Гепарин индуцированная тромбоцитопения. Скорость принятия решения – ключевой момент. Москва – Октябрь 4, 2011 А. Андреева, к. х. н.
Реанимация - случай 26 Апреля 2010 года, 23. 00 64 летняя женщина доставлена в реанимацию с жаром, сильной одышкой, ТГВ левой ноги и лабораторными показателями ДВС (ПВ МНО 2. 2, АЧТВ 1. 5, фибриноген 60 мг/дл, падение тромбоцитов до 44. 000/mmc). 20 апреля она была госпитализирована с подозрением на кишечный дивертикулит. Терапия: антибиотики и профилактические дозы нм гепарина. Guido Finazzi, Division of Hematology Ospedali Riuniti, Bergamo ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Реанимация - массивная ТЭЛА. В реанимации при КТ грудной клетки были выявлены: “Массивная билатеральная ТЭЛА с обструкцией правой и левой легочных артерий. Признаки правостороннего артериовентрикулярного напряжения. Не подтверждается перикардиальный или плевральный выпот или пневмония”. Реанимация - вопросы. - ГИТ или ДВС (или и то и другое) ? - Какая терапия необходима для того, чтобы спасти жизнь ? ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Что такое ГИТ? – Осложнение терапии гепарином, вызванное иммунной реакцией организма. – Приводит к противоположному результату: увеличению риска тромбоэмболических осложнений ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Патогенез ГИТ тип II Патогенез гепарин индуцированной тромбоцитопении Иммуноглобулин G (Ig. G) образует иммунные комплексы с гепарином и фактором тромбоцитов 4 (ТФ 4) Образуются дополнительные иммунные комплексы, что приводит к дополнительной активации тромбоцитов Иммунный комплекс связывается с рецептором тромбоцита, что приводит к сильной активации тромбоцитов и высвобождению ТФ 4 Caiola E, Cleve Clin J Med 2000; 67: 621 -624 Bartholomew JR et al 2005; 72(S 1): S 32 -S 36 ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Эти иммунные комплексы так же связываются с эндотелием сосудов, приводя к каскаду реакций, усиливающих агрегацию тромбоцитов и формирование тромба
Клиническая картина • • Падение количества тромбоцитов > 50% от базового уровня Тромбоэмболические осложнения Некрозы кожи Анафилактические реакции ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Диагностика ГИТ: 1 - 2% Падение тромбоцитов > 50% Положительные по ИФА-анализу на иммуноглобулины к комплексу ТФ 4 гепарин пробы Модель «Айсберг» для пациентов, получающих гепарин Необходимо учитывать дополнительные факторы: • Тип гепарина • «Тип» пациента • Время начала тромбоцитопении ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Различные виды гепаринов и ГИТ Нефракционированный гепарин 1% спустя 1 неделю, 3% спустя 2 недели* Низкомолекулярный гепарин < 1 % (0 - 1. 1 %)* Пентасахарид (Фондапаринукс) 0%**, теоретически не дает ГИТ * Warkentin et al. NEJM 1995; 332: 1330 ** Turpie et al. NEJM 2001; 344: 619 ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Группа риска Потенциально, любой пациент, получающий гепарин, с любыми режимами приема и дозировками. Однако, риск различается от случая к случаю: Послеоперационный больной > обычный больной > акушерство Warkentin, Chest 2008; 133: 340 S ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Частота ГИТ New Approaches to the Diagnosis of Heparin-Induced Thrombocytopenia. CHEST 2005; 127: 35 S– 45 S ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
• Быстрое начало – Падение тромбоцитов в течение 24 часов – Пациент недавно получал гепарин • Замедленное начало – Наблюдается после отмены гепарина – Клинически тяжелая ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Количество тромбоцитов (на мм 3) – Между 5 -10 днями – Наиболее обычная Количество тромбоцитов (x 103/л) • Типичное начало Количество тромбоцитов (x 103/л) Временные аспекты ГИТ Кол-во дней
Особенности динамики числа тромбоцитов у хирургических больных Реактивный тромбоцитоз. ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Клиническая вероятность: 4 «Т» критерий Вероятность ГИТ баллы: 6 -8 = Высокая 4 -5 = Средняя 0 -3 = Низкая Баллы (0, 1, 2 для каждой из категорий: максимально возможное кол-во баллов = 8) Tромбоцитопения >50% падение или падение уровня тромбоцитов на 20 -100 x 109/L «Tайминг» падения числа тромбоцитов Tромбозы или др. последствия (н. п. повреждения кожи) Других причин для тромбоцитопении не. Т 2 1 0 30 -50% или падение уровня тромбоцитов на 10 -19 x 109/L Падение <30% или падение уровня тромбоцитов на <10 x 109/L Очевидное начало между 5 и 10 днем; или менее, чем за 1 день (если пациент подвергался гепаринотерапии в течение последних 100 дней) Начало тромбоцитопении после 10 дня Падение числа тромбоцитов слишком рано (если не было недавно терапии гепарином) Новые тромбозы, некрозы кожи; острая системная реакция после приема дозы гепарина Прогрессирующие или рекуррентные тромбозы, эритемы на коже; тромбозы еще не доказаны Нет Возможны и другие причины падения тромбоцитов Определенно существуют и другие объективные причины Нет других причин падения тромбоцитов ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Реанимация – оценка риска: высокий 26 Апреля 2010 года, 23. 00 64 летняя женщина доставлена в реанимацию с жаром, сильной одышкой, ТГВ левой ноги и лабораторными показателями ДВС. Она была госпитализирована 20 апреля с подозрением на кишечный дивертикулит. Терапия: антибиотики и профилактические дозы нм гепарина. 26 апреля внезапно появился жар и ТГВ, лабораторные тесты указывали на падение тромбоцитов до 44. 000/mmc, ПВ МНО 2. 2, АЧТВ 1. 5, фибриноген 60 мг/дл. Высокая (8 - 6) ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ Средняя (5 - 4) Низкая (3 - 0)
Текущая клиническая практика В настоящей клинической практике могут быть 2 сценария: 1. При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно отменен и заменен на альтернативные АК без какого-то бы ни было тестирования ГИТ • 2. => Злоупотребление альтернативными АК При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно отменен и заменен на альтернативные АК + лабораторное исследование на ГИТ • В больнице незамедлительно выполняют исследования на присутствие антител ГИТ с помощью ИФА => Низкая эффективность использования реагентов, очень высокая себестоимость теста • Тестирование на наличие антител к ГИТ отправляется в референтные лаборатории => Задержка диагностического ответа, перерасход альтернативных лекарств, изменение обратно на гепарин, если результат анализа отрицательный ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Злоупотребление альтернативными АК – Альтернативные препараты существенно дороже, чем гепарин – Альтернативные препараты имеют повышенный риск кровотечений – Ведение пациента с использованием альтернативных препаратов очень сложно: • Нет антидота • Переход на варфарин (FII ингибиторы влияют на ПВ) • Малый опыт или его отсутствие по лабораторному мониторингу ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Текущая клиническая практика В настоящей клинической практике могут быть 2 сценария: 1. При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно отменен и заменен на альтернативные АК без какого-то бы ни было тестирования ГИТ • 2. => Злоупотребление альтернативными АК При падении тромбоцитов > 50%, гепарин должен быть немедленно отменен и заменен на альтернативные АК + лабораторное исследование на ГИТ • В больнице незамедлительно выполняют исследования на присутствие антител ГИТ с помощью ИФА => Низкая эффективность использования реагентов, очень высокая себестоимость теста • Тестирование на наличие антител к ГИТ отправляется в референтные лаборатории => Задержка диагностического ответа, перерасход альтернативных лекарств, изменение обратно на гепарин, если результат анализа отрицательный ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Рекомендованный алгоритм диагностики ГИТ 1. Оценить вероятность ГИТ (например по критерию 4 Т). Пациенты с низкой вероятностью (< 3) не нуждаются в последующем тестировании и могут продолжить получать гепарин. 2. Пациенты со средней и высокой вероятностями (> 3) должны быть проверены на наличие антител. ü Антитела к ГИТ отсутствуют: ГИТ маловероятна и гепарин может быть продолжен. ü Антитела к ГИТ присутствуют • • Слабо положительные: ГИТ возможна, отмена гепарина. Сильно положительные: ГИТ возможна, отмена гепарина. Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009. ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Обзор методов диагностики ГИТ Функциональные Антигенные Активация или отмытые тромбоциты Определение антител к комплексу ТФ 4 -Г Высвобождение серотонина (SRA) • Иммунотурбидиметрия* (14 мин) • Агрегация тромбоцитов • Твердофазный ИФА (2 часа) • Проточная цитометрия • Агглютинация в геле (20 мин) *SRA – Золотой стандарт диагностики *Hemos. IL HIT-Ab (PF 4 -H) - Первая и единственная иммунотурбидиметрическая тест-система, основанная на методе латекс-агглютинации для определения антител к ТФ 4 -Г на автоматических коагулометрах. ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Сравнение антигенных методов Параметр Иммунотурбидиметрия (Hemos. IL HIT-Ab) Агглютинация в геле Определяемые антитела Суммарные иммуноглобулины Ig. G/A/M автоматизация Полностью автоматизированный Ручной Время до получения результата 14 минут 20 минут результат Полуколичественный Качественный Состав набора реагента Жидкий, готов к использованию, контроли Карты, частицы, + и контроли Калибровочная кривая Да Нет Контроли Отдельные В составе Тип пробы Свежая или замороженная цитратная плазма Сыворотка Интерпретация ≥ 1 Е/мл Визуальная оценка Повторность Один повтор ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Значимость теста на антитела к ГИТ производства Instrumentation Laboratory • “Исключение” пациентов, подозреваемых на ГИТ – Чувствительность теста ГИТ: • – ~ 99% Специфичность теста ГИТ: • • 50 -75% (Ig. G/M/A) 55 -90% (Ig. G) Hemos. IL HIT-Ab(PF 4 -H) vs SRA Соответствие между + 90% Соответствие между - 94% Общее соответствие 92% Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009. ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Исключение ГИТ c Instrumentation Laboratory • Быстро (14 минут), 24/7, полностью автоматический, надежный тест, быстро исключающий ГИТ для 90% пациентов, находящихся подозрением ГИТ, и обеспечивающий врачей необходимой информацией до принятия решения о назначении альтернативных антикоагулянтов • Около 10% положительных образцов требуют дальнейшего исследования с помощью функциональных тестов для подтверждения диагноза • Около 50% «положительных» по ГИТ пациентов оказываются «отрицательными» по результатам функциональных тестов Greinacher. Heparin-Induced Thrombocytopenia. J Thromb Haemost 2009. ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Алгоритм тестирования на ГИТ Алгоритм тестирования Клиническая оценка (4 Т баллы) Низк ая ве роят ност ь Обсудите первичную клиническую оценку для того, чтобы определить, опасно ли дальнейшее применение гепарина. Средняя или высокая вероятность Определение антител к ГИТ Положительные пациенты по ГИТ (~ 10% пациентов) ГИТ вероятна Дальнейшее исследование и пересмотр клинических симптомов требуется для определения подходящей АК терапии ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ ГИТ маловероятен е льны цате ентов) Отри паци % (~90 Примерно 90% пациентов, для которых была предположена ГИТ, не имели антител и развитие ГИТ было маловероятным Тестирование на наличие антител к ГИТ может предотвратить ненужное и дорогостоящее изменение антикоагулянтной терапии в большинстве случаев подозрения ГИТ.
Резюме • Почему антитела к ГИТ так важно исследовать? – Врачи должны знать, что любой пациент, получающий гепарин, является подозреваемым на ГИТ, если антитела ГИТ присутствуют – Используя полученную информацию, врачи принимают решение о продолжении/отмене гепарина и назначении альтернативных АК – Почему врачи не могут просто переключиться на новые АК? • Потому, что они намного дороже • Потому что их гораздо сложнее мониторировать (например, возможные кровотечения, нет антидота, переход на варфарин) – Тестирование на наличие антител к ГИТ позволяет оптимизировать терапию пациента и экономит средства ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Альтернативная АК терапия Антикоагулянт Активность Терапевтический АССР диапазон рекомендации Лепирудин ПИТ АЧТВ 1, 5 – 2, 5 1 С Аргатрабан ПИТ АЧТВ 1, 5 – 3, 0 1 С Бивалирудин ПИТ АЧТВ 1, 5 – 2, 5 2 С Данапароид П Анти Ха 0. 5 -0. 8 Ед/мл 1 В Фондапаринукс Н Анти Ха Не установлен для ГИТ 2 С Дерматан сульфат НИТ АЧТВ 1, 5 – 2, 0 - 1 = очевидное; 2 = не очевидное соотношение преимущество/риск B = Рекомендован в клинической практике с ограничениями C = На стадии рассмотрения Warkentin et al. Chest 2008; 133: 340 S ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Реанимация - итог 26 апреля, 2010, 23. 00 Основываясь на балльной системе оценки клинической вероятности ГИТ и положительном тесте на ГИТ, низкомолекулярный гепарин был отменен и назначен альтернативный антикоагулянтный препарат. 27 апреля, 2010 Анти-гепарин-PF 4 ИФА тест был строго положительный и альтернативная антикоагулянтная терапия была продолжена 2 Мая, 2010 Тромбоциты >100. 000/mmc; ПВ/АЧТВ/фибринроген в норме; Начат варфарин и пациентка выписана из реанимации ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ! ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Тип I vs. тип II Тип II Частота 10 -20% 1 -3% Время начала 1 -4 день 5 -10 день Минимальное кол-во тромбоцитов 100, 000 30 -55, 000 (50% падение) Нет—тромбоцитопения обусловлена активацией тромбоцитов Да—антитела связываются с PF 4 Тромбоэмболические последствия Нет 30 -80% Гемморагические последствия Нет Редко Наблюдение—можно продолжать гепаринотерапию по показаниям Немедленное прекращение гепаринотерапии— альтернативные антикоагулянты Участие антител Действия Brieger, DB, et al. J Am Coll Cardiol, 1998; 31: 1449 ДОВЕРИТЕЛЬНЫЕ ИННОВАЦИИ
Скачать презентацию Гепарин индуцированная тромбоцитопения Скорость принятия решения ключевой
heparin induced thrombocytopenia.ppt