Гепатотоксичность НПВС Насибян Гагик Актуальность Более тридцати

Гепатотоксичность НПВС Насибян Гагик

Актуальность Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет 9% выписываемых ЛС это НПВС Примерно 25% всех НЛР о которых сообщается, следствие приема НПВС Около 20% стационарных больных получают НПВС

Классификация НПВС по противовоспалительной активности НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

НПВС со слабой противовоспалительной активностью

Схема механизма действия НПВС

Классификация НПВС по селективности

Нежелательные лекарственные реакции НПВС-гастропатии Гепатотоксичность Нефротоксичность Гематологические реакции

Понятие гепатотоксичности включает: Истинную токсичность (т. е. свойственная ЛС токсичность, зависящая от дозы и длительности применения) Идиосинкразию (индивидуальная предрасположенность)

Патогенез поражения печени НПВС Ингибиция синтеза ПГ ? N. O’Connor: 1) Реакции гиперчувствительности 2) Метаболические повреждения (абберации) +1) R. Greaves – развитие «перекрестной токсичности» (диклофенак – тиапрофеновая кислота), а так же клиническое проявление гепатотоксичности при повторных курсах

Патогенез поражения печени НПВС Основной мишенью НПВС на субклеточном уровне являются митохондрии НПВС р450 5 -гидроксидиклофенк, n, 5 -дигидроксидиклофенк Угнетают процессы переноса электронов в дыхательной цепи на кристаллах митохондрий Нарушение окислительного фосфолирирования Нарушение синтеза АТФ Не исключается роль нативных НПВС

Клиническо-морфологические проявления гепатотоксичности НПВС: Клиника характеризуется желтухой, лихорадкой, тошнотой, резким подъемам уровня печеночных трансаминаз и иногда эозинофилией. Морфологическая картина хар-ся сочетанием обширного гепатоцеллюлярного некроза с перипортальной мононуклеарной инфильтрацией и холестатическим компонентом.

Возникновение НЛР Как правило в период с 6 до 12 месяцев приема НПВС В любой момент и даже спустя недели после приема НПВС I. Lacroix от 5% до 27% - бессимптомное течение

Факторы риска Использование других ЛС обладающих гепатотоксичностью Возраст старше 56 лет (доза+ взаимодействие) Хроническое диффузное заболевание печени любой этиологии Наличие хронического аутоиммунного заболевания Снижение функции почек

Трудности диагностики НПВСиндуцированных поражений печени Само заболевание может вызвать сходные пат. Изменения (печеночные энзимы при РА) Отсутствуют характерные клинические симптомы Показатели функционального состояния могут быть схожими с собственно заболеваниями печени

Ацетилсалициловая кислота Опасность Возможно для детей и подростков (СКВ, РА) развитие синдрома Рейе (1980 г. ) Характеризуетсяся жировой дегенерацией печени, гипераммониемией, повышением уровня АЛТ, АСТ при нормальном уровне биллирубина

Нимесулид 1998 г. K. Rainsford В марте 2002 г. в Финляндии приостановлены продажи нимесулида в связи с многочисленными сообщениями о его гепатотоксичности Япония, Индия, Шри–Ланки, Израиль, Финляндия декларативные запреты на применение. В США, Канаде, Великобритании, Австрии о Новой Зеландии препарат не был допущен к регистрации по причине гепатотоксичности Май 2007 г. – запрет на нимесулид в Португалии.

Нимесулид В Финляндии частота серьезных побочных эффектов составила 100 на 100000 населения в год Тогда как частота серьезных побочных эффектов при использовании других НПВП не превышает 1 -27 на 100000 населения в год В Испании развитие НЛР 9, 37 случаев на 1 млн. упаковок

Нимесулид В своем большинстве гепатотоксические реакции наблюдаются у лиц пожилого возраста В 2002 году в индийском фармакологическом журнале описано два случая развития печеночной недостаточности, сочетавшихся с синдромом Рейе, в педиатрической практике, с летальным исходом.

Однако В 2006 г. исследование 647 детей (от 1, 5 до 18 лет) с ювенильными артиритами Найз 3 -5 мкг/кг (не монотерапия) Продолжительность от 1 до 65 месяцев Эффективность у 81% была сопоставима с другими НПВС 3, 8% - аллергические реакции Только у 2 – умеренная гиперферментомия

Однако В Италии G. Traversa (ретроспективно) Около 400 тыс. (прием с янв. 1997 г. по дек. 2001 г. ) Почти 2 млн. назначений При приеме нимесулида риск развития серьезных поражений печени на 1, 9% больше, что не так много Авторы делают вывод, что риск поражения печени приеме как нимесулида, так и других НПВС в целом очень низок и носит характер отдельных случаев, что не может свидетельствовать о повышении риска в целом

Диклофенак Считается «золотым стандартом» НПВП В Англии применяется с 1979 года В США одобрен только 1988 году Билирубин и ЩФ повышено умерено Трансаминазы – значительно В большинстве случаев главная роль в развитии НЛР принадлежит метаболитам, и значительно реже связано с реакций гиперчувствительности.

Диклофенак Исследование de Abajo et al. 1, 6 млн. пациентов (английская база данных) От 5 до 75 лет Результат: частота НЛР со стороны печени составляет 2, 4 случая на 100 000 в год Это в четыре раза больше, чем у плацебо группы (10 случаев поражения печени)

Диклофенак Многоцентровое исследование CLASS (Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study) Более 8000 пациентов с остеоартритами и РА Результат: частота НЛР со стороны печени при терапии диклофенаком оказались в 4, 7 -5, 3 раза выше, чем при терапии целекоксибом или ибупрофеном.

Диклофенак Исследование A. Rostom et al. MEDLINE, EMBASE, публичные архивы FDA 67 статей, 65 исследований Диклофенак, напроксен, ибупрофен, целекоксиб, мелоксикам Риск развития серьезной патологии печени был в целом как у плацебо группы у всех препаратов

Однако Клинически значимая частота отказов от препарата вследствие гепатотоксических реакций наблюдалась только у пациентов принимавших диклофенак (2, 14%) Авторы пришли к выводу, что несмотря на то что диклофенак демонстрирует значительно более высокий риск увеличения уровня трансаминаз, не было выявлено клинически значимого увеличения риска серьезных поражений печени, госпитализаций или смерти

Итого D. Sanchez-Matienza et al 158 539 случаев приема НПВС по данным FDA 185 253 случая по данным ВОЗ Из списка были исключены те, кто принимал другие гепатотоксические препараты

Выбор за вами…