Гепарининдуцированная тромбоцитопения в клинической практике Дударенко С. В. , д. м. н. , проф. , зав. отделом терапии и интегративной медицины Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины (ФГБУ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России) Сотрудничающий центр ВОЗ РФ, Санкт-Петербург, 2016
• Гепарины – это различающиеся по молекулярной массе гликозаминогликаны. , состоящие из сульфатированных остатков Дглюкозамина. Эти полимеры образуются в организме человека и животных и содержатся в основном в тучных клетках. Впервые они были обнаружены в 1916 г. J. Mc. Lean. В 1918 г. W. Howel и E. Holt выделили этот антикоагулянт из печени собаки (отсюда название – "гепарин"). Клиническое применение гепарина стало возможным после 1930 г. , когда были получены его натриевые соли.
• Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ)— достаточно редкое осложнение лечебного примения гепарина. • Частота ГИТ зависит от молекулярной массы вводимого гепарина. • Вероятность возникновения ГИТ не более 5% от общего числа пациентов, получающих нефракционированный гепарин (НФГ), значительно реже ГИТ возникает при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ).
История вопроса о ГИТ • Впервые случаи парадоксальных тромбозов при лечении гепарином описали в 1957 году сосудистые хирурги Вайзманн (Weismann) и Тобин (Tobin). • В 1973 году Д. Сильвер (Donald Silver) и соавторы удостоверили тромбоцитопению как основное звено ГИТ и предположили возможный ее иммунный характер.
Проблема ГИТ сохраняет актуальность не только в кардиологии и кардиохирургии, травматологии, нейрохирургии, реаниматологии. Внедрение новых методов в реанимационную практику не снимает со счетов осложнений в виде ГИТ применении ЭКМО-технологий, хроническом гемодиализе, использовании АИК. (Vukicevic V, Sarumi M, Johnson LS, Shah NS. • • Crit Care Med. 2016 Nov; 44(11): e 1031 -e 1037. Platelet Count Trends and Prevalence of Heparin-Induced Thrombocytopenia in a Cohort of Extracorporeal Membrane Oxygenator Patients)
В настоящее время описаны 2 типа ГИТ, различающиеся по своему патогенезу, клиническим проявлениям и принципам лечения. • При первом типе ГИТ (ГИТ 1) происходит прямое (неиммунное) взаимодействие молекул НФГ с мембраной тромбоцита (Тр), вызывающее впоследствии активацию и агрегацию Тр с развитием тромбоцитопении. • По причине неиммунного характера взаимодействия, клинические проявления отмечают на 1 -3 день заболевания (применения НФГ), характеризующиеся изолированным падением числа Тр не ниже 100 x 109/л.
ГИТ 1 типа • При своевременной отмене НФГ количество Тр восстанавливается спонтанно в течение 2 -4 недель и не требует какого-либо дополнительного лечения.
ГИТ 2 типа • Гепарининдуцированная тромбоцитопения 2 типа — иммунноопосредованный синдром, возникающий в течение 4— 15 суток от первого применения гепарина или низкомолекулярных гепаринов. ГИТ 2 типа, характеризуется выработкой специфичных антител и проявляется резким падением уровня Тр ниже 100 x 109/л, а так же парадоксальными тромбозами.
• • Ключевым звеном патогенеза является синтез специфических антител класса Ig. G 2 (значительно реже Ig. A и Ig. M классов) к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 (данный фактор выделяется из активированных гепарином α-гранул Тр). Появление в плазме Ig. G происходит в среднем на 5 -10 сутки, что совпадает с началом клинических проявлений ГИТ 2.
• Среди пациентов с анамнезом применения НФГ в течение последних 100 дней, сроки возникновения первых клинических признаков могут быть сокращены до 24 часов по причине возможной циркуляции в крови антител (медиана продолжительности циркуляции АТ - 50 -85 дней). • Антитела к комплексу гепарин/тромбоцитарный фактор 4 присутствуют в крови практически всех пациентов с ГИТ 2 типа. • Fcγ рецепторы тромбоцитов играют решающую роль в патогенезе гепарининдуцированной тромбоцитопении. Активация тромбоцитов, моноцитов и нейтрофилов, активация синтеза анти-PF 4 / гепарин Ig. G антител как основных звеньев патогенеза ГИТ 2 приводит к тромбоцитопения, гиперкоагуляции и тромбозу у восприимчивых пациентов. • В настоящее время все чаще публикуются сообщения о развитии ГИТ 2 типа у пациентов, получавших НМ-гепарины.
Механизмы патогенеза ГИТ 2 типа • • 1. В результате взаимодействия Ig. G 2, PF 4 -Тр с образованием иммунного комплекса (ИК) и его адсорбции на мембране Тр, происходит активация тромбоцитов (Fc фрагмент Ig. G связывается с Fc рецепторами Тр) с последующим разрушением и выделением в кровь вазоактивных (серотонин, гистамин), прокоагулянтных веществ, повышающих уровень тромбина. 2. Иммунные комплексы активируют и повреждают клетки эндотелия в результате чего происходит образование тканевого тромбопластина, повышающего синтез тромбина и риск тромботических осложнений. 3. Моноциты и эндотелиальные клетки связывают PF 4 с более высокой авидностью, чем тромбоциты. Связывание антител Ig G 2, PF 4 / гликозаминогликановых комплексов на поверхности эндотелиоцитов и моноцитов приводит к их активации и повышенной прокоагулянтной активности (Madeeva et al. Monocytes and endothelial cells in HIT Thromb Haemost. 116 (5): 806 -812. - 2016, 4. 08).
Генетическая предрасположенность • Недавно было показано, что риск тромбоза и ГИТ 2 типа выше у пациентов, имеющих экспрессируемые R изоформы полиморфизма гена FcγRIIA H 131 R. • В этих случаях антитела, иммунные комплексы более эффективно могут активировать тромбоциты. Доказано, что ряд экологических факторов, взаимодействуют с этими полиморфизма генов, влияющих на FcγRs, тем самым увеличивая риск тромбозов в ГИТ. • (Thromb Haemost. 2016 Oct 28; 116(5): 799 -805. Epub 2016 Jun 30. Risk factors for heparin-induced thrombocytopenia: Focus on Fcγ receptors. Rollin J, Pouplard C, Gruel Y 1. )
Основное звено патогенеза ГИТ 2 типа • Основное звено патогенеза ГИТ 2 - активация тромбоцитов (Fc фрагмент Ig. G связывается с Fc рецепторами Тр) с последующим их разрушением , выделением в кровь вазоактивных (серотонин, гистамин, аденозин дифосфат), прокоагулянтных веществ, повышающих уровень тромбина. • ИК способны активировать/повредить клетки эндотелия в результате чего происходит образование тканевого тромбопластина, повышающего синтез тромбина и риск тромботических осложнений
• • • Основными факторами способствующими взаимодействию гепарина и тромбоцитарного фактора 4 являются заряд молекулы и её длина, поэтому вероятность подобной реакции существенно ниже при использовании низкомолекулярного гепарина (НМГ). Однако и данный факт сейчас требует пересмотра. В настоящее время описано подмножество «ГИТ-антител» , которые распознают PF 4 - связанный с тромбоцитами хондроитин-сульфат. Данные антитела активирует тромбоциты in vitro даже в отсутствии гепарина. Этот феномен объясняет отсроченное или инвертированное начало ГИТ (ГИТ начинается или прогрессирует после отмены гепарина). В настоящее время описаны: - синдром «спонтанной ГИТ» (клинически и серологически напоминающее ГИТ, но без уточненного срока воздействия гепарина); фондапаринукс-ассоциированная ГИТ (тромбоцитопения, которая начинается или ухудшается во время лечения с фондапаринуксом). (Thromb Haemost. 2016 Oct 28; 116(5): 813 -822. Epub 2016 Sep 22. Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and its differentiation from non-HIT thrombocytopenia. Warkentin TE).
Клиническая картина ГИТ • • • 1. Признаки ГИТ появляются на 5 -14 день (наличие 100 дневного анамнеза инфузий НФГ, НМГ), что соответствует срокам синтеза АТ в необходимом титре. 2. Тромбоз, ассоциированный с уменьшением количества Тр более чем на 50 % от исходного. Встречается возникновение тромбоза при нормальном уровне Тр. Нет абсолютно четкой корреляции между тромбозом и степенью падения Тр. 3. Преимущественное поражение венозного русла (наиболее часто глубокие вены нижних конечностей, тромбоэмболиями, тромбозами церебрального синуса), однако встречаются и артериальные тромбозы в виде ишемии нижних конечностей, нарушением мозгового кровообращения и ОИМ.
• • • Осложнения ГИТ: Гепарининдуцированные повреждения кожи: некроз кожи, особенно над жировыми отложениями, часто в области живота, также над конечностями и носом, проявляющийся эритемой, последующими пурпурой и геморрагией, аналогичные варфариновому поражению кожи. Острые системные реакции, проявляющиеся лихорадкой, холодовой тахикардией, тахипноэ, грудной болью, фатальным кардиоваскулярным коллапсом, наблюдающиеся на протяжении 5 -30 минут после струйного введения гепарина у пациентов с циркулирующими ГИТ-антителами. Гепаринорезистентность (необходимость введения гепарина в повышенных дозах для достижения и поддержания адекватной гипокоагуляции). Патогенез предполагает нейтрализацию гепарина АТ активированных тромбоцитов или образование тромбоцитарных микрочастиц, обладающих прокоагулянтой активностью. Кровоизлияния в надпочечники, внутричерепные и ретроперитонеальные кровоизлияния.
Клинический случай • Больная М. , 1921 г. р. находилась на стационарном лечении в отделе терапии и ИМ, реанимационном отделении клиники ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России с 17. 11. 2015 по 25. 11. 2015 г. • На момент поступления, 17. 11. 15 в отдел терапии и ИМ, предъявляла жалобы на • -выраженную общую слабость и головокружения, • -повышенную утомляемость, одышку в покое, • -подкожные гематомы предплечий, • -сухость во рту
Анамнез заболевания • • • Пациентка длительно страдала артериальной гипертензией (с максимальными цифрами АД 200/100 мм рт. ст. ). При стационарном обследовании уставнолена ИБС. , стенокардия 3 ФК, АГ 3 ст, ХСН 3 ст. , пароксизмальная форма фибрилляций предсердий, рецидивирующая ТЭЛА, легочная гипертензия 2 ст. На фоне основного заболевания у больной с 2013 г. Отмечена нормохромная анемия, тромбоцитоз и рост значений онкомаркеров (СА 19 -9 и РЭА), однако диагностический поиск не выявил у больной онкологической патологии (МСКТ, ФКС, ФГДС, УЗИ). Предполагалось, что на фоне выраженной недостаточности кровообращения, нарушения сердечного ритма имели место рецидивы тромбоза мелких ветвей легочной артерии (повышение D-димера, данные эхо. КГ, МСКТ), что и послужило причиной высокой легочной гипертензии. В августе 2015 г. госпитализирована во ВЦЭРМ в связи с постепенным нарастание общей слабости, повышенной утомляемостью на фоне прогрессирования анемического синдрома, спинальной болью.
• Оперирована в отд. нейрохирургии в связи со стенозом позвоночного канала на уровне L 2 -L 3. В послеоперационном периоде больной проводилась комплексная терапия с использованием клексана (Анти. Ха МЕ/0, 4 мл в сутки) в течение 7 дней, а так же комплексная кардиовасулярная терапия. • При поступлении в отдел ТИМ через 7 дней после операции по данным объективного обследования у больной выявлены: • Выраженный дефицит массы (ИМТ 16) • Лихорадка 37, 4 -38 С. • Отмечены стабильные показатели гемодинамики. На коже (кожа «пергаментная» ) большое количество экхимозов (подкожных кровоизлияний в области предплечий, плеч и голеней).
• Ввиду указанный субъективных и субъективных симптомов, лихорадки, а так же данных лабораторного исследования (снижение Нв и эритроцитов до 2. 5 х10 при количестве лейкоцитов до 14 х109), а так же данных МСКТ (двусторонний гидроторакс, с компрессионными ателектазами нижней доли правого легкого и S 9 -10 левого легкого, признаки легочной гипертензии) состояние больной было расценено как средней ст. тяжести, обусловленное ТЭЛА и двухсторонней полисегментарной пневмонией 12
• Выполнено дренирование правой плевральной полости и эвакуировано более 1 л экссудата (характер плевральной жидкости подтвержден лабораторно), одышка уменьшилась. Проводимая антибактериальная терапия позволила снизить температуру тела до нормальных значений.
Динамика полказателей D-димера и фибриногена
• При контроле клинического анализа крови (3 день пребывания в ОТи. ИМ) вновь выявлено снижение числа тромбоцитов со 135 до 64 0000, отмечено значительное повышение кровоточивости в области венопункции, увеличение размеров гематом на предплечьях и плечах, туловище, нижних конечностях. Констатирована тромбоцитопения потребления. Двусторонняя полисегментарная госпитальная пневмония , двусторонний гидроторакс. Проводилась диф. диагностика с синдромом системной воспалительной реакции, ДВСсиндромом.
• • Ввиду постепеного нарастания слабости и одышки, пациентка переведена ОРИТ (4 день болезни). На этом фоне продолжалось ухудшение показателей красной крови и числа тромбоцитов. Так за 5 сутки количество эритроцитов и Нв снизилось с Эр. 2. 65 Нв 80 тромбоциты 50 до Эр 2. 15 Нв 65 тромбоциты 32. На 6 сутки числа тромбоцитов 20. В связи с неясностью причин продолжающихся гематологических нарушений, а также наличии в формуле крови у больной сдвига влево до миелоцитов и метамиелоцитов собран консилиум в лице ведущих специалистов ВЦЭРМ МЧС РФ и ВЦККи. Э им. В. Алмазова, взята крови для определения АТ к ТФ. 19. 11. 15 г выявлены антитела к класса G к 4 фактору тромбоцитов (+++), что позволило нам утверждать о развитии у больной гепарининдуцированной тромбоцитопении 2 типа. Изменено лечение: отменен клексан, назначен преднизолон в дозе 60 мг и арикста) в дозе 2. 5 мг. На этом фоне (после отмены клексана) в течение 3 дней в крови больной определялась Анти-Ха активность клексана (0. 30 МЕ/мл). Постепенно восстанавливались показатели крови (Эр. , Лейк. и тромбоциты), однако на 10 день у больной на ЭКГ от 25. 11. 2015 08: 09 отмечена выраженная брадиаритмия с широкими комплексами: фибрилляция предсердий брадиаритмическая форма с ЧЖС 47 -50 уд/мин, блокада передне-верхней ветви левой ножки пучка Гиса. Динамика процессов реполяризации в области передне-перегородочной и верхушки ЛЖ по типу субэпикардиального повреждения (элевация ST в отведениях V 1 -3), необходимо исключать острую перегрузку правых камер сердца (ТЭЛА? ); динамику ОИМ в указанной области. На этом фоне выявлен рост значений тропонина.
Особенности данного наблюдения • Возраст старше 80 лет, коморбидная патология • Рецидивирующие ТЭЛА (2013, 2014 гг), на 7 день после оперативного лечения • Неоднократное использование клексана в лечебных целях на предыдущих этапах госпитализации • ГИТ 2 типа на 5 день использования НМГ • Клиническая картина рецидива ТЭЛА, кожные кровоизлияния в сочетании с петехиями и «пергаментной» кожей • Артериальные тромбозы (ОИМ)
Лабораторная диагностика ГИТ 2 типа • Тест высвобождения серотонина — «золотой стандарт» лабораторной диагностики ГИТ. • Тест агрегации Тр гепарином. Метод основывается на взаимодействии меченых С-14 серотонином Тр донора, гепарина и инактивированной от тромбина сыворотки пациента. При активации Тр происходит высвобождение С 14 серотонина, что интерпретируется как позитивная реакция. Несмотря на высокие чувствительность 80 % и специфичность >90 %, использование метода ограничено, ввиду необходимости использования радиоактивных реактивов. • Визуальный подсчет агрегации Тр донора в присутствии сыворотки пациента с добавлением гепарина. Недорогой и быстрый метод, результат в течение 2 -4 часов. • • Чувствительность 90 %, специфичность 30 -50 %. Идентификация наличия ГИТ-антител высокая чувствительность и низкая специфичность ввиду неспецифичносит АТ (высокая частота ложноположительных результатов), однако вероятность ГИТ при отрицательной реакции стремится к нулю Иммунологический тест для определения АТ к гепарину методом ИФА (Elisa). • Проточная цитометрия. Метод основан на поиске косвенных признаков агрегации Тр (концентрации P-селектина и аннексина) • • PIFA антитела к гепарин-ТФ-4, Метод основан ан поиске АТ к комплексному соединению гепарина с тромбоцитарным фактором 4 (чувствительность 95 % метода , специфичность около 80 %).
Диагностический алгоритм • • (Clinical and laboratory tests for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia Michael Nagler; Tamam Bakchoul -Thrombosis and Haemostasis- 116. 5/2016) • …. наш опыт позволяют предположить, что ни ИФА, ни методы клинической оценки, в одиночку не способны правильно диагностировать (ГИТ). Однако, сочетая различные методы диагностики (клинические и лабораторные) можно повысить точность диагностики. Данный факт и может представлять стратегию для решения данной клинической проблемы.
Алгоритм действий при возможной или подтвержденной ГИТ • Исключить любой источник использования гепарина ( «гепариновые заглушки» и прочие скрытые источники гепарина), в том числе НМГ по причине возможной перекрёстной реакции. • Назначить альтернативные антикоагулянты • Провести тест на антитела к гепарин-ТФ-4 любым доступным методом. • Избежать переливание тромбоцитарной массы по причине повышенного тромбообразования. • Провести дуплексное сканирование артерий и вен для исключения тромбоза, выполнить ЭКГ и тропониновый тест.
• Выбор препарата зависит от множества показателей, таких как наличие почечной или печёночной недостаточности, периода полураспада препарата, технического оснащения лаборатории и др. Однако необходимо учитывать факт отсутствия антидота к любому из препаратов АК. Сегодня на рынке представлены 2 группы АК: ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы фактора Х.
Лечение ГИТ 2 • 1. Лепирудин (рефлюдан) — рекомбинантный гирудин, необратимо связывающий тромбин. Применяется при ГИТ с/без осложнений. Т ½ составляет 80 минут (до 200 минут при ХПН). Отмечены аллергические реакции: кашель, отек челюстнолицевой области. Контроль дозы лепирудина осуществляется по уровню МНО и АЧТВ (должно быть увеличено в 1. 5 -2. 5) каждые 4 ч. • Противопоказание — почечная недостаточность Описан возможный синтез антител к лепирудину, вследствие чего может повыситься антикоагулянтный эффект (возможно из-за замедленной скорости элиминации путём почечной экскреции). Необходимо поддерживать постоянную концентрацию более 2 г/мл из-за риска развития тромбозов.
Лечение ГИТ 2 • 2. Аргатробан — применяется при ГИТ с… и без осложнений, требующих чрезкожных вмешательств. Т ½ = 39 -51 минута. Основной метаболизм происходит в печени. Аллергические реакции не описаны. Требуется контроль дозы по АЧТВ (увеличение в 1. 5 -3. 0) 1 раз/сутки. Противопоказан при печеночной недостаточности и/или повышения Ал. Т/Ас. Т более 3 раз. Не рекомендуется при кардиохирургических вмешательствах ввиду возможного кровотечения в раннем послеоперационном периоде. Агратробан способен ингибировать как свободный, так и связанный с Тр тромбин.
Лечение ГИТ 2 • Ингибиторы фактора Х • 1. Фондапаринукс (арикстра)— показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17 -21 час. Метаболизм — почки (80 %) Преимущества: • Способ введения — подкожно 1 раз/сутки • Иммуногенность стремится к нулю • • 2. Данапароид — показан для лечения простых форм ГИТ. Т ½ составляет 17 -21 час. Метаболизм — почки/печень. Контроль дозы по АЧТВ. Возможна перекрёстная реакция с АТ к гепарину (10— 20 %) • 3. Ривароксабан (ксарелто). Опубликованы результаты об успешном применения ривароксабана для ведения пациентов, переносящих ГИТ.
Разрешены к применению в РФ • Антикоагулянт прямого действия - селективный ингибитор фактора Xa Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью приеме внутрь. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.
Спасибо за внимание! Thank for you attention!
Скачать презентацию Гепарининдуцированная тромбоцитопения в клинической практике Дударенко С В
7cf2bb68240494a6192d3536c9e1bb5c.ppt