Gestasyonel Trofoblastik Neoplaziler Tanı Tedavi ve İzlem 11

Gestasyonel Trofoblastik Neoplaziler: Tanı, Tedavi ve İzlem 11. Ulusal Jinekoloji ve Obstetrik Kongresi 5. Akdeniz Ülkeleri Jinekoloji ve Obstetrik Federasyonu Kongresi 15 -19 Mayıs 2013, Prof. Dr. S. Sinan ÖZALP Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hast. ve Doğum Anabilim Dalı Jinekolojik Onkoloji Bilim Dalı

Histolojik Sınıflama q Hidatidiform mol (HM) q Komplet (KHM) q Parsiyel (PHM) q İnvaziv mol q Koryokarsinom q Plasental yerleşim bölgesinden gelişen trofoblastik tümör (Placental site trophoblstic tumor - PSTT)

Tanımlar q GTH q GTT, GTN gelişimi q KHM ve PHM sonrası q Term gebelik q Düşük q Ektopik gebelik

HM’de malign değişim q KHM’de %16 q PHM’de %0. 5 q Ngan, S, Seckl, MJ: Gestational trophoblastic neoplasia management: an update, 2007; 19(5): 486

Türkiye’de koryokarsinom (Ko. Ka) insidansı

Türkiye’de Ko. Ka insidansı (264 yayın içinde Co. Ca insidansı veren 15 çalışma) Kaynak Doğumda Pekin ve ark, 1969 İnanç ve ark, 1970 Yavuz ve ark, 1972 Pekin ve ark, 1974 Erdoğan, 1976 Günhan ve ark, 1979 Ayhan ve ark, 1981 Tükel, 1983 Erman ve ark, 1985 Yavuz ve ark, 1989 Büyükören ve ark. 1993 Gül ve ark, 1997 Çelik ve ark, 2001 Hanhan ve ark, 2002 Harma ve ark, 2005 1000 Gebelikte 0. 9 0. 6 2. 0 0. 9 0. 6 0. 4 0. 2 - 1. 2 0. 8 0. 4 - 0. 8 1. 3 0. 6 1. 9 2. 4 0. 1 0. 8 1000

Türkiye’de Ko. Ka insidansı (264 yayın içinde Ko. Ka insidansı veren 15 çalışma) q 1000 gebelik için 0. 2 -2. 0 q 1000 doğum için 0. 1 -2. 4

Malign değişimin araştırılmasında önemli noktalar q En sık yayılım, lokal yayılım q Uterus q En sık uzak yayılım q Akciğer q En ciddi q Karaciğer, beyin q Diğer bölgeler

GTN’nin saptanmasında laboratuar yöntemler q Uterin ve pelvik q US (Uterin tümörün saptanması, fetus olmaksızın vasküler uterin kitle, adneksiyel tutulumun saptanması), CT, MR, renkli Doppler (pulsatilite indeksi)

q Patoloji: Uterus fundusunda lokalize 3 x 2. 5 cm ölçüsünde 2 x 0. 4 cm lik geniş bir taban ile fundusa oturan myometriuma 0. 2 cm invaze koryokarsinom, tümor myometriuma %10 invazyon gösteriyor Kaynak: Prof. Sinan Berkman

GTN’nin saptanmasında laboratuar yöntemler q Akciğer q Direkt grafi, kar fırtınası görünümü, yuvarlak dansiteler, plevral efüzyon, pulmoner arteriyal oklüzyona bağlı embolik patern q CT, metastazların %20’si ancak tomografi ile saptanabilir

Akciğer değerlendirilmesi

Olgu sunumu – akciğer metastazı

Olgu sunumu - akciğer metastazı

GTN’nin saptanmasında laboratuar yöntemler q Beyin q MR veya CT q Karaciğer q US, CT, sintigrafi q Genel değerlendirme q Rezidüel veya relapsın saptanmasında PET (tümörü lokalize ederek küratif tümör rezeksiyonu)

Olgu sunumu – akciğer + beyin metastazı

Prognostik faktörler ve sınıflama FIGO Evre Sistemi q Evre I : GTT sadece uterusta sınırlı q Evre II : GTT adnekslere veya vajene yayılmış fakat genital yapılarda sınırlı q Evre III : Genital sistem tutulumu olsun veya olmasın akciğer tutulumu q Evre IV : Diğer metastaz bölgeleri

FIGO (DSÖ) Risk Faktör Skorlaması Skor Sistemi ________________________________ 0 1 2 4 Yaş <40 ≥ 40 - Önceki gebelik MH düşük term Son gebelikten sonra <4 4 -6 7 -12 >12 geçen süre(ay) Tedavi öncesi h. CG <103 103 -104 >104 -105 >105 (mİÜ/ml) Uterus dahil, en 3 -4 ≥ 5 büyük tümör (cm) Uterus dahil Akciğer böbrek GİS beyin, karaciğer metastaz sahası Dalak Saptanan metastaz 1 -4 5 -8 >8 sayısı Önceden başarısız tek ilaç >1 ilaç kemoterapi

GTN’lerde tedavi seçim kriterleri q KLİNİK q FIGO q DSÖ q FIGO + DSÖ q Temel yaklaşım kemoterapi seçimi q FIGO + DSÖ’ye göre q Evre I-III ve Skor 7’nin altı, tek ajan ile tedavi q Evre IV ve Skor 7 ve üzeri, çoklu ajanlarla tedavi

Tek ajan kemoterapisi – düşük riskli hastalar q Metotraksat : 20 -25 mg IM, 1. , 2. , 3. , 4. ve 5. günler, her 7 -10 günde bir tekrar edilir. q Aktinomisin - D: 10 -12 mikrog/kg IV 1. , 2. , 3. , 4. ve 5. günler, her 7 -10 günde bir tekrar edilir q Metotraksat: 30 -50 mg/m 2 IM haftada bir q Metotraksat rescue protokolu

Düşük riskli hastalar - tek ajan kemoterapisi q Metotraksat rescue protokolu Metotraksat : 1 mg/kg IM 1. , 3, 5. ve 7. günler Folinik asit 0. 1 mg/kg IM 2. , 4. , 6. ve 8. günler Her 7 -10 günde bir tekrar edilir q HCG negatif olduktan sonra 3 kez daha kemoterapi uygulanır

Düşük riskli GTN’de en iyi kemoterapi q 39 çalışma, mevcut veriler pulse akt – D’nin en iyi seçenek olduğunu gösteriyor q Osborne R, Gerulath A. What is the best regimen for low-risk gestational trophoblastic neoplasia? A review. J Reprod Med. 2004; 49(8): 602 Düşük riskli GTN’de kemoterapi Kanıta dayalı çalışmalar q Pulsu Akt-D, toksisiteyi artırmadan primer kür sağlamada haftalık Mtx’den üstün q Önerilen pulsu AKT-D’nin 8 günlük MTX + folinik asit ile karşılaştırılması sonuçlarını beklemek q Cochrane Database Syst Rev. 2009, 21; (1): CD 007102. First line chemotherapy in low risk gestational trophoblastic neoplasia. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW, Osborne R.

Düşük riskli hastalarda alternatif tedaviler v Tedavi başarısızlığı v 5. kemoterapide negatif h. CG değerlerine ulaşamama v Ciddi yan etkiler v Dirençli hastaların çoğu diğer tek ajana yanıt verecektir v Nadiren tedaviyi sağlamada histerektomi gibi cerrahi gerekebilecektir v Nadiren tedaviyi sağlamada çoklu ajanla tedavi gerekecektr v Sonuçta %100’e yaklaşan tedavi

Düşük riskli GTN tedavisine yanıtsız olgularda pulse akt D tedavisinin etkinliği q Önceki tedavi Mtx q Akt D, 1. 25 mg/m 2 IV iki haftada bir q Tam yanıt %74, median kemoterapi sayısı 4 (2 -10) q Ciddi toksisite minimal q Akt D’ye yanıtsız tüm olgularda daha sonraki kemoterapi ile kür sağlanıyor q 3 olguda ayrıca histerektomi q Covens A, et al, Phase II trial of pulse dactinomycin as salvage therapy for failed low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 2006; 107(6): 1280

Yüksek riskli hastalar - çoklu ajan kemoterapisi / EMA-CO protokolü Resistan veya rekürren GTN’de kemoterapi Cochrane Database, 2012 q Yüksek riskli GTN grubunda genellikle ilk seçenek EMA-CO, direnç geliştiğinde EP-EMA q EMA-CO’nun etkinliğini gösteren sadece retrospektif çalışma mevcut q En etkin çoklu ajan tedavi için RKÇ gerekli q Alazzam M, Tidy J, Osborne R, Coleman R, Hancock BW, Lawrie TA. Chemotherapy for resistant or recurrent gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Databasof Systematic Reviews 2012

Yüksek riskli hastalar - çoklu ajan kemoterapisi / EMA-CO protokolü q EMA q 1. Gün Aktinomisin-D 0. 5 mg intravenöz puşe Etoposid 100 mg/m 2 200 ml salin içinde 30 dakikada Metotraksat 100 mg/m 2 intravenöz Metotraksat 200 mg/m 2 12 saatte infüzyon q 2. Gün q Aktinomisin-D 0. 5 mg intravenöz puşe Etoposid 100 mg/m 2 200 ml salin içinde 30 dakikada Folinik asit 15 mg oral veya intramüsküler metotraksat başlamasından 24 saat sonra başlanarak her 12 saate bir olmak üzere 4 kez 2. küre başlamadan önce ilaçsız 5 gün ara. q CO q 1. Gün q Vinkristin (Oncovin) 1 mg/m 2 intravenöz puşe (maksimum 2 mg) q Siklofosfamid 600 mg/m 2 20 dakika süre içinde infüzyon. q Bunu takip eden 6 gün ilaçsız dönem.

EMA-CO protokolü q Yan etkiler q Geçici alopesi, mukosit, kemik iliği süpresyonu, vinkristine bağlı periferal nöropati q İkincil tümörler için düşük risk, akut myeloid lösemi (RR 17), kolon kanseri (RR 4. 6), meme kanseri (RR 5. 8) q Rustin GJ, Newlands ES, Lutz JM, et al. Combination but not single-agent methotrexate chemotherapy for gestational trophoblastic tumors increases the incidence of second tumors. J Clin Oncol 1996; 14: 2769– 2773 q Menstruasyonun geri dönmesi tedavi bitiminden 2 -6 ay sonra q Yaşlı hastalarda, menopoz 3 yıl erken olacağından, menstruasyon geri dönmeyebilir q Bower M, Rustin GJ, Newlands ES, et al. Chemotherapy for gestational trophoblastic tumours hastens menopause by 3 years. Eur J Cancer 1998; 34: 1204– 1207

Yüksek riskli GTN – Kombinasyon kemoterapi q EMA/CO’ya yanıt yoksa, EP içeren örneğin EP -EMA geçiş q EP-EMA’ya yanıt 80%’nin üzerinde q SSS tutulumunda intratekal MTX veya tüm kranial ışınlama q Karaciğer tutulumunda radyoterapi q Negatif h. CG değerleri sağlandıktan sonra 2 siklus daha kemoterapi uygulanmalıdır

Relaps veya rekürren yüksek riskli hastalarda yaklaşım - EP/EMA protokolü q EP 1. Gün Etoposid 100 mg/m 2 250 ml salin içinde 30 dakikada Sisplatin 75 mg/m 2 IV 12 saatte EMA 1. Gün Etoposid 100 mg/m 2 200 ml salin içinde 30 dakikada Metotraksat 300 mg/m 2 intravenöz 12 saatte Aktinomisin-D 0. 5 mg intravenöz puşe 2. Gün Folinik asit 15 mg oral veya intramüsküler metotraksat başlamasından 24 saat sonra başlanarak her 12 saate bir olmak üzere 4 kez Haftalık aralarla tedaviye devam

Yüksek riskli GTN’de EMA/CO’nun etkinliği q 33 hasta, 23 hastada primer tedavi, 10 hastada tek ajan veya MAC sonrası başarısızlık q Yaşam %90. 9, primer tedavide %91. 3, sekonder tedavide %90 q Yaşam ve tam yanıtı etkileyen faktörler KC metastazı, gebelik sonrası gelişmesi ve histolojik koryokanser tanısı q Turan T et al, Results with EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynecol Cancer. 2006; 16(3): 1432

GTN’de tedavi sonrası izlem q HCG izlemi, süre hayat boyu (1 -2 yıl) q Relaps oranı %3 ve sıklıkla 1 yıl içinde q 1 yıl gebe kalınmaması q Kemoterapinin teratojenik etkisinden koruma q HCG yüksekliği q Yeni gebelik q Relaps

GTN’de cerrahi q Histerektomi ile kemoterapi sayısı azalır q Histerektomi ile ilaca dirençli odak çıkarılmış olur q Kraniotomi serebral ödem ve akut kanamaya bağlı nörolojik dekompresyon sağlar q Kraniotomi uygun olgularda tümör rezeksiyonu için kullanılabilir q Torokotomi ile pulmoner wedge rezeksiyon ile ilaca dirençli odak çıkarılmış olur

GTT’de vajinal metastazlar q 51 olgu, insidans koryokarsinomda %8. 6, invasiv molde 54. 1 q Tümör genelikle alt, anterior vajende q Tümünde kemoterapi, vajinal tampon ile kanama kontrolü 16 olguda bunlardan 3’ünde selektif arterial embolizasyon q 44 olguda komplet remisyon • Yingna S, Yang X, Xiuyu Y et al. Clinical characteristics and treatment of gestational trophoblastic tumor with vaginal metastasis. Gynecol Oncol. 2002; 84: 416

Koryokarsinom vagen metastazı

KC metastazı q Yaşam sınırlı q Özellikle ilk kemoterapide hepatik kanama olasılığı var q Kemoterapi ile birlikte tüm KC ışınlaması ciddi kanama riskini azaltacağı ileri sürülüyor ancak bu tedavinin etkisi tartışmalı q Selektif hepatik arter oklüzyonu koryokarsinomda akut kanamada etkin q Kanamayı kontrolde ve rezistan odağın çıkarılmasında hepatik rezeksiyon

GTN’de acil cerrahi yaklaşımlar q Aşırı vajinal kanama ve uterin perforasyon endikasyonu ile histerektomi 134 olguya uygulanmıştır. Bu çalışmada ayrıca 2 olguda karaciğer, 3 olguda ise akciğer metastazları çıkarılmıştır q Cagayan MS, Magallanes MS. The role of adjuvant surgery in the management of gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med. 2008; 53(7): 513 -8

GTN’de histerektominin yeri q Kemoterapiye dirençli lokalize hastalık q Primer tedavi q Aşırı kanama q Kemoterapi dozunun azaltılması

GTH için histerektomi, insidans, endikasyon, sonuçlar v 8, 860 HM olgusu, %7. 1’inde kemoterapi, %0. 71’inde histerektomi v En sık nedenler kemoterapiye direnç (%35. 5) ve majör kanama (%33. 9) v Orta FIGO risk skoru 6. 5 v 31 olguda histerektomi sonrası kemoterapi gereği, %93. 5’inde remisyon, 7 relaps, 3’nde kür ve 4 ölüm v Alazzam M, Hancock BW, Tidy J. Role of hysterectomy in managing persistent gestational trophoblastic disease. J Reprod Med. 2008; 53(7): 519

GTT’lerde kemoterapi sonrası ilk gebeliklerin analizi q Kemoterapi sonrası üreme fonksiyonu normaldir q 6 ay içinde olan gebeliklerde anormal gebelik oranı yüksektir q GTT nedenli kemoterapi sonrası en az 6 ay beklenmelidir q Matsui H et al, Early pregnancy outcomes after chemotherapy for gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med. 2004; 49: 531 -4

Türkiye’de GTT’lerde Yaklaşım, SSK Ankara Doğumevi ve Kadın Hastalıkları Eğitim Hastanesi q 35 olgu, DSÖ kriterlerine göre yaklaşım q Düşük riskli grupta %90, orta riskli grupta %77. 7, yüksek riskli grupta ise %100 oranında remisyon sağlandı q Akgül, M. A. , Tulunay, G. , Yalvaç, S, Köse, M. F. , Kayıkçıoğlu, F. , Boran, N. , Kög, İ. , Haberal, A. : SSK Ankara Doğumevi ve Kadın Hastalıkları Eğitim Hastanesi, gestasyonel trofoblastik tümör olgularımız. Jinekolojik Onkoloji Dergisi, 1(2): 70 -73, 1998.

GTN’de prognoz q Genel yaşam % 98 q Düşük riskli grupta %100 q Yüksek riskli grupta % 86 q İlaca dirençli olgularda yeni tedaviler q Moleküler hedefli tedaviler q Antianjiyogenez ilaçları q Ngan, S, Seckl, MJ: Gestational trophoblastic neoplasia management: an update, 2007; 19(5): 486– 491

Tanı, İzlem ve Tedavide Temel Prensipler HM sonrası malign potansiyel unutulmamalıdır Malign potansiyel geliştiğinde ekip çalışması Erken tanı ve uygun izlem ile uygun zamanda, en etkin tedavi

Eve götürülecek mesajlar q GTN’de temel tedavi kemoterapidir q HCG, GTN için teşhiste, tedavide ve izlemde etkin bir belirteçtir q Hastaların yönetimi uzmanlaşmış merkezlerde yürütülmelidir q Hasta uyumu başarı için şarttır q GTN’de tedavi sonrası prognoz mükemmeldir q Düşük riskli olguların tümünde kür beklenir q Yüksek riskli olgularda yaşam %80’nin üzerindedir

God’s First Cancer and Man’s First Cure Tanrının İlk Kanseri ve İnsanlığın İlk Tedavi Ettiği Kanser