ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ И ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН Зав

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ И ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У ЖЕНЩИН Зав. кафедрой перинаталогии, акушерства, и гинекологии ХМАПО, профессор, д. мед. н Грищенко Ольга Валентиновна Харьков 2016

По статистике в Украине бесплодие встречается приблизительно у 14% супружеских пар, а это около 1 млн. При этом бесплодие женщин становится в 40% причиной бездетности, а бесплодие мужчин – в 30 -40%. В 20 – 30% случаев причины бесплодия совместные.

У женщин наиболее распространенными причинами бесплодия являются: эндокринные заболевания (приблизительно 3040% случаев) трубные факторы (20 -60%). последствия гинекологической патологии в (15 -30% )случаев. идиопатическое бесплодие (5 -10%) и иммунологическое – 2 -3%.

Количество циклов ВРТ в Украине* и в странах мира** * Інформаційно-статистичний довідник про ДРТ в Україні, 2014, 2015 * * Focuson Reproduction, 2014, 2015 А. М. Юзько 2015

Клинический случай: Пациентка К. 23 года Пациентка К. 23 лет обратилась на прием в КП ХГПЦ в связи с нарушением менструального цикла (задержка месячных 3 недели), тесты на ХГЧ – отрицательные. Анамнез: Менструальная функция с 11, 5 лет, регулярная в начале, месячные безболезненные. Беременностей в анамнезе не было. Живет половой жизнью. В перспективе планирует беременность. Отмечает подобные нарушения цикла периодически в течение последних 2 лет. Объективно: патологии не выявлено. Последние mensis 7 недель назад, в срок, обычных характеристик. При УЗИ: матка без особенностей, М- эхо не соответствует фазе цикла (тонкое, пролиферативное). Яичники с обеих сторон обычной эхоструктуры, фолликулярный аппарат присутствует, доминантного фолликула нет.

Клинический случай: (продолжение) Проведено исследование уровня половых гормонов: Вид Тттт гормона Результат исследования Норма ЛГ 19 м. МО/мл Фолликулярная фаза: 2. 4 - 12. 6, Овуляторная фаза: 14. 0 - 95. 6, Лютеиновая фаза: 1. 0 - 11. 4 ФСГ 7, 8 м. МО/мл Фолликулярная фаза: 0. 2 - 1. 5, Овуляторная фаза: 0. 8 - 3. 0, Лютеиновая фаза: 1. 7 - 27. 0 Эстрадиол 64, 68 пг/мл Фолликулярная фаза: 12. 4 -233. 0, Овуляторная фаза: 41. 0 -398. 0, Лютеиновая фаза: 22. 3 -341. 0 Прогестерон 0, 996 нг/мл Фолликулярная фаза: 0. 2 - 1. 5, Овуляторная фаза: 0. 8 - 3. 0, Лютеиновая фаза: 1. 7 - 27. 0 Пролактин) 23, 53 нг/мл 4, 79 -23, 3 1, 52 нмоль/л 0, 3 -1, 67 Тестостерон общий Свободный тестостерон 2, 22% 0, 297 -5, 62

Клинический случай: (продолжение) Назначено лечение: Циклодинон по 40 капель (или 1 таб. ) 1 раз/сут утром курсом лечения на 3 месяца в непрерывном режиме. К концу 3 месяца лечения циклодиноном наблюдалась нормализация mensis и их характеристик. Контрольное определение пролактина показало снижение его уровня до – 10, 41 нг/мл. Цикл стал двухфазным, через 6 месяцев от начала лечения наступила беременность.

ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРЛ У ЖЕНЩИН Ø Ø Обеспечивает развитие молочных желез – маммогенез. В период беременности совместно с другими гормонами стимулирует развитие секреторного аппарата молочной железы. В амниотической жидкости : контролирует транспорт воды и ионов через амнион и таким образом регулирует объем и состав амниотической жидкости Ø Ø В послеродовом периоде стимулирует образование молока в молочных железах. Поддерживает существование желтого тела и образование в нем прогестерона (гормона материнства). Наряду с гонадотропными гормонами синхронизирует созревание фолликула и овуляцию. Мельниченко Г. А. , Марова Е. И. , Дзеранова Л. К. , Вакс В. В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин» . Пособие для врачей - М. 2007; 1 -57. (стр. 10) 8

ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИЯ (ГПРЛ) v v v Патологическая ГПРЛ – устойчиво повышенное содержание ПРЛ в сыворотке крови у женщин вне беременности и у мужчин ГПРЛ является биохимическим маркером гипоталамогипофизарной дисфункции и наиболее распространенной нейроэндокринной патологией Распространенность патологической ГПРЛ в популяции составляет: 17 человек на 1000 населения v Чаще всего ГПРЛ встречается у женщин 25 -40 лет, реже у мужчин того же возраста Мельниченко Г. А. , Марова Е. И. , Дзеранова Л. К. , Вакс В. В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин» . Пособие для врачей - М. 2007; 1 -57 (стр. 3, 14) Вакс В. В. «Гиперпролактинемия: причины, клиника, диагностика и лечение // Consilium-Medicum, 2001, № 11, Том 3 (стр. 1) 9

Повышение пролактина выявляется при: • Галакторее • Аменорее • Галакторее+аменорее у 75% женщин • Бесплодии • Гипоплазии гениталий 95% • Аденоме гипофиза у 10% женщин и у 99% мужчин у 15% женщин у 33% женщин и у 15% мужчин 25%

Гиперпролактинемия Физиологическая У новорожденных девочек У женщин в период беременности и послеродовой лактации Сон Прием белковой пищи Медицинские манипуляции Коитус у женщин Гипогликемические состояния Физические и эмоциональные перегрузки Патологическая На фоне эндокринных заболеваний: С-м Нельсона С-м Цондека С-м Ван-Вика Б-нь Иценко-Кушинга ИЗСД с частыми гипогликемиями На фоне: Внегипофизарных опухолей головного мозга Пролактинсекретирующих гипернефром и бронхогенных раков Герпес зостер Цирроз печени Ятрогенные: резерпин, амитриптилин, церукал, мотилиум, эстрогены, а/б группы макролидов, эглонил и ранитидин, противосудорожные и другие

Патологическая гиперпролактинемия у женщин Стабильное повышение концентрации пролактина в сыворотке крови при отсутствии беременности или послеродовой лактации Заболеваемость 0, 5 -17%, из них • у каждой 4 -ой выявлена аденома гипофиза - пролактинома • у каждой 3 -ей - роды в анамнезе

ОСНОВНЫЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПРОЛАКТИНА У МУЖЧИН • Потенцирует действие ЛГ и ФСГ, направленное на восстановление и поддержание сперматогенеза. • Увеличивает массу яичек и семенных канальцев. • Усиливает обменные процессы в яичке. • Участвует в процессе регуляции энергетического метаболизма в сперматозоидах, влияет на подвижность сперматозоидов. • Потенциирует действие тестостерона на предстательную железу. • Усиливает подвижность сперматозоидов и их таксис к яйцеклеткам.

Показания к определению уровня ПРЛ в сыворотке крови Нарушение менструальной функции у женщин Бесплодие как у женщин, так и мужчин Галакторея Снижение либидо Задержка полового развития у девочек Любое образование гипоталамо-гипофизарной области, выявленное при МРТ или КТ Состояние после операции по поводу любого образования гипоталамо-гипофизарной области

Уровни пролактина и беременность Нормальный уровень ПРЛ – 240 -300 м. МЕ/л Пролактинемия свыше 200 мкг/л (2000 м. МЕ/л) указывает на наличие пролактиномы При ПРЛ 150 мкг/л и выше показано динамическое наблюдение При беременности в норме уровень ПРЛ достигает 4500 -6500 м. МЕ/л При ГПРЭ во II триместре может достигать уровня 5250, а в III триместре – 6730 м. МЕ/л

ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ При всех формах гиперпролактинемии основным методом лечения является медикаментозный (фармакотерапия агонистами дофаминовых рецепторов). Хирургическое вмешательство и лучевая терапия в основном применяются при рефрактерности или непереносимости лечения агонистами дофамина. В настоящее время существует 3 поколения агонистов дофамина. В результате совершенствования препаратов: Ø возросла их селективность, Ø удобство применения Ø значительно улучшилась переносимость. 17 Мельниченко Г. А. , Марова Е. И. , Дзеранова Л. К. , Вакс В. В. «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин» . Пособие для врачей - М. 2007; 1 -57 (стр. 35 -44)

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ (ЭРГОЛИНОВЫЕ) - бромокриптин - каберголин (Достинекс® ) ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ БЕНЗОГУАНОЛИНОВ - хинаголид (Норпролак) 18

Специальный экстракт витекса священного BNO 1095 (Мастодинон и Циклодинон) – рекордная пролактин – ингибирующая активность среди других экстрактов. Самый низкий показатель IC 50 VAC экстракта BNO = наивысшая эффективность связыва-ния с D 2 рецепторами (Длина столбика показывает количество экстракта, которое необходимо добавить в пробирку с клетками гипофиза, чтобы подавить продукцию пролактина на 50%). * Данные собраны компанией «CEREP SA» (г. Пуатье, Франция) по поручению компании «Bionorica SE»

Режим назначения Каберголина (достинекса) для лечения гиперпролактинемии Форма выпуска таблетки по 0, 5 мг № 8 1 этап - подбор оптимальной дозы начальная доза - 1/2 таблетки (0, 25 мг ) 2 раза в неделю; “титровка” дозы – повышение недельной дозы на 1 таблетку с интервалом 4 недели; дозы 2 этап - поддержание терапевтической обычно 2 таблетки (1 мг) в неделю (от ½таблетки (0, 25 мг) до 4 таблеток(2 мг)) 1 -Инструкция по медицинскому применению препарата Достинекс

«Репродуктивная токсикология» 1996 год № 4 Элизабет Роберт и соавторы Цель исследования: выяснить репродуктивную безопасность каберголина С 1987 по 1994 годы в 37 клиниках 6 стран Европы и 2 стран Америки проведена выборка и исследование 226 беременностей, наступивших на фоне приема каберголина Продолжительность приема Достинекса от 7 до 144 дней с начала беременности (из них 154 случая 16 -60 дней) Исходы беременностей показали, что частота самоабортов, многоводия, многоплодия, аномалий развития плода, соотношения мальчик/девочка на Каберголине не отличались от среднестатистических показателей Не выявлено тератогенного и эмбриотоксического влияния каберголина

Исход беременностей, наступивших на фоне лечения Достинексом® (результаты 12 -летних наблюдений) 329 беременностей 258 (78%) роды 71 (22%) аборты 9 (2, 7%) (9, 1%*) спонтанные по мед. показ-ям 31 (9, 4%) 30 добровольные * Соответствует средним популяционным показателям (10 -15%). Colao A et al. , Pregnancy outcomes following cabergoline treatment: extended results from a 12 -year observational study // Clinical 24 Endocrinology (2008) 68, 66– 71

Дети, рожденные после лечения Каберголином ! 258 детей 12 -лет наблюдений 250 (97%) живые 4 (1, 6%) – результат не отслежен 4 (1, 6%) мертворожденные 45 (18%) – период гестации менее 37 нед 193 (77%) – период гестации более 37 нед 62% детей – с весом 3 -4 кг

Клинические рекомендации по диагностике и лечению гиперпролактинемии не претерпели существенных изменений до настоящего времени (май 2014), за исключением данных о безопасности зачатия на фоне каберголина и его приема на ранних сроках беременности.

Схемы дозирования каберголина для предотвращения СГЯ отличаются в разных исследованиях: Каберголин 0, 5 мг/ сутки на протяжении 3 -х недель , начиная с 1 -го дня после oocyte retrieval (Carriza et al. , 2008 ) Каберголина 0, 5 мг в сутки на протяжении 8 дней (Alvarez et al. , 2007) 0, 5 мг , одна таблетка на протяжении 2 -х последующих дней, с повтором через 1 неделю, начиная с ХГЧ инъекции (Salah Edeen et al. , 2009); 0, 25 мг в сутки на протяжении 8 дней (Shaltout et al. , 2009). На сегодняшний день можно считать доказанным, что 8 -дневное использование каберголина обеспечивает профилактический эффект в отношении проявлений р-СГЯ, тогда как увеличение продолжительности применения каберголина более 8 дней, служит предотвращению и/или ослаблению не только р-СГЯ, но и п-СГЯ (Busso et al. , ). S. Melmed et al J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2): 273– 288 Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocr Society Clinical Practice Guideline Максимальная суточная доза каберголина, назначаемого для профилактики и лечения СГЯ, независимо от его использования, по сообщению всех применявших этот препарат специалистов, составляет 0, 5 мг (Alvarez et al. , 2007)

Профилактический эффект каберголина в отношении риска и прогрессирования СГЯ при ВРТ: Каберголин снижает уровень заболеваемости СГЯ у женщин в группе риска, особенно в случаях со средней тяжестью течения синдрома. Каберголин не влияет ни на процессы имплантации, ни на исход беременности, ни на уровень преждевременных родов, ни на развитие побочных эффектов этот эффект объясняют способностью каберголина блокировать взаимодействие VEGF с его специфическими рецепторами 2 типа (VEGF-R 2) (Alvarez et al. , 2007 a). блокада эффектов VEGF сопровождается уменьшением сосудистой проницаемости, т. е. способствует устранению ключевого фактора в патогенезе клинических проявлений СГЯ) ) (Alvarez et al. , 2007 a). S. Melmed et al J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2): 273– 288 Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: Endocr Society Clinical Practice Guideline

BNO 1095: Спектр действия значительно шире, чем у синтетических ингибиторов ПЛ.

Мастодинон/Циклодинон – сопоставимы с бромокриптином при умеренной гипепролактинемии (до 100) м. МЕ/л) Уровень пролактина [m. IU/l] Снижение уровня ПЛ под влиянием Циклодинона –сопоставимо с Бромокриптином но: 12, 5% женщин, принимавших БК- отмечали побочные эффекты, чего не отмечалось на фоне приема BNO 1095 1200 Циклодинон 1000 Бромокриптин 2, 5 мг/ 2 р. д. 800 600 400 200 0 До лечения Через 3 месяца терапии Kilicdag et. al. Fructus agni casti and bromocriptine for treatment of hyperprolactinemia and mastalgia. Int Journal Gynecol and Obstetrics 85, 2004: 292 -293 30

Мастодинон /Циклодинон при женском бесплодии (данные плацебо-контролируемого исследования) % наступления беременностей в течении 3 -х месяцев. 3 -х месячная терапия Мастодиноном ведет к увеличению частоты наступления беременноcтей у женщин со вторичной аменореей и недостаточностью 2 -й фазы МЦ По сравнению с плацебо. При идиопатическом бесплодии – разница не достоверна. Gerhard et al. Mastodynon ® bei weiblicher Sterilität. Forschende Komplementärmedizin 1998, 6, 272 -278

In-vitro: BNO 1095 вытесняет радиоактивно меченный эстрадиол из связи с рецепторами. Иммунофлуоресцентная оценка эстрогеновых рецепторов b в клетках культуры рака молочной железы линии MCF 7 Мкг/мл или n. ME 2 Специальный экстракт Vitex Agnus Castus вымещает радиоактивно меченный эстрадиол из препарата цитозольного эстрогена, приготовленного из эндометрия человека. Таким образом, вещества, присутствующие в данном препарате, конкурируют с эстрадиолом за активные центры (рецепторы) эстрогена Витекс священный (Vitexagnus-castus) – Фармакология и клинические показания W. Wuttke 1, H. Jarry 1, V. Christoffel 2, B. Spengler 2, and D. Seidlova-Wuttke 1. ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ № 2 (98)/2015

% изменения трабекулярной плотности большеберцовой кости In-vivo: BNO 1095 проявляет эффекты, реализуемые через β- эстрогеновые рецепторами (костный метаболизм) BNO 1095 в меньшей степени, чем эстрадиол но достоверно препятствует развитию остеопороза у овариэктомированных животных. Витекс священный (Vitexagnus-castus) – Фармакология и клинические показания W. Wuttke 1, H. Jarry 1, V. Christoffel 2, B. Spengler 2, and D. Seidlova-Wuttke 1. ЗДОРОВЬЕ ЖЕНЩИНЫ № 2 (98)/2015

Выводы: ü При ведении женщин с нарушениями цикла (ановуляция НЛФ, аменорея), эндокринным бесплолдием следует контролировать уровень пролактина. ü При повышении уровня пролактина у женщин назначают препараты для его снижения (каберголин, циклодинон). ü Включение циклодинона в комплекс лечения женщин с бесплодием, а также при проведении ВРТ позволит лучше откоррегировать уровень пролактина, улучшить ответ эндометрия. ü Прием препарата циклодинон не оказывает эмбриотоксического действия на плод и отрицательного воздействия на беременность, наступившую на его фоне.

Подарим нашим женщинам радость любви и материнства! Благодарю за внимание