Гигантизм и Акромегалия Доцент кафедры эндокринологии ММА имени

Гигантизм и Акромегалия Доцент кафедры эндокринологии ММА имени И. М. Сеченова В. С. ПРОНИН

Из Книги рекордов Гиннеса Самым высоким мужчиной на планете был Роберт Вэдлоу /США/. В возрасте 22 лет его рост составлял 2 м 72 см, вес 200 кг. Самой высокой женщиной из живших на Земле была китаянка Зенг Зин Ля. В 17 лет ее рост достиг 2 м 44 см. Самым маленьким мужчиной был Кальвин Филлипс /США/ В 19 лет его рост составлял 57 см, вес 6 кг Самой маленькой женщиной была Полин Мастерс /Нидерланды/. В 19 лет ее рост составлял 60 см, вес 5 кг.

Всемирная история Гигантизма (1) Легендарные гиганты Библейские персонажи Голиаф –единоборец филистимлян (2, 7 м) Герои греческой мифологии: Титан, Антей, Циклоп, Геракл Были сыновьями богов и потому по своим физическим данным существенно отличались от обычных людей Исторические гиганты 17 век – в свите английского короля Чарльза I состояли Вильям Эванс (2, 29 м) и Энтони Пайн (2, 24 м) 18 век – Максимилиан Миллер (2, 3 м), Чарльз Берн (2, 3 м), Патрик О”Брайн (2, 46 м) 19 век – в 1880 г состоялось венчание Анны Свэн (2, 41 м), и капитана Бейтса (2, 36 м) 20 век – Роберт Вэдлоу (2, 72 м)

История всемирного Гигантизма (2) «Первый» больной Акромегалией Эхнатон (Akhenaten) - египетский фараон, 18 -й династии, супруг царицы Нефертити 1372 -1354 до н. э.

Всемирная история гигантизма (3) • Император Гай Юлий Верус Максиминус (Gaius Julius Verus Maximinus) из Тракии. • Maximinus «Thrax» правил в Римской Империи после свержения императора Александра путем вооруженного восстания с 235 до 238 г н. э. пока сам не стал жертвой аналогичного заговора. Император отличался высоким ростом (2 м 60 см) и изумлявшей окружающих физической мощью.

Всемирная история Гигантизма (4) • Первое медицинское описание гигантизма было сделано голландцем Иоганном Вейером (Johann Weyer) в 1567 г. • В своем труде «Medicarum observationum rararum» он описал женщину гиганта, которую показывали на ярмарках за деньги. Ее родители были нормального роста. В 14 лет у нее прекратились менструации и начался бурный рост тела. Спустя 25 лет (к моменту описания) она еле передвигалась и имела характерные грубые черты лица.

Всемирная история гигантизма • (5) Корнелиус Маграт (Cornelius Magrath), ирландец, живший в 1736 -1760 гг. В 15 лет его рост составлял 7 футов и 9 дюймов (236 см). Имел артистическое дарование и разъезжал с концертами по Европе. Умер в возрасте 23 года. Тело гиганта было завещано анатомическому музею в Дублине.

Всемирная история гигантизма • (6) Испанский гигант Фермин Арруди (Fermin Arrudi) (1870 -1913 гг) рост 229 см. Его женитьба в 1897 г на Карле Дупуис получила широкую огласку в прессе. Регулярно приглашался в медицинские университеты Европы и Америки как субъект для демонстрации на тематических лекциях. Умер на 43 г жизни.

Всемирная история Гигантизма Robert Wadlow (1918 -1940) 2, 72 м Chang Nu Sing (1841 -1893) 2, 49 м (7) Charles Byrne (1761 -1783) 2, 3 м

Регуляция соматотропной функции ДЕЙСТВИЕ ГОРМОНА РОСТА ПРЯМОЕ ОПОСРЕДОВАННОЕ контринсулярное Ускорение: инсулинорезистент ность гиперинсулинизм белкового синтеза транспорта АК липолиз кетогенез роста мышечной, хрящевой и костной массы гипергликемия синтеза ДНК и РНК задержка воды и клеточной пролиферации Na

Клинические варианты патологии • Синдром избыточной продукция гормона роста клинически проявляется гигантизмом или акромегалией в зависимости от того, когда: до или после завершения пубертатного развития, она произошла

ГИГАНТИЗМ • • • Нейроэндокринное заболевание, характеризующееся чрезмерным, превышающим физиологические границы, сравнительно пропорциональным эпифизарным и периостальным ростом костей, увеличением размеров мягких тканей и органов, возникающее у детей и подростков с незаконченным физиологическим ростом. Среднеарифметический рост всех людей Земли равен для мужчин – 165 см, для женщин – 154 см. В России нормальным ростом считается: у мужчин – 175 +7 см, у женщин – 162+6 см Патологическим считается рост, превышающий 97 перцентиль (выше 200 см у мужчин и выше 190 см у женщин). ( gigantos – гигант (греч))

АКРОМЕГАЛИЯ (akros – оконечность, megas – большой (греч. )) Нейроэндокринное заболевание, проявляющееся диспропорциональным периостальным ростом костей скелета, увеличением размеров внутренних органов и нарушением обмена веществ Впервые описано в 1864 г Andrea Verga под названием «prosopectasia» (prosopon – лицо, ectasis – увеличение) увеличение лицевого скелета) В 1886 г Pierre Marie – ввел термин «акромегалия» и отдифференцировал эту нозологию от микседемы и болезни Педжета. В 1887 г Оскар Минковский установил причинную связь между опухолью гипофиза и акромегалией. В 1892 г Massalongo доказал единую природу акромегалии и гигантизма. В 1900 г Бенда доказал, что опухоль происходит из эозинофильных клеток аденогипофиза. В России это заболевание впервые описал в 1889 г Б. М. Шапошников

Этиопатогенез Акромегалии Ø СТГ-секретирующая аденома гипофиза (99%) /в 40% случаев причиной является мутация а-субъединицы Gs-протеина/ Ø Гипоталамическая дисфункция (избыточная продукция соматолиберина или недостаток секреции соматостатина) Ø Эутопическая или эктопическая повышенная секреция СТГ-РФ (СТГ) (опухолевыми клетками гипоталамуса (при ганглиоцитоме) поджелудочной железы, бронхов, кишечника). Ø Повышенная чувствительность тканей к СТГ или к ИРФ-I

Клиника Акромегалии (1)

Клиника Акромегалии • Изменение внешности, увеличение размеров мягких тканей лица, кистей и стоп • Утолщение кожи, избыточная потливость • Головная боль • Остеоартрит, проксимальная миопатия • Карпальный туннельный синдром • Прогнатизм, диастема • Спланхномегалия, макроглоссия • Кардиомиопатия, артериальная гипертензия • Обструктивное апное во сне • Аменорея, бесплодие, гирсутизм • Снижение либидо, эректильная дисфункция • Микро- макроаденома гипофиза • Зрительные нарушения: битемпоральная гемианопсия, атрофия зрительного нерва • Склонность к неопластическим процессам • НТГ, симптоматический сахарный диабет (2)

Клиника Акромегалии (3)

Микроаденома (диаметр <10 мм) Макроаденома (10 -20 мм) Гигантские Аденомы (>20 мм) Аденомы гипофиза • По размерам (макро-, микро, гигантские аденомы) • По распространению (интраэкстраселлярные) • По агрессивности роста (инвазивные (с прорастанием в мозговые оболочки, кости, кавернозный синус) и неинвазивные) • По гистологическому строению (густо- и редкогранулированные) • По спектру гормональной активности ( моно- и полигормональные) • По функциональной активности (активные, неактивные)

Битемпоральная гемианопсия

Диагностика акромегалии Биохимические нарушения • Повышение уровня СТГ, нарушение ритмической секреции, увеличение суточной экскреции СТГ с мочой • Повышение уровня ИРФ I • Гиперпролактинемия /30%/ • Увеличение концентрации в крови глюкозы, свободных жирных кислот, холестерина, аминокислот, неорганического фосфора, мукополисахаридов • Повышение уровня 1, 25 дигидроксихолекальциферола • гиперкальциурия Нарушение ритмической секреции

Лучевая диагностика На краниограмме - увеличение размеров турецкого седла, симптом двойных контуров, гиперпневматизация придаточных пазух, утолщение костей свода черепа, увеличение нижней челюсти. На R-граммах кистей и стоп признаки периостального окостенения, пагодообразное утолщение ногтевых фаланг. На МР-томограмме -изменение интенсивности сигнала в латеральных отделах аденогипофиза, асимметрия, пара- и /или/ инфраселлярное распространение. Замедление накопления контрастного вещества.

Функциональная диагностика Проба с глюкозной нагрузкой /75 г/ (1)

Алгоритм диагностического поиска Определение СТГ, ИРФ- 1 Сомнительные норма Достоверное повышение результаты ОГТТ СТГ < 1 нг/мл Акромегалии нет Акромегалия СТГ не подавляется Визуализация Аденомы нет Аденома есть Поиск эктопии лечение гипофиза

СТАДИИ ТЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ По Шт. Милку: • Преакромегалическая • Гипертрофическая • Опухолевая • Кахектическая ФАЗЫ АКТИВНОСТИ • Активная - (характерные жалобы, прогрессирующий рост оконечностей, увеличение СТГ, ИРФ I, уровней глюкозы, СЖК, неорганического фосфора • Неактивная – клиническая и лабораторная ремиссия

Цели лечения • Нормализация уровней СТГ, ИРФ-I, • Снижение выраженности соматических и метаболических нарушений, • Радикальное удаление аденомы, профилактика рецидивов • Миниминизация побочных эффектов • Достижение нормального качества жизни

Методы лечения Акромегалии • Радиологические • Хирургические • Медикаментозны е

Лучевые методы лечения Внешнее 1. Дистанционная гамма-терапия межуточно-гипофизарной области в суммарной дозе 4 -5 тыс. рад за 4 -6 недель. 2. Протонное облучение гипофиза /потоком тяжелых частиц/ в дозе 7 -8 тыс. рад 3. Стереотаксическая радиохирургия - гамма-нож. Внутреннее внутригипофизарная имплантация игл с иттрием-90 /Возможные осложнения: гипопитуитаризм, лучевые некрозы тканей, риск неообразований головного мозга/

Хирургические методы лечения • Транскраниальный доступ • Селективная аденомэктомия трансназальным транссфеноидальным доступом /через этмоидальный синус/ • Сочетанное использование обоих доступов - при больших опухолях с экстраселлярным ростом. /Осложнения: ликворея, синуситы, гипопитуитаризм, несахарный диабет/

Медикаментозное лечение I. (1) Стимуляторы допаминергических рецепторов. /используются только как средства симптоматической терапии, наиболее эффективны при соматопролактиномах/ • Парлодел /бромокриптин/ 2, 5 мг снижает СТГ в 50% случаев. Суточная доза 10 -40 мг • Норпролак /квинаголид/ - производное трициклических бензогуанолинов, стимулирующих Д 2 -допаминовые рецепторы. Используется в дозе 0, 3 -0, 6 мг 2 раза в день. • Достинекс /каберголин/ - стимулятор Д 2 – допаминовых рецепторов. Эффективная доза – 1 -2 мг в неделю /Побочные действия: тошнота, рвота, ортостатическая гипотония, головная боль/

Медикаментозное лечение (2) Синтетические аналоги соматостатина Октреотид является ингибитором секреции СТГ, в 70 раз превышает активность нативного соматостатина. Препарат вводится по 100 -200 мг п/к 3 раза в день. Снижает уровень гормона роста сыворотке крови у 90% больных (у 50% до уровня < 5 нг/мл) Снижает уровень ИРФ-1 до нормы у 75% больных. В 50% случаев описано уменьшение размеров опухоли гипофиза. • Сандостатин-ЛАР /депо-октреотид/ является пролонгированным ингибитором СТГ. Продолжительность действия одной в/м инъекции в дозе 10 -30 мг составляет 28 дней. • Соматулин - содержит 30 мг ланреотида ацетата. Используется в виде в/м и п/к инъекций 1 раз в 14 дней. • Соматулин-аутогель 60, 90, 120 мг. Эффективность действия 30 дней и выше /Побочные эффекты: холестаз, тошнота, рвота, понос/

САНДОСТАТИН ЛАР Д-, Лполимеры молочной и гликолевой кислот основа полимерного матрикса Октреотида ацетат Маннитол

Сандостатин уменьшает размеры опухоли гипофиза у больных акромегалией

Показания для использования сандостатина ЛАР при акромегалии • Предоперационная подготовка • Первичная терапия больных, отказавшихся от операции или имеющих противопоказания к ее проведению • Терапия в послеоперационном периоде в случае неэффективности хирургического лечения • Лечение больных после лучевой терапии до достижения клинического эффекта

Медикаментозное лечение (3) III. Блокаторы рецепторов к гормону роста Генно-инженерный 8 АК аналог СТГ с 9 -ю мутациями Пегвисомант (Сомаверт) 10 -40 мг , в/м, ежедневно /Контроль за состоянием ферментов печени, размерами аденомы гипофиза/ 3

Алгоритм лечения Акромегалии Оперативное вмешательство (в ряде случаев с использованием аналогов соматостатина в качестве предоперационной подготовки) Использование аналогов соматостатина в качестве первичной терапии СТГ > 2, 5 нг/мл, ОГТТ >1 нг. /мл ИРФ-1 - повышен Аналоги соматостатина Агонисты допамина Антагонисты СТГ рецепторов СТГ > 2, 5 нг/мл, ОГТТ >1 нг. /мл ИРФ-1 - повышен Лучевое лечение

Критерии адекватности лечения • Снижение уровня СТГ на фоне ОГТТ выше 1 нг/мл, повышенный ИРФ-I, клинические проявления активности заболевания • Снижение уровня СТГ на фоне ОГТТ выше 1 нг/мл или повышение уровня ИРФ-I на фоне клинической ремиссии • Снижение уровня СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл, нормализация ИРФ-I, отсутствие клинической активности

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ

Микроаденома Макроаденома Оперативное вмешательство СТГ < 2, 5 нг/мл ОГТТ < 1 нг/мл ИРФ-1 в норме (90%) СТГ > 2, 5 нг/мл ИРФ-1 (10%) СТГ > 2, 5 нг/мл ИРФ-1 (55%) СТГ < 2, 5 нг/мл ОГТТ < 1 нг/мл ИРФ-1 в норме (45%) МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ СТГ< 2, 5 нг/мл ИРФ-1 - норма Динамическое наблюдение • Аналоги соматостатина (В 60% случаев – нормализация (СТГ < 2, 5 нг/мл, ИРФ-1 – возраст. норма) • Агонисты допамина ( В 20% случаев биохимическая нормализация) • Антагонисты СТГ рецепторов (> 90% нормализация ИРФ-1) СТГ> 2, 5 нг/мл ИРФ-1 - Лучевое лечение

Больные, не получавшие Сандостатин (п/к) Пробный курс: Сандостатин (п/к) 50 -200 мг 3 р/сут 2 нед Оценка эффективности и переносимости Сандостатин ЛАР 20 мг (в/м 1 раз в 28 дней) 3 месяца СТГ <1 нг/мл, ИФР-1 - норма, клинический эффект Снижение дозы 10 мг СТГ <5 нг/мл (оптимально <2, 5 нг/мл ИФР-1 - норма, клинический эффект СТГ >5 нг/мл, нет клинического эффекта Продолжение лечения Увеличение дозы в дозе 20 мг 30 мг Контроль уровня СТГ, ИФР-1, клинических симптомов