ГЕННЫЕ МУТАЦИИ ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ Лекция 9 ХРОМОСОМА

ГЕННЫЕ МУТАЦИИ. ХРОМОСОМНЫЕ АНОМАЛИИ Лекция 9

ХРОМОСОМА (от греч. chroma — цвет, краска + soma — тело) — комплекс одной молекулы ДНК с белками.

ГАПЛОИДНЫЙ НАБОР ХРОМОСОМ Половые клетки, образовавшиеся в результате мейоза, содержат только одну из двух гомологичных хромосом.

ДИПЛОИДНЫЙ НАБОР ХРОМОСОМ В клетках тела двуполых животных и растений каждая хромосома представлена двумя гомологичными хромосомами, происходящими одна от материнского, а другая от отцовского организма.

КАРИОТИП Это совокупность числа, величины и морфологии митотических хромосом

НАРУШЕНИЯ СТРУКТУРЫ ХРОМОСОМ Нарушение структуры хромосом происходит в результате спонтанных или спровоцированных изменений: Генные (точковые) мутации (изменения на молекулярном уровне) Хромосомные аберрации (микроскопические изменения, различимые при помощи светового микроскопа) Геномные мутации

СТРУКТУРНЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ Структурные мутации хромосом могут возникать только в результате разрыва хромосом с последующим воссоединением, сопровождающимся нарушением исходной конфигурации хромосом.

Общая классификация аберраций

СТРУКТУРНЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ Такие мутации могут быть сбалансированными или несбалансированными.

Структурные сбалансированные аномалии хромосом Роберсоновские транслокации Реципроктные транслокации Инверсии Инсерции

Структурные несбалансированные аномалии хромосом Делеции Кольцевые хромосомы Изохромосомы Дупликация Результат носительства аберрационных хромосом у родителей Маркерные хромосомы

Структурные сбалансированные аномалии хромосом При сбалансированных хромосомных мутациях нет утраты или избытка генетического материала, поэтому они не имеют фенотипических проявлений, кроме тех случаев, когда в результате разрыва хромосомы в месте разрыва оказывается функционально важный ген.

Структурные сбалансированные аномалии хромосом В то же время у носителей сбалансированных хромосомных мутаций могут образовываться несбалансированные по хромосомному набору гаметы и как следствие этого у плода, возникшего от оплодотворения такой гаметой, хромосомный набор окажется также несбалансированным.

Структурные несбалансированные аномалии хромосом При несбалансированном хромосомном наборе, при которых наблюдается утрата или удвоение участков хромосомы, у плода развиваются тяжелые клинические проявления патологии, как правило, в виде комплекса врожденных пороков развития.

ДЕЛЕЦИЯ -от лат. deletio — уничтожение — хромосомная аберрация (перестройка), при которой происходит потеря участка хромосомы.

ДЕЛЕЦИЯ Может быть следствием разрыва хромосомы или результатом неравного кроссинговера. Значительные по размерам делеции обычно бывают летальными в гомозиготном состоянии, тогда как очень мелкие делеции чаще всего не являются непосредственной причиной гибели гомозигот.

ТЕРМИНАЛЬНЫЕ И ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫЕ ДЕЛЕЦИИ Делеции подразделяют: • на интерстициальные (потеря внутреннего участка) • терминальные (потеря концевого участка).

ДЕЛЕЦИИ n Фенотипические проявления делеций зависят от: n Размера делеции n Функции удаленного гена

Cri-du-chat Syndrome

ЗНАЧЕНИЕ ДЕЛЕЦИИ Делеция белка CCR 5 -дельта 32 приводит к невосприимчивости её носителя к ВИЧ. Сейчас к ВИЧ устойчиво в среднем 10 % европейцев, однако в Скандинавии эта доля достигает 1415 %. У финнов и русских доля устойчивых людей еще выше — 16 %, а в Сардинии — всего 4 %.

ДУПЛИКАЦИИ От лат. duplicatio — удвоение — структурная хромосомная мутация, заключающаяся в удвоении участка хромосомы.

Дупликации могут изменять численность отдельных генов в генотипе индивидуума, что приводит к нарушению баланса их регуляторных взаимоотношений и соответствующим фенотипическим проявлениям.

n Хромосомные дупликации обычно вызваны аномальными событиями во время рекомбинации

Дупликации Большинство небольших дупликаций не имеют фенотипического проявления Дупликации появляются в результате неравного кроссинговера между коньюгтрующими в процессе мейоза хромосомами, или ошибки репликации в интерфазе. В первом случае один их гомологов несет дупликацию, а второй – делецию. У потомства носителей реципрокной транслокации, о которых будет сказано дальше, также может возникнуть дупликация части хромосомного материала, вовлеченного в транслокацию. В результате клетка или организм становятся трисомными (полисомными) по данному сегменту. Если дупликация находится за исходным дуплицированным участком хромосомы – это тандемная дупликация.

ТРАНСЛОКАЦИИ Тип хромосомных мутаций. В ходе транслокации происходит обмен участками негомологичных хромосом, но общее число генов не изменяется. Различные транслокации приводят к развитию лимфом, сарком, заболеванию лейкемией, шизофренией.

Негомологичные хромосомы Fig. 8. 13 b(TE Art) 1 1 1 7 7 Кроссинговер между негомологичными хромосомами 7 Реципрокная транслокация

ИНВЕРСИИ Это изменение структуры хромосомы, вызванное поворотом на 180° одного из внутренних её участков. Подобная хромосомная перестройка — следствие двух одновременных разрывов в одной хромосоме.

Перицентрические инверсии относятся к межплечевым обменам и представляют собой результат инверсии (переворота на 180°) сегмента, содержащего центромеру, с последующим его включением в ту же хромосому и воссоединением разорванных концов. Если точки обмена находятся на разном расстоянии от центромеры, то перицентрическую инверсию можно обнаружить на основании изменения соотношения плеч в хромосоме. В тех случаях когда точки обмена находятся примерно на одинаковом расстоянии от центромеры, инвертированную хромосому практически нельзя выявить без применения методов дифференциальной окраски.

Парацентрические инверсии представляют собой результат инверсии интерстициального участка внутри плеча поврежденной хромосомы. При равномерной окраске хромосом этот тип аберраций не может быть идентифицирован.

ИНВЕРСИИ Инверсия содержит центромеру Инверсия не содержит центромеру

Инверсия Нет потери генетической информации Большинство инверсий не имеет фенотипических проявлений Эффект точки разрыва Точка разрыва содержит регуляторную или структурную область гена Эффект положения Ген меняет положение, что способствует изменению генной экспрессии ~ 2% популяции несет инверсии, обнаруживаемые кариотипированием

Аберрации хромосомного типа Происхождение парных (а) и изохроматидных (б) фрагментов; отличие парных фрагментов (в) от изохроматидных пробелов (г). Происхождение ацентрических колец (а); сравнение конфигурации ацентрических колец с просветом (б) и без просвета (в).

Происхождение кольцевой хромосомы (а); сопоставление гомологичных хромосом (б). Происхождение перицентрической инверсии (а); сопоставление «инвертированной» хромосомы с гомологом (б).

Происхождение дицентрической Происхождение реципрокной хромосомы (а); сопоставление по транслокации с участием двух длине хромосом, вовлеченных в дицентрическую структуру, с их хромосом (а); сопоставление гомологами (б). перекомбинированных хромосом с гомологами (б).

АБЕРРАЦИИ ХРОМАТИДНОГО ТИПА Одиночные фрагменты (а) и хроматидные пробелы (б). Происхождение внутрихроматидных внутриплечевых обменов (а) и их конфигурация (б).

Обмены со слиянием сестринских хроматид Конфигурация внутрихромосомных межплечевых хроматидных обменов.

Межхромосомные хроматидо-хроматидные обмены. Полные (а, в, е, з) и неполные (б, г, д, ж, и, к), симметричные (а, б, е, ж) и асимметричные (в, г, д, з, и, к). Сложные межхромосомные хроматидные обмены: в обоих случаях вовлечены четыре хромосомы в результате пяти (л) и шести (м) разрывов.

Хроматидо-изохроматидные обмены. Локализация точек разрывов (а), конфигурация симметричных (б, в) и асимметричных (г, д) обменов.

Парный фрагмент и дицентрическая хромосома

Полиплоид

Одиночный фрагмент

Кольцевая хромосома

Транслокация

Инверсия