часто фатальная (инсульты и инфаркты); - метаболический алкалоз с мышечной слабостью; - гипокалиемическая нефропатия с нефрокальцинозом; кистозом, нефрогенным несахарным диабетом, снижением функции почек. У взрослых описывают более легкие клинические варианты Лечение: препарат выбора – дексаметазон. В дозе 1, 5 – 2, 0 мг/сут нормализует K+ сыворотки более чем у половины больных, вслед за этим снижается и артериальное давление; - тиазиды показаны при гиперкальциурии и нефрокальцинозе; - спиронолактон эффективен в больших дозах, но его применение ограничивают антиандрогенные эффекты (нарушение менструального цикла, а у мужчин – гинекомастия, импотенция, снижение либидо) - иногда полезно ограничение натрия
Приобретенный дефицит 11 -гидроксистероиддегидрогеназы Активность 11 -гидроксистероиддегидрогеназы подавляют некоторые растительные средства: а) корень солодки - действующее начало - глицирризиновая кислота б) грейпфрутовый сок - действующее начало – флавоноид нарингин и его агликоновый метаболит нарингерин - при повышенной чувствительности употребление в течение недели 250 мл сока приводит к клинически явной гипокалиемии
Сходство молекулярного строения альдостерона и глицирризиновой кислоты Глицирризиновая кислота Альдостерон
Glycyrrhiza glabra механизм гиперминералокортицизма p Экстракт солодки использовался в античные времена при различных недугах, а также как сладость p В настоящее время входит в состав пива в Бельгии p Является компонентом многих жевательных резин (в отличие от глюкозы не способствует росту и прилипанию кариогенных бактерий) p Является основой некоторых лекарственных средств, в частности, карбеноксолона p Регулярное употребление 100 мг глицирризиновой кислоты (50 г леденцов, содержащих 0, 2% глицирризиновой кислоты достаточно для возникновения побочных эффектов) p При большом потреблении натрия даже небольшие дозы солодки вызывают его задержку в организме.
Glycyrrhiza glabra механизм гиперминералокортицизма p Глицирризиновая кислота является сильным ингибитором 11 -гидроксистероиддегидрогеназы-2 (11 -HSD 2) p Минералокортикоидные рецепторы одинаково чувствительны к кортизолу и альдостерону p Концентрация кортизола в 100 – 1000 раз выше концентрации альдостерона p Внутриклеточная 11 -HSD 2 в клетках собирательных канальцев переводит кортизол в кортизон, который не связывается с минералокортикоидными рецепторами p Результат употребления солодки – свободный доступ кортизола к минералокортикоидным рецепторам, что приводит к задержке натрия, потере калия и низкорениновой, низкоальдостероновой артериальной гипертензии
Жизненноопасный тетрапарез у 56 -летней женщины, сочетаемый с глубокой гипокалиемией, артериальной гипертензией и повышением активности мышечных ферментов. Причиной было употребление из- за хронического запора большого количества “Pontefract cakes”, содержащих лакричный корень – до 1 -1, 5 г/сут.
59 -летний мужчина, который после отказа от курения в течение 4 -х недель употреблял до 200 г лакричного корня. Терапия: отказ от лакрицы, KCl, верошпирон, дексаметазон.
ПСЕВДОГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМ может развиться и при других различных состояниях 1) Синдром эктопической продукции АКТГ (очень высокие уровни кортизола, неинактивируемые в кортизон) 2) Болезни почек в стадии ХПН (почки – основное место метаболизма кортизола в кортизон) 3) Цирроз печени и хронические гепатиты (состояния с высокой активностью минералокортикоидных рецепторов; кроме того, желчные кислоты тормозят активность 11 -HSD 2) 4) Развитие плода (исходно низкая активность 11 -HSD 2 не защищает плод от избытка материнских глюкокортикостероидов, сдерживающих рост плода) 5) Преэклампсия (прогестерон способен тормозить активность 11 -HSD 2)
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ГИПЕРМИНЕРАЛОКОРТИЦИЗМ p 1) Кортикостероиды с минералокортикоидной активностью – fludrocortison – антигеморроидальные кремы (ауробин) p 2) Противозачаточные пероральные средства
Причины гипокалиемии ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА С МОЧОЙ А. Избыточный уровень минералокортикоидов в циркуляции Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии В. Полиурия Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку
Причины гипокалиемии РАССТРОЙСТВА КОС И ДИСЭЛЕКТРОЛИТЕМИИ 1) метаболический алкалоз с потерей хлорида 2) метаболический ацидоз с потерей бикарбоната 3) диабетический кетоацидоз 4) гиперкальциемия 5) гипомагниемия 6) гипервентиляционный синдром 7) длительное голодание
Причины гипокалиемии ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА С МОЧОЙ А. Избыточный уровень минералокортикоидов в циркуляции Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии В. Полиурия Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку
Причины гипокалиемии ПОЛИУРИЯ 1) полиурическая стадия ОПН 2) осмотический диурез
Причины гипокалиемии ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА С МОЧОЙ А. Избыточный уровень минералокортикоидов в циркуляции Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии В. Полиурия Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку
Причины гипокалиемии НЕФРОПАТИИ, СОПРОВОЖДАЕМЫЕ ПОТЕРЕЙ КАЛИЯ 1) почечный канальцевый ацидоз 2) синдром Фанкони (цистиноз, синдром Lowe’s, нефронофтизис и др. ) 3) интерстициальные болезни почек (интерстициальный нефрит, пиелонефрит, радиационный нефрит и др. ) 4) гломерулонефропатии с выраженным ТИК 5) острые лейкозы 6) обструктивные уропатии
Почечный канальцевый ацидоз p При дистальном канальцевом ацидозе нарушены (или отсутствуют) функции Н+-АТФазы апикальной мембраны α-вставочных клеток или анионного обменника 1 типа (AE 1) в базолатеральной мембране p Следствием этих нарушений является нарушение секреции Н+ иона в дистальном нефроне и развитие гиперхлоремического метаболического ацидоза: p. H мочи не повышается выше 5, 5 в период ацидемии или стимуляции секреции Н+ фуросемидом, имеется нормоили гипокалемия, нагрузка содой не сопровождается возрастанием р. СО 2 мочи – все симптомы свидетельствуют о нарушении секреции Н+иона. p Варианты дистального канальцевого ацидоза (нарушение функции собирательных канальцев) n врожденный – генетически обусловленный (напр. , аутосомнорецессивное отсутствие цитозольной карбоангидразы II) n ассоциированный с дисплазиями (напр. , губчатая почка) n иммунологически опосредованный (напр. , синдром Шегрена)
Причины гипокалиемии ПОТЕРЯ КАЛИЯ ИЗ ОРГАНИЗМА С МОЧОЙ А. Избыточный уровень минералокортикоидов в циркуляции Б. Расстройства кислотно-основного равновесия и дизэлектролитемии В. Полиурия Г. Нефропатии, сопровождающиеся потерей калия с мочой Д. Непосредственное влияние лекарственных средств на почку
Причины гипокалиемии ПОЧЕЧНЫЕ ПОТЕРИ КАЛИЯ, ВЫЗВАННЫЕ ЛЕКАРСТВАМИ 1) диуретики n n обычные дозы диуретиков злоупотребление диуретиками 2) антибиотики 3) производные платины 4) гломерулонефропатии с выраженным ТИК 5) ацетазоламид 6) другие (L-DOPA, салицилаты, хинидин)
Изменение баланса калия у больных с артериальной гипертензией при лечении диуретиками Morgan & Davidson (1980) Tannen (1985)
Механизмы развития гипокалиемии приеме диуретиков p Увеличение поступления жидкости в дистальный извитой каналец p Увеличение поступления Na+ в дистальный нефрон (собирательные трубки? ) p Хлоридное истощение n низкая концентрация CL- в дистальном нефроне n алкалоз n увеличение секреции альдостерона p Прямая стимуляция секреции К+ диуретиком (? )
КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ГИПОКАЛИЕМИИ, ВЫЗВАННОЙ ДИУРЕТИКАМИ 1) Желудочковые аритмии а) учащение желудочковой экстрасистолии б) увеличение риска желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков с инфарктом миокарда 2) Снижение эффекта антигипертензивных средств 3) Снижение толерантности к глюкозе 4) Нарушения липидного обмена (? )
ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ КАЛИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДИУРЕТИКАМИ 1) Применение сердечных гликозидов 2) Опасность развития печеночной комы 3) K+ сыворотки крови < 3, 0 мэкв/л 4) Развитие гипергликемии 5) Наличие болезней сердца 6) Клинические симптомы гипокалиемии
КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ГИПОКАЛИЕМИИ, ВЫЗВАННОЙ ДИУРЕТИКАМИ 1) Уровень К+ в плазме стабилизируется в течение недели от начала приема диуретика 2) У 1 -7% больных К+ плазмы падает ниже 3, 0 мэкв/л 3) Степень гипокалиемии зависит от поступления Na+: а) очень высокое (> 200 мэкв/сут) или очень низкое (< 20 мэкв/сут) поступление Na+ усиливает гипокалиемию; б) умеренное ограничение Na+ уменьшает степень гипокалиемии. 4) Женщины чаще подвержены гипокалиемии 5) Нет различий в степени гипокалиемии при лечении сердечной недостаточности и артериальной гипертензии
У больных с артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью тиазиды вызывают потерю K+ и Mg++, что угнетает кардиальную функцию и увеличивает риск сердечно-сосудистых нарушений. У гипертензивных больных эти негативные эффекты преобладают над полезностью снижения тиазидами артериальной гипертензии. Более того, увеличение пищевого калия без блокирования эндогенно высокого уровня альдостерона не имеет какоголибо значения, поскольку если альдостерон не блокируется, то пищевой калий под влиянием высокого уровня эндогенного альдостерона, индуцируемого активацией тиазидами рениновой системы, избыточно выделяется с мочой. Применение верошпирона вместо тиазидов является простым решением этого вопроса.
ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ p ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ p Недостаточное поступление калияв организм p Потеря калия из организма – почечная – через ЖКТ – через кожу – при эфферентной терапии p Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство p Комбинированные причины
Причины гипокалиемии ПОТЕРИ КАЛИЯ ЧЕРЕЗ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ p рвота p диарея (чаще инфекционная) p ворсинчатая опухоль прямой/сигмовидной кишки p фистулы желудочно-кишечного тракта p уретеросигмоидостомия p злоупотребление слабительными и клизмами p применение катионо-обменных смол и других энтеросорбентов p радиационная энтеропатия
ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ p ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ p Недостаточное поступление калияв организм p Потеря калия из организма – почечная – через ЖКТ – через кожу – при эфферентной терапии p Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство p Комбинированные причины
Причины гипокалиемии ПОТЕРИ КАЛИЯ ЧЕРЕЗ КОЖУ 1) обильное потение 2) обширные ожоги
ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ p ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ p Недостаточное поступление калияв организм p Потеря калия из организма – почечная – через ЖКТ – через кожу – при эфферентной терапии p Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство p Комбинированные причины
Причины гипокалиемии ПОТЕРИ КАЛИЯ ПРИ ЭФФЕРЕНТНОЙ ТЕРАПИИ 1) гемодиализ при низком содержании калия в диализате 2) неадекватное замещение калия при ультрафильтрации больших объемов плазмы
ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ p ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ p Недостаточное поступление калияв организм p Потеря калия из организма – почечная – через ЖКТ – через кожу – при эфферентной терапии p Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство p Комбинированные причины
Причины гипокалиемии ПЕРЕРАСПРЕДЕЛЕНИЕ КАЛИЯ ИЗ ВНЕВО ВНУТРИКЛЕТОЧНОЕ ПРОСТРАНСТВО 1) острый алкалоз 2) гиперинсулинизм 3) усиление адренэргической активности 4) отдых после тяжелой физической нагрузки 5) семейный периодический гипокалиемический паралич 6) тиреотоксический гипокалиемический (гипофосфатемический) паралич 7) гипотермия и гипоксия 8) отравление растворимыми солями бария 9) прием тиазидов
Причины гипокалиемии ПЕРЕРАСПРЕДЕЛЕНИЕ КАЛИЯ ИЗ ВНЕВО ВНУТРИКЛЕТОЧНОЕ ПРОСТРАНСТВО 1) острый алкалоз 2) гиперинсулинизм 3) усиление адренэргической активности 4) отдых после тяжелой физической нагрузки 5) семейный периодический гипокалиемический паралич 6) тиреотоксический гипокалиемический (гипофосфатемический) паралич 7) гипотермия и гипоксия 8) отравление растворимыми солями бария 9) прием тиазидов
Причины гипокалиемии Гипокалиемия при гипотермии p p Классические ЭКГ-признаки гипотермии – волна Osborn (a distinct bulging of the J point, в начале сегмента ST) in lead II (стрелка), синусовая брадикардия и удлинение PQ, соответствующее частоте ритма. Выраженная гипотермия часто сопровождается выраженной гипокалиемией (нередко менее 2, 5 мэкв/л) Она не подлежит коррекции до тех пор, пока больной не согреется p ЭКГ при гипотермии имеет черты, отличные от ЭКГ при гипокалиемии
ПРИЧИНЫ ГИПОКАЛИЕМИИ p ПСЕВДОГИПОКАЛИЕМИЯ p Недостаточное поступление калияв организм p Потеря калия из организма – почечная – через ЖКТ – через кожу – при эфферентной терапии p Перераспределение из вне- во внутриклеточное пространство p Комбинированные причины
ТРАНСПОРТ НАТРИЯ В ПРОКСИМАЛЬНОМ КАНАЛЬЦЕ NHE 3
ОСНОВНЫЕ ТРАНСПОРТНЫЕ ПРОЦЕССЫ В ТОЛСТОМ КОЛЕНЕ ПЕТЛИ ГЕНЛЕ NKCC 2 ROMK Cl. C-Kb barttin
ОСНОВНЫЕ ТРАНСПОРТНЫЕ ПРОЦЕССЫ В РАННЕМ ДИСТАЛЬНОМ КАНАЛЬЦЕ NCCT TRP 5 A Cl- Cl. C-Kb barttin
ТРАНСПОРТ НАТРИЯ И КАЛИЯ В ОСНОВНЫХ КЛЕТКАХ СОБИРАТЕЛЬНЫХ ТРУБОК ENa. C ROMK
Механизм действия минералокортикоидов на эпителий кортикальной собирательной трубки Просвет канальца Интерстиций
СЕМЕЙНЫЙ ГИПОКАЛИЕМИЧЕСКИЙ ДИСТАЛЬНЫЙ КАНАЛЬЦЕВЫЙ АЦИДОЗ
Варианты семейного гипокалиемического ДКА p I. Аутосомно-рецессивная форма n p Дефект одной или двух субъединиц апикального протонного насоса в альфа-вставочных клетках дистального нефрона, ответственного за ацидификацию канальцевой жидкости II. Аутосомно-доминантная форма n Мутация базолатерального Cl-/НСО 3 - обменника AE 1 (SLC 4 A 1) в альфа-вставочных клетках дистального нефрона
Скачать презентацию ГИПОКАЛИЕМИЯ С Боровой 2011 ГИПОКАЛИЕМИЯ 3
2011 - Гипокалиемия 119 сл.ppt