Гепатит С Я победила гепатит С Этиология эпидемиология

Гепатит С Я победила гепатит С Этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, лечение 1

HCV – инфекция: § Системное заболевание, характеризующееся поражением лимфоидной и не лимфоидной ткани, в том числе гепатоцитов, и клинически протекающее преимущественно в хронической форме с развитием цирроза печени и ГЦК 2

Актуальность HCV- инфекции § Значительный рост показателей заболеваемости во всех странах § Частое поражение лиц молодого возраста § Высокий уровень хронизации § Исход в цирроз и первичный рак печени § Отсутствие специфической профилактики Centers for Disease Control and Prevention. Available at: http: //www. cdc. gov/ncidod/diseases/hepatitis/c/fact. htm. Accessed April 10, 2007. 3

Влияние HCV - инфекции на здоровье общества Вирус гепатита С - причина: 20% случаев острого гепатита • 70% случаев хронического гепатита • 40% случаев терминального цирроза печени • 60% случаев гепатоцеллюлярной карциномы • 30% случаев трансплантации печени EASL Consensus Conference on Hepatitis C, Paris, 26 -28 Feb, 1999 4

Anti-HCV Positive (%) Распространение HCV инфекции в зависимости от возраста 5. 0 4. 0 3. 0 2. 0 1. 0 0 < 11 11 -19 20 -29 30 -39 40 -49 50 -59 60 -69 ≥ 70 Возрастные группы Alter MJ, et al. N Eng J Med. 1999; 341: 556 -562. 5

Вирус гепатита С (ВГС, HCV) § Открыт в 1989 г. M. Houghnon с коллегами § РНК-содержащий вирус, семейство Flaviviridae, род Hepaciviridae § Выделяют 6 основных генотипов вируса (в основном распространены 1, 3 и 2 ), более 100 субтипов, обозначаемых как квазивиды § Путь передачи парентеральный EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26 -28 Feb, 1999. Consensus Statement. J Hepatol 1999; 31: (Suppl 1): 3 -8 Trepo C. et al. Hepatitis C virus infection in Western Europe. J Hepatol 1999; 31: (Suppl 1): 80 -83 Naumov N. Hepatitis C virus infection in Eastern Europe. J Hepatol 1999; 31: (Suppl 1): 84 -87 Esteban JI et al. The changing epidemiology of hepatitis C virus infection in Europe. J Hepatol 2008; 48: 148 -162 6

Вирус гепатита С § § Семейство флавивирусов Одноцепочечная РНК-содержащий Период полужизни 2, 7 часов В сутки 10 триллионов новых вирусов § Основные генотипы: 1 а, 1 в, 2, 3, 4, 5, 6 Е 1 Е 2 Оболочечные гликопротеины Нуклеокапсид Оболочка США: 75 % - 1 генотип, Россия: 56 % - 1 генотип, Африка: - 4 генотип, Юго-Восточная Азия: - 6 генотип, Казахстан: ? (предварительно 1 генотип -50 %) 7

Генотипы и Субтипы HCV Развивающиеся страны Южная Африка Ближний Восток Северная Африка IVDU 2 Америка + Западная Европа 5 1 4 3 IVDU=intravenous drug user (в/в путь передачи) Simmonds P. J Hepatol. 1999; 31(suppl 1): 54 -60. Азия 6 8

Геном ВГС 1 5’-- 342 9374 ГЕНОМНАЯ РНК UTR 9401 UTR --3’ ТРАНСЛЯЦИЯ C H 2 N- E 1 1 E 2 NS 3 NS 4 NS 5 A/B -COOH 3011 ПОЛИПРОТЕИН ПРОТЕАЗА C Core E 1 E 2 NS 3 NS 4 NS 5 Envelope Metallo- Protease RNA polymerase glycoprotein's protease & Helicase Структурные белки Неструктурные белки 9

Уровни генетической вариабельности вируса гепатита С (Okomoto, 1994 г. ) 10

Вирус гепатита С § При 56°С инактивируется в течение 5 минут § Пути инфицирования: • Парентеральный - переливание крови и ее продуктов - инъекционная наркомания - медицинские манипуляции - немедицинские манипуляции • Перинатальный (до 15%) • Половой (до 15%) • Контактно-бытовой (теоретически возможен, на практике реализуется редко) 11

Распространенность генотипов гепатита С в Казахстане 12

Распространение ВИЧ и ВГС в Казахстане по данным ДЭН 2005 -2007 года Группы ВИЧ ВГС среди ВИЧ (+) Потребители инъекционных наркотиков 3, 75% 67, 8% 72% Заключенные 1, 72% 43, 55% 44% Работники секса 2, 68% 19, 03% 88% Больные инфекциями передающиеся половым путем 0, 32% 5, 5% 36% Беременные 0, 11% 1, 72% 60% 13

ОСНОВНЫЕ ПУТИ ПЕРЕДАЧИ НСV § Парентеральное введение наркотиков § Беспорядочные сексуальные контакты § Стоматологическая помощь § Роды и аборты § Инфицирование при проведении операций и других лечебных манипуляций в стационарах, связанных с переливанием препаратов крови и ее компонентов 14

Основные группы риска инфицирования HCV Реципиенты донорской крови (больные гемофилией) Лица с беспорядочными половыми связями Медицинский персонал Больные на гемодиализе Новорожденные от инфицированных матерей Инъекционные наркоманы Медицинские манипуляции в анамнезе Заключенные и обитатели детских домов и домов для престарелых Реципиенты донорских органов 15

Вирус гепатита С Выработка HCV антител HCV белок выделяется на поверхности гепатоцита Антитела к белку HCV продуцируются клетками хозяина и прилипают к вирусу § HCV –антитела не могут создать иммунную защиту для освобождения организма от вируса и § Антигены HCV маскируются иммунными комплексами, что затрудняет его обнаружение Тсистемой Y YY Y Y § Y HCV проникает в клетку Y § Illustration by Mitchell L. Shiffman, MD. 16

Иммунопатогенез HCV инфекции Illustration by Mitchell L. Shiffman, MD 17

Острый гепатит С титр симптомы HCV антитела РНК HCV A ЛT 0 1 2 3 4 5 6 месяцы Острый гепатит 1 5 10 20 годы 18

Хронический гепатит С симптомы HCV антитела РНК HCV титр симптомы A ЛT 0 1 2 3 4 месяцы Острый гепатит 5 6 1 5 10 20 годы Хронический гепатит Цирроз, ГЦК 19

Особенности патогенеза гепатита С § В отличие от HBV, не происходит интеграции вируса в геном гепатоцита. Вирус гепатита С обладает прямым цитопатическим действием на клетку. § В отличие от HAV, обладает слабой иммуногенностью. Антитела к core-антигену появляются поздно, в очень малом количестве, и лишены вируснейтрализующих свойств. § HCV стимулирует образование пептидов, являющихся функциональными антогонистами Т-лимфоцитов, вызывая Т-клеточную анергию. Это способствует хронизации процесса. 20

Особенности патогенеза гепатита С (продолжение) § Мультивариантная изменчивость вируса намного превышает функциональные возможности Т- и В-клеток распознать непрерывно обновляющиеся структуры антигенов. Максимальная гипервариабельность присуща генотипу 1. § Симбиоз постоянно изменяющихся антигенов является причиной неполноценного иммунного ответа. § Внепеченочная репликация в клетках костного мозга, крови, лимфатических узлов, селезенки, не контролируемых иммуноцитами – существенный механизм ускользания вируса от иммунного надзора. § Перенесенная HCV - инфекция не индуцирует прочной иммунной защиты. 21

Клиника и естественное течение острого вирусного гепатита С § Вирус гепатита С является причиной 10% острых гепатитов § РНК ВГС может быть определена в крови в течение 1 -3 недель после инфицирования § Среднее время от инфицирования до сероконверсии составляет 8 -9 недель § Средняя длительность инкубационного периода 6 -7 недель § Манифестная форма заболевания развивается только у 15 -20% пациентов – Неспецифические симптомы у 10 -12% – Желтуха у 20 -30% EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26 -28 Feb, 1999. Consensus Statement. J Hepatol 1999; 31: (Suppl 1): 3 -8 CDC. MMWR. 1998; 47(No. RR-19): 1 -39. Hoofnagle JH Hepatology. 1997; 26 (suppl 1): 15 S-20 S NIH Consensus Development Conference Panel Statement Management of Hepatitis C, 2002 22

Течение HCV-инфекции Острый гепатит С 15 100 85% 85 Выздоровление Хронизация 80% 68 20 – 30 лет 15% 20% Хронический гепатит 17 20% 4 Компенсированный Цирроз 75% 13 Декомпенсированный (H. Alter, 1998) 23

Хронический гепатит С § В Европе ХГС является причиной 70% случаев хронического гепатита, 40% случаев терминального цирроза печени, 60% случаев ГЦК, 30% случаев трансплантации печени § 40 -60% пациентов с впервые диагностированным хроническим вирусным гепатитом С имеют нормальный уровень АЛТ, но у 70% из них выявляются гистологические признаки заболевания печени § 75% инфицированных не подозревают, что они являются носителями ВГС § Клиническая картина характеризуется высокой частотой внепеченочных проявлений (до 47% по данным клиники им. Е. М. Тареева) EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26 -28 Feb, 1999. Consensus Statement. J Hepatol 1999; 31: (Suppl 1): 3 -8 Trepo C. et al. Hepatitis C virus infection in Western Europe. J Hepatol 1999; 31: (Suppl 1): 80 -83 Игнатова Т. Н. Внепеченочные проявления вирусного гепатита С, 2008 24

Методы диагностики HСV § СКРИНИНГ Определение маркеров (антител) в сыворотке методом ИФА § Определение РНК HСV, вирусной нагрузки и генотипа вируса методом ПЦР - диагностики 25

Сывороточные маркеры HCV § Anti-HCV класса Ig. M – при остром гепатите C (спустя 15 -20 недель после заражения) и обострении и/или активном течении хронического гепатита C § Anti-HCV класса Ig. G – при перенесенной или текущей HCV-инфекции (могут сохраняться в течение всей жизни) 26

Алгоритм исследования пациента с anti- HCV+ Нормальная ПЦР через 6 мес АЛТ Группы риска + Биопсия печени и определение вирусной нагрузки Повышена Факторов риска нет + ПЦР Аутоиммунный процесс? 27

Спектр клинических проявлений хронических вирусных гепатитов 28

Значение внепеченочных поражений при HCV -инфекции Могут приобретать ведущее значение в клинической картине болезни и быть причиной позднего распознавания хронического вирусного гепатита неврологические ревматологические «Маски» ХГ-С нефрологические дерматологические гематологические эндокринологические офтальмологические 29

Внепеченочные проявления гепатита С § Криоглобулинемия – Развивается у 50% пациентов с хроническим гепатитом С – У 10 -30% с криоголобулинемией развивается криоглобулинемический синдром (системный васкулит) § Психологические расстройства, включая депрессию развиваются у 2344% пациентов (по данным Lang C. A. et al. – до 70%) § Другие возможные симптомы включают – Артралгии, миалгии – Ксерофтальмия, конъюнктивит, увеит – Заболевания почек (гломерулонефрит) – Лимфома (В-клеточная неходжкинская) – Дерматологические симптомы NIH Consens State Sci Statements. 2002 Jun 10 -12; 19(3): 1 -46. Chen SL, Morgan TR. Int J Med Sci. 2006; 3: 47 -52. Lang CA et al. J Pain Symptom Manage. 2006; 31: 335 -344. 30

Внепеченочные кожные проявления гепатита С § Поздняя кожная Порфирия § Кожный некротизирующий васкулит § Красный плоский лишай § Витилиго NIH Consens State Sci Statements. 2002 Jun 10 -12; 19(3): 1 -46. Chen SL, Morgan TR. Int J Med Sci. 2006; 3: 47 -52. 31

Диагностика гепатита С § Скрининговый метод – определение анти-ВГС антител с помощью ИФА (могут быть ложноотрицательные результаты в связи с несовершенством диагностических систем и у пациентов с количеством CD 4+ клеток < 200/мкл) § Уточняющий метод – ПЦР – Качественная ПЦР позволяет установить наличие вирусной РНК в крови пациента – Количественная ПЦР – позволяет определить количество копий вируса в крови (должно быть выражено в МЕ/мл) – вирусную нагрузку (высокой считается вирусная нагрузка > 400000 МЕ/мл) – Генотипирование необходимо для определения длительности терапии и прогноза 32

Кофакторы, влияющие на скорость развития цирроза печени при хроническом гепатите С лет Нет кофакторов лет Перегрузка железом лет HBV-инфекция лет Алкоголь лет Иммуносупрессия ВИЧ-инфекция лет 33

Гистологические стадии фиброза 1 стадия 0 стадия Отсутствие фиброза Портальный фиброз Немногочисленные септы 4 стадия 3 стадия Множественные септы 2 стадия Цирроз 34

Хроническая HCV- Инфекция Нормальный и повышенный уровень АЛТ Мостовидный некроз Портальный фиброз 26% Мостовидный некроз 6% No Отсутствие Цирроз фиброза 13% Портальный фиброз 20% 6% 23% Отсутствие фиброза 16% Умеренное воспаление 39% Норма ALT Цирроз 18% Умеренное воспаление 33% Повышение ALT Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000; 182: 1595 -1601. 35

Данные гистологического исследования печени при ХГ С с нормальным уровнем Ал. АТ (Shiffman M. L. J. Infect. Dis. , 2000 г. ) 36

Особенности фиброза при HCV v Примерно каждый шестой пациент с ХГС и стойко нормальным уровнем АЛТ имеет выраженный фиброз печени, который диагностируется только по морфологическим данным v Результаты морфологического исследования являются основанием для индивидуального подхода к больным с ХГС и должны обязательно учитываться при определении терапевтической тактики 37

Прогресс противовирусной терапии 1. Разработка и внедрение в практику новых классов и новых форм противовирусных препаратов 2. Понимание необходимости дозирования препаратов исходя из массы тела пациента (Пег. Интрон 1, 5 мкг/кг) 3. Установление продолжительности лечения в зависимости от генотипа вируса и вирусной нагрузки 4. Индивидуальный подход к больному, обеспечение приверженности терапии и коррекция побочных эффектов Эффективность доказана в контролированных клинических исследованиях 38

Цели противовирусной терапии: § § § Предупреждение прогрессирования заболевания Эрадикация вируса Уменьшение фиброза Уменьшение активности цитолиза Снижение риска развития цирроза печени и ГЦК Улучшение качества жизни пациента 39

Каноны противовирусной терапии хронического гепатита С - 2007 Этапы пути к излечению хронического гепатита С Неделя 0 Исходно Неделя 12 Ранний вирусологический ответ Неделя 24 Медленный вирусологический ответ Неделя 48 Непосредственный вирусологический ответ Неделя 72 Стойкий вирусологический ответ 40

Неделя 12 Хронический гепатит С Прогнозирование эффекта противовирусной терапии при количественном определении HCV RNA (чувствительность ПЦР - 100 копий/мл или 50 МЕ/мл) Оценка РВО Прекращение лечения РВО достигнут ПВТ РВО не достигнут HCV RNA (+), < 2 log Продолжение лечения HCV RNA (-) или снижение > 2 log Критерий РВО – отрицательный результат ПЦР или снижение концентрации HCV RNA от исходной по крайней мере на 2 log (в 100 раз) Срок определения РВО – 12 неделя ПВТ 41

Современный взгляд на противовирусную терапию HCV-инфекции • Все больные ХГС являются кандидатами для противовирусной терапии (в том числе на стадии цирроза печени) • Серьезная доказательная база и высокая эффективность современных противовирусных препаратов • Наилучшие результаты при использовании дозирования противовирусных препаратов по массе тела (Пег. Интрон 1, 5 мкг/кг) • Обратимость фиброза печени (в том числе при циррозе) • Улучшение прогноза 42