ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА и НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ I МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА

ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА и НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ. I. МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА Лекция № 2

ГЕНЫ и ХРОМОСОМЫ Все гены человека упакованы в 23 пары хромосом 2 n =46 ; 1 n = 23 Эухроматин Гетерохроматин

ЭТАПЫ РЕАЛИЗАЦИИ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИНФОРМАЦИИ Репликация – удвоение нити ДНК Транскрипциясинтез РНК на матрице ДНК Трансляция – синтез белка на матрице РНК

ЯДРО - ХРОМОСОМЫ - ДНК– ПЕПТИДЫ - БЕЛКИ

ПРОЕКТ ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА ОФИЦИАЛЬНО ЗАВЕРШЕН 20 апреля 2003 г. ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА АКТИВНО ПРОДОЛЖАЮТСЯ

Словарь генома её 1. Геном –весь наследственный аппарат клетки, ДНК 2. Секвенирование ДНК – выяснение нуклеотидной последовательности цепочки ДНК 3. Картирование - определение положения гена по отношению к другим генам генетическое к другим ДНК последовательностям (позиционное) молекулярное к рисунку дифференциальной окраске хромосомное 4. Идентификация гена – установление наличия гена в библиотеке к. ДНК, его картирование, выделение в чистом виде, клонирование вне организма

От ГЕНЕТИКИ – в ГЕНОМИКУ u. ГЕНОМИКА – наука о структурнофункциональной организации генома, о взаимодействии генов и их продуктов в процессах онтогенеза в норме и в патологии u. ЭПИГЕНОМ – функционально активная часть генома ТРАНСКРИПТОМИКА МЕТАБОЛОМИКА ПРОТЕОМИКА От ГЕНОМИКИ – в ЭПИГЕНОМИКУ

ГЕНОМ ЧЕЛОВЕКА И "ГЕНЕТИЗАЦИЯ" ЧЕЛОВЕЧЕСТВА XXI ВЕКА СЕКВЕНИРОВАНИЕ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА ИДЕНТИФИКАЦИЯ ВСЕХ ГЕНОВ ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ СОЦИОЭКОНОМИЧЕСКАЯ ГЕНОМИКА ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ГЕНОМИКА МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА ГЕНОМНАЯ ДАКТИЛОСКОПИЯ МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИАГНОСТИКА ФАРМАКОГЕНЕТИКА ГЕНЫ 'ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ" ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕДИКТИВНАЯ МЕДИЦИНА ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ ГЕНЫ "ТРИГГЕРЫ' ДОСИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ГЕНЫ МЕМБРАННЫХ РЕЦЕПТОРОВ БАЗЫ ДНК-ДАННЫХ ПОПУЛЯЦИОННЫЕ ЭТНИЧЕСКИЕ СЕМЕЙНЫЕ “ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПАСПОРТ” ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ

СХЕМА ЗАСЕЛЕНИЯ ПЛАНЕТЫ «ЗЕМЛЯ» ВЕЛИКОЕ ПЕРЕСЕЛЕНИЕ НАРОДОВ

Происхождение и расселение человека: непротиворечивая картина междисциплинарных данных Палео антропология Лингвистика Белки: Модель Кавалли-Сфорцы мт. ДНК 10 Y и

Первый глобальный геноцид – 30 000 лет до РХ

Neanderthal DNA in Modern Humans Non-African people carry remnants of the Neanderthal X chromosome, suggesting interbreeding with early human ancestors. By Jef Akst | July 19, 2011 New evidence confirms suspicions that early modern humans, which left Africa some 300, 000 to 750, 000 years before Neanderthals, probably interbred with the physically stronger hominid species. The contact likely happened in the Middle East, the authors said, sometime after early modern humans left Africa 80, 000 to 50, 000 years ago. Link this. Stumble. Tweet this

От «Генома человека» к геному индивида 1990 - 2003 Проект «Геном человека» 300 000 $, 3 млрд нуклеотидов 2002 – 2010 Проект Hap. Map Каталог частых полиморфизмов ~6 млн SNP, 270 человек, 4 популяции 2007 -2010 Индивидуальные геномы 14 персональных геномов к февралю 2010 10 000 $ (геном Вентера, 2007) 1 700 $ - сиквенс на наночипах (2010) 2008 – 2011 Проект « 1000 геномов» 2000 полных геномов 4 «популяции» (Африка, Европа, Азия, Америка) 2015? Геном каждого при рождении За 100 $ ? В. А. Степанов

НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ГЕНОМИКИ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. «Гаплоидный геном» (Hap. Map)распределение однонуклеотидных полиморфизмов в гаплоидном наборе 23 хромосом «Энциклопедия ДНК-элементов» ( ENCODE) идентификация - и картирование белок синтезирующих элементов генома человека «Химическая Геномика» –создание библиотеки хим. в-в, взаимодействующих с геномом человека «Геном для жизни» - особенности организации геномов патогенных микроорганизмов Консорциум по структурной геномике – направленный поиск лекарств действующих на геном «Геном человека и окружающая среда» ”Environmental Genome Project”- развитие предиктивной медицины и фармакогенетики «Персональный геном» Дж. Черч

СХОДСТВО ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА С ГЕНОМАМИ ДРУГИХ ОРГАНИЗМОВ ВИД ЭВОЛЮЦИОННЫЙ ИНТЕРВАЛ (млн. лет) E. coli 3 000 дрозофила 700 аскарида 1 000 сумчатый опоссум 180 noncoding мышь 175 шимпанзе человек 6 1. 5 СХОДСТВО 1% 60% 80% 99% 90% 99% (96%) 99, 9 % (99%)

ОСНОВНЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА 1. Число нуклеотидов эухроматин – 2. 3. 4. 4. 5. 6. 5. - 3 164. 7 х 10 6 2 900 х 10 6 гетерохроматин – 0. 3 х 106 Транскрибируемая часть (до РНК) - 28 -30% Транслируемая до белков 1, 2% «Факультативная» ДНК : LTR, SINE, LINE, Транспозоны -50% короткие повторы - 3% Число структурных генов ~ 22 000 Картировано на хромосомах (31. 08. 09) 12 390 Исследованы на наличие мутаций (2009) 1 485 Межиндивидуальная вариабельность геномов – оценка 2003 г. – 0, 1% Однонуклеотидные замены (SNP) 10 -12 х 10 6 оценка 2006 г. - 1% за счет вариации числа фрагментов. COPY NUMBER VARIATIONS

ВАРИАНТЫ ПОЛИМОРФИЗМА В ГЕНОМЕ ЧЕЛОВЕКА Качественный полиморфизм 1. Однонуклеотидные замены – SNP > 9 x 106 Программа – Hap. Map, 2005 2. Частые мутации ( CFTR, del. CCR-5, βHb) Количественный полиморфизм 1 Факультативные элементы составляют 50% генома Ч. Включают различные варианты повторов (микро- и минисателлиты , ретротранспозоны, Alu, LINE, SINE, LTR) «Ретроэлементы и простые тандемные повторы представляют собой высокодинамичную часть хромосом млекопитающих и являются главной креативной силой регуляторных инноваций в процессе эволюции» N. Tomilin Bio. Assays 2008, 30, 338 -348 2. CNV- Copy Number Variations– протяженные дупликации, делеции составляют основу геномного полиморфизма.

ГЕНОМНЫЙ ПОЛИМОРФИЗМ (ГП) 1. ГП– перестройки генома вследствие протяженных (1 -50 Мб) дупликаций и делеций ( CNV – Copy Number Variation), доступен для исследования после появления новых технологий ( CGH, GWAS) 2. Основным механизмом возникновения ГП является неаллельная гомологичная рекомбинация малокопийных повторов 3. ГП встречается в 100 - 10 000 раз чаще, чем сайтовые мутации, в 10 раз увеличивает межиндивидуальные генетические различия ( 99, 9% по р-м SNP анализа до 99, 0% - CNV + SNP) 4. ГП важен для понимания эволюции генома, т. к. является источником новых экзонов, новых генов с новыми функциями, меняет архитектонику ядра, может влиять на программу индивидуального развития 5. ГП может быть причиной Геномных Болезней– болезней нарушения архитектоники ядра, концептуально близких «хроматиновым» болезням и болезням «импринтинга» .

РЕВОЛЮЦИЯ В ГЕНЕТИКЕ 2008 Human Variom Project

Что такое молекулярная медицина? Медицина, основные задачи которой, связанные с профилактикой, диагностикой и лечением, решаются с помощью нуклеиновых кислот и продуктов их экспрессии

МОЛЕКУЛЯРНАЯ МЕДИЦИНА диагностика, лечение и профилактика наследственных и ненаследственных болезней с помощью нуклеиновых кислот и продуктов их экспрессии. ДИАГНОСТИКА генные и мультифакториальные болезни; пренатальная диагностика ЛЕЧЕНИЕ лечение генов и лечение генами генная терапия ПРОФИЛАКТИКАпредиктианая медицина ОСОБЕННОСТИ Молекулярной Медицины 1. индивидуальный характер; 2. профилактическая направленность

ЭТИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Все наследственные болезни- результат мутаций, т. е. изменений в структуре ДНК, исключение –эпигенетические болезни – устойчивые, зависящие от пола функциональные изменения ДНК. Мутации могут быть: u спонтанные u индуцированные u эпигенетические u передаваться гаметами u возникать в соматических клетках эмбриона

ЧТО УЖЕ ДАЛИ МЕДИЦИНЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЕНОМА ЧЕЛОВЕКА? u Идентифицированы мутантные гены всех частых моногенных и многих мультифакториальных заболеваний u Разработаны универсальные методы диагностики наследственных болезней u Внедрены методы геномной дактилоскопии u Заложены основы фармакогенетики и фармакогеномики u Внедряются методы тестирования наследственной предрасположенности (предиктивная медицина) u Разработаны научные основы и начаты клинические испытания по генной терапии.

ЧТО ОЖИДАТЬ ОТ ГЕНОМИКИ В XXI ВЕКЕ ? • Расшифровку генных сетей и эпигенетических профилей всех частых МФЗ • Диагностику индивидуальной наследственной предрасположенности к частым МФЗ и разработку эффективных мер их профилактики • Внедрение генетического тестирования, ДНК-вакцин и генной терапии для предупреждения и лечения онкологических др. МФЗ • Создание индивидуальных, семейных и других баз ДНКданных (генетический паспорт беременной, ребенка, школьников, спортсмена, и пр. ); • Бурное развитие фармако-, онко –, нутри- , кардиогеномики и др. практически важных направлений соврем. генетики • Создание лекарств направленного действия для

Выводы 1. Геном человека расшифрован и содержит 1. около 22 000 генов 2. Картированы на хромосомах > 13 000 генов, идентифицировано > 21 000 генов, включая гены всех частых НБ 3. Возникла молекулярная медицина, и её дочерние направления : нутригеномика, спортивная геномика, фармакогеномика, геномика старения, др 4. Особенности молекулярной медицины: индивидуальный характер и профилактическая направленность