Гепатит С
n n ГЕПАТИТ С (Hepatitis С) — инфекция, вызванная вирусом гепатита С ; в клинически выраженных случаях характеризуется симптомами острого поражения печени, которое чаще всего протекает с умеренной интоксикацией и в большинстве случаев заканчивается развитием хронического гепатита с возможным переходом в цирроз и первичный рак печени Гепатит С называют «ласковым убийцей» из-за способности маскировать истинную причину под видом множества других заболеваний.
Эпидемиология n n Распространенность хронической HCV-инфекции на земном шаре варьирует от 0, 5 до 2%. Существуют регионы, для которых характерна более высокая распространенность этого заболевания: 6% в Заире и Саудовской Аравии, 16% в изолированных поселениях в Японии. В России наблюдается рост заболеваемости гепатитом С (3, 2 на 100 тыс. населения в 1994 году и 19, 3 в 1999 году). В настоящее время HCV чаще всего инфицируются молодые люди, преимущественно мужчины в возрасте около 20 лет, примерно 40% из них заражаются при внутривенном введении наркотиков. Основным путем инфицирования HCV является парентеральный. Так, у 6, 1% больных, которым производилось переливание крови и ее компонентов во время кардиохирургических операций, развивался острый вирусный гепатит C, у 60% из них гепатит принимал хроническую форму.
Вирус n n Вирус гепатита С (ВГС) - член семейства флавивирусов. ВГС вызывает заболевание только у человека. По внешним параметрам - это обычный мелкий сферический вирус, имеющий оболочку. Свойства живых существ кодируются в генах, совокупность которых составляет геном. У вируса гепатита С очень маленький геном. В нем всего 1 ген, в котором зашифрована структура 9 белков. Эти белки участвуют в проникновении вируса в клетку, в создании и сборке вирусных частиц и в переключении на себя некоторых функций клетки. Три белка вируса, участвующие в формировании вирусной частицы, называются структурными, остальные 6 белков выполняют разные ферментативные функции и называются неструктурными.
Пути заражения: ¨ ¨ ¨ ¨ Инъекции нестерильными иглами. Гемодиализ. Татуировки. Повреждения кожных покровов иглами и острыми краями инструментов. Передача со слюной. Перинатальный. Половые контакты. Переливания крови и ее препаратов.
Группы риска: ¨ Наркоманы ¨ 3 аключеные. ¨ Больные, получающие сеансы гемодиализа. ¨ Медицинские работники, работающие в контакте с: иглами, острыми инструментами. ¨ Реципиенты донорской крови.
Клиника: Три обстоятельства определяют течение HCV инфекции. n Бессимптомное течение острой инфекции: пациенты могут не подозревать о наличии у них инфекции и служить невольным источником заражения окружающих. n Прогрессирование в хронический гепатит: более чем у 60% инфицированных вирусом после острой фазы не происходит элиминация вируса и развивается ХГС. n Риск развития цирроза печени и ГЦК: ХГС является потенциально фатальным заболеванием. Неуклонно прогрессирующее поражение печени протекает часто бессимптомно, проявляясь клинически только на стадии цирроза печени или ГЦК, когда лечение становится неэффективным.
Факторы риска хронизации HCVинфекции n n n n Посттрансфузионное заражение (попадание большого количества вируса, в отличие от спорадических случаев). Парентеральное заражение. Массивные гемотрансфузии. Тяжелое течение острой инфекции. Высокий уровень АЛТ во время острой инфекции. Значительные колебания уровня АЛТ во время острой инфекции. Выявление anti-HCV.
n n Инкубационый период при НCV-инфекции длится в среднем около 2 -х недель, но может достигать и 26 недель. Острая HCV- инфекция сопровождается желтухой (30% случаев), при этом преджелтушный период у многих больных отсутствует. Характерно изменение уровня печеночных ферментов (АЛТ), которое в целом менее выражено, чем при гепатите В. РНК вируса обнаруживается в сыворотке крови и печеночной ткани очень рано, а продукция антител к неструктурным антигенам HCV является довольно поздней.
n В большинстве случаев течение HCV – инфекции является хроническим. Такое течение заболевания наблюдается примерно у 70% пациентов, перенесших острую HCV – инфекцию, но часто развивается и без предшествующей острой формы. Как правило, заболевание протекает клинически бессимптомно и сопровождается периодическим повышении уровня ферментов (преимущественно АЛТ) и характерными гистологическими изменениями. Степень повышения печеночных ферментов при этом не коррелирует с тяжестью повреждения ткани печени. n Хроническая НСV - инфекция примерно у 20% больных приводит к развитию цирроза (вероятность развития цирроза у пациентов с гепатитом С значительно выше, чем при гепатите В) и у части пациентов - к последующему развитию гепатоклеточной карциномы.
Внепеченочные проявления хотя и встречаются, однако не являются типичными для этой формы вирусного гепатита. К ним относятся: n сывороточноподобная болезнь; n мультиформная эритема; n тромбоцитопения; n артрит n васкулит; n У большинства же инфицированных болезнь протекает субклинически.
Клиническая диагностика гепатитов С n n n Диагноз Острого ГС основывается на комплексе клинических (увеличение печени и селезенки), биохимических (повышение уровня активности аминотрансфераз-АСТ, АЛТ), вирусологических (наличие в крови РНК ВГС и/или анти-HCV) данных, которые имеют четкую связь с парентеральными манипуляциями за 1 -4 месяца до его развития: переливанием крови, хирургическими операциями, первой инъекцией наркотических средств и т. п. Антитела к белкам, кодируемым зоной РНК HCV NS 3 и NS 5, не являются абсолютными маркерами как острого, так и хронического гепатита С. У большинства пациентов отсутствуют признаки острого гепатита. Обнаружение РНК HCV на фоне анти-HCV не позволяет отличить острый гепатит С от обострения хронического гепатита С. Диагностика острого гепатита С в большинстве таких случаев должна базироваться на наличии соответствующих данных эпидемического анамнеза за 1 -4 месяца до впервые выявленных признаков гепатита С - анти. ВГС, гиперферментемии, нарушении пигментного обмена. После Острого ГС больной подлежит диспансерному наблюдению в кабинете инфекционных заболеваний.
n n n n Критериями для постановки диагноза ХГС являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия и анти-HCV в крови сроком не менее 6 месяцев, при исключении других хронических заболеваний печени, согласно международной классификации 1994 года. Точный характер поражения печени, а именно, степень некрозовоспалительных изменений и стадию фиброза, позволяет определить биопсия печени. Наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются: хронический гепатит с минимальными клинико-лабораторными проявлениями (см. ниже); лимфоидные фолликулы; лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца; HCV-антиген в ткани печени (гистохимическое свечение); HCV РНК (ПЦР);
n Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гематологами Европы и США, основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания. Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется индекс гистологической активности Кноделя, имеющий четыре компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе. На основании суммарного индекса, полученного при оценке трех первых компонентов, выделяется: минимальный, слабовыраженный, умеренный и тяжелый хронический гепатит. Четвертый компонент (отсутствие или наличие фиброза, цирроз) в действительности характеризует стадию заболевания, коррелируя с другими методами оценки фиброза.
Основные методы лабораторной диагностики гепатита С n n n Для первичного выявления гепатита C существует три одобренных FDA диагностических набора — два иммуноферментных и один иммунохемилюминесцентный. Они используют серологические методы, выявляющие антитела к вирусу гепатита C. В качестве подтверждающих методов используют еще один серологический метод — иммуноблоттинг с рекомбинантными и синтетическими вирусными антигенами (FDA одобрило только один такой набор) и определение вирусной РНК с помощью ПЦР с обратной транскрипцией (2 набора). Кроме того, во многих лабораториях используют собственные методы определения вирусной РНК, как количественные, так и качественные. Обращение с сывороткой и плазмой, предназначенной для определения вирусной РНК, требует соблюдения специальных правил, тогда как для иммуноблоттинга можно использовать те же пробы крови, что и для методов первичного определения.
Первичное определение Согласно инструкции производителя, при положительном результате иммуноферментного анализа его проводят еще два раза. Если хотя бы в одном из повторных определений результат будет положительным, общий результат считается положительным. Повторять иммунохемилюминесцентный анализ инструкция не требует. n Оба имеющихся набора для иммуноферментного анализа обеспечивают специфичность не менее 99%. Однако в группах с низкой частотой носительства даже при столь высокой специфичности ложноположительных результатов оказывается слишком много. Среди лиц со сниженным иммунитетом (например, у больных на гемодиализе) доля ложноположительных результатов от общего числа положительных результатов составляет около 15%. Среди лиц с сохранным иммунитетом и частотой носительства менее 10% (доноры, военнослужащие, работники здравоохранения, больные венерологических лечебных учреждений) эта доля еще выше — в среднем 35% (по разным данным, от 15 до 60%. Следовательно, целиком полагаться на первичное определение нельзя. Этоне более чем предварительный результат, который необходимо подтвердить более специфичным методом. n
Подтверждающее определение n n n Иммуноблоттинг проводят при положительном результате первичного определения. Результат иммуноблоттинга может быть положительным, отрицательным или сомнительным. Положительный результат иммуноблоттинга не оставляет сомнений в наличии антител к вирусу гепатита C. Хотя это может свидетельствовать как о текущей, так и о перенесенной инфекции, однако в любом случае необходимо дальнейшее исследование — определение вирусной РНК и выявление биохимических признаков поражения печени. Отрицательный результат иммуноблоттинга говорит об отсутствии антител к вирусу гепатита C. Результат первичного определения в этом случае считается ложноположительным, обследованному о нем не сообщают. В редких случаях антитела к вирусу гепатита C отсутствуют и у инфицированных. Это бывает до сероконверсии, то есть в первые 1— 2 нед после заражения. Иногда сероконверсия наступает только через несколько месяцев, а у некоторых больных, прежде всего с ослабленным иммунитетом, антитела не вырабатываются на всем протяжении болезни. В таких случаях выявить инфекцию позволяет только определение вирусной РНК. Уровень антител может снижаться ниже порога чувствительности иммуноблоттинга и после перенесенной инфекции. Сомнительный результат иммуноблоттинга бывает в периоде сероконверсии, изредка при хронической инфекции и чаще всего — у здоровых. При таком результате исследование повторяют через месяц или позже либо проводят определение вирусной РНК.
n Определение вирусной РНК проводят как для подтверждения результатов первичного выявления, так и для оценки эффективности лечения гепатита C. Выявление вирусной РНК всегда указывает на текущую инфекцию (в отличие от положительного результата иммуноблоттинга, который может быть получен после перенесенной инфекции). Если результат первичного определения был положительным, а вирусной РНК не обнаружено, то общий результат исследования считается сомнительным. В этом случае проводят иммуноблоттинг: если он дает отрицательный результат, то результат первичного определения считается ошибочным и дальнейшего обследования не проводят. При положительном результате иммуноблоттинга показано дальнейшее обследование (повторное определение вирусной РНК, определение активности АЛТ). Вирусная РНК может не выявляться при остром гепатите C на фоне высокого уровня противовирусных антител , что не гарантирует ни от ее появления в дальнейшем, ни от перехода гепатита в хроническую форму. При хроническом гепатите вирусная РНК может обнаруживаться непостоянно [. Вирусная РНК не выявляется и после перенесенной инфекции. Исчезновение вирусной РНК происходит у 15— 25% людей, заразившихся после 45 лет, и у 40— 45% заразившихся до этого возраста. Если иммуноблоттинг продолжает выявлять противовирусные антитела, то выздоровление должно быть подтверждено многократным отрицательным результатом определения вирусной РНК. Таким образом, в отсутствие клинических данных отрицательный результат определения вирусной РНК не исключает инфекции. Клиническое значение такого результата неизвестно; дальнейшее обследование определяется результатами серологического исследования. n n n
ИФА При положительном результате иммуноферментного анализа его повторяли дважды (как это предусмотрено инструкцией производителя) и по всем трем определениям рассчитывали средний коэффициент повышения уровня антител. Затем проводили иммуноблоттинг и рассчитывали долю подтвержденных результатов в подгруппах с разным коэффициентом повышения уровня антител. При коэффициенте 3, 8 и выше доля подтвержденных результатов во всех группах превышала 95%. Доля положительных результатов с таким коэффициентом составляла от 66% в группе с низкой распространенностью гепатита C до 98% в группе с высокой распространенностью. n Таким образом, если коэффициент повышения уровня антител составляет 3, 8 или больше, в подтверждающем исследовании (иммуноблоттинге) нет необходимости. Его следует проводить только при коэффициенте меньше этой величины. Потребность в дорогостоящих исследованиях тем самым сокращается, особенно в группах с высокой распространенностью гепатита C. n
Иммунохемилюминесцентный метод Прогностическое значение коэффициента повышения уровня антител изучали в группах с разной распространенностью гепатита C — от самой низкой (доноры крови) до высокой (госпитализированные больные с признаками поражения печени, лица с факторами риска). Значение коэффициента, позволяющее надежно предсказать положительный результат подтверждающего определения, составило 8, 0 (то есть значительно выше, чем для иммуноферментного n анализа). Доля положительных результатов с коэффициентом 8 составляла от 78% в группах с низкой распространенностью гепатита C до 95% в группах с высокой распространенностью. При коэффициенте 8, 0 и выше частота подтверждения результата во всех группах превышала 95%. Таким образом, при коэффициенте повышения уровня антител 8 подтверждающее исследование (иммуноблоттинг) можно не делать. Это позволит уменьшить число дополнительных исследований, особенно в группах с высоким риском гепатита C. n
