ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ Генетический аппарат человека имеет две

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ

Генетический аппарат человека имеет две стороны: § он стабилен, этим он сохраняет свой вид; § он изменчив, что обеспечивает ему способность приспосабливаться к условиям существования как в пределах жизни одного индивидуума, так и в рамках существования биологического вида в целом. § Эволюция живых существ на Земле стала возможной благодаря наследственной изменчивости.

Эффекты изменений в генетическом аппарате: § - положительные § а) расширяют границы нормы реакции организма, § б) обеспечивают преимущество в выживании индивида и оставление потомства § нейтральные дают многообразие признаков человека и создают полиморфизм § отрицательные создают наследственную патологию человека

Компоненты мутационного груза § накопленные в процессе эволюции § (70 80%) § вновь возникающие (20%)

В течение тысячелетий генетическую структуру популяций формировали стойкие факторы: § сложившаяся система браков § небольшой уровень миграции населения § мало изменяющаяся среда обитания человека

Факторы изменения генетической структуры: § § расширение круга брачных партнеров интенсивная миграция населения планирование семьи снижение давления отбора

Наследственными называют заболевания, обусловленные изменениями генетической информации, возникшими на различных этапах фило и онтогенеза.

ОБЩИЕ ПРИЗНАКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ § 1. Семейный характер заболеваний § 2. Хроническое, прогредиентное, рецидивирующее течение § 3. Системность заболевания § 4. Врожденный характер заболевания § 5. Резистентность к наиболее распространенным методам лечения

Наследственная патология человека § Классифицируется по различным критериям, но по основному этиологическому принципу имеет место разделение на следующие формы: § Хромосомные болезни или синдромы. § Генные болезни. § моногенные болезни, причиной которых служит наличие мутации одного гена. § - полигенные болезни (многофакторные, мультифакториальные, болезни с наследственной предрасположенностью) болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов.

Классификация наследственной патологии человека § 1. Моногенные (менделирующие) болезни. § 2. Хромосомные болезни. § 3. Митохондриальные болезни. § 4. Мультифакториальные болезни.

Причиной формирования наследственных нарушений служат мутации нарушения структуры, количества наследственного материала и/или его функционирования на различных уровнях организации (ген, хромосома, геном).

§ Изменения в генетическом аппарате, которые передаются из поколения в поколение по законам Менделя, называются сегрегационным грузом

Мутации, вызванные факторами физической, химической или биологической природы, заведомо превышающие по интенсивности воздействия допустимые пределы, это индуцированные мутации. Мутации, которые могут проявиться спонтанно, без видимых внешних причин, но под влиянием внутренних условий в клетке и организме в целом спонтанные мутации. Вновь возникшие мутации называются мутациями de novo. Мутации от нормального гена к патологическому называются прямыми, от патологического к нормальному обратными.

Мутации в соматических клетках называются соматическими. Они приводят к формированию патологических клеточных клонов, и, в случае одновременного присутствия в организме нормальных и патологических клеточных клонов говорят о клеточном мозаицизме. Некоторые соматические мутации лежат в основе злокачественных образований Мутации, возникшие в половых клетках, называются герминативными. Они возникают в процессе гаметогенеза, встречаются реже соматических, передаются из поколения в поколение и лежат в основе наследственных болезней

Современная классификация мутаций включает: • генные или точковые мутации изменение в одном гене (в любой его точке), приводящее к появлению новых аллелей. Такое изменение может затрагивать одну пару оснований нуклеотидная замена, но может быть делецией (утрата), инсерцией (вставка), дупликацией (удвоение), инверсией (поворот на 180 ) внутри одного генного локуса. Точковые мутации причина моногенных заболеваний, наследуются как простые менделевские признаки. • хромосомные мутации нарушают структуру хромосомы (группу сцепления генов) и приводят к формированию новых групп сцепления. Это структурные перестройки хромосом в результате делеции, дупликации, транслокации (перемещение), инверсии или инсерции в объеме участка хромосом. Частота хромосомных мутации составляет 1: 1700 клеточных делений; • геномные мутации ведут к появлению новых геномов или их частей путем добавления или утраты целых хромосом. Другое их название аномалии числа хромосом в результате нарушения количества генетического материала. Геномные мутации являются наиболее частыми из всех классов мутаций.

§ Распространенность генных болезней в популяциях.

ТИПЫ МУТАЦИЙ У ЧЕЛОВЕКА И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ. Тип мутации Генные Хромосомные Геномные Характеристика Молекулярные изменения в генах Последствия Нарушение синтеза первичных продуктов гена Генные болезни Мультифакторные болезни Нарушения в структуре Существенные нарушения отдельных хромосом органогенеза Летальные эффекты Хромосомные болезни Изменения числа хромосом или наборов Глубокое нарушение эмбрионального развития Летальные эффекты Хромосомные болезни

ГРУЗ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ ЧЕЛОВЕЧЕСТВА. Тип наследственной Распространенность патологии на 1000 человек (в среднем) Генные болезни 10, 0 Хромосомные болезни 5, 0 Врожденные пороки развития 20, 0 Болезни с наследственной предрасположенностью у детей 10. 0 Болезни с наследственной предрасположенностью у взрослых 150, 0

ДОЛЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ ОБУСЛОВЛЕННОСТИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ МЕДИЦИНСКОЙ СТАТИСТИКИ И ЗДРАВООХРАНЕНИЯ Показатели Младенческая смертность Спонтанные аборты и выкидыши Врожденная глухота Врожденная слепота Умственная отсталость Причины болезней госпитализированных детей Причины болезней госпитализированных взрослых Доля вклада (%) 20 – 30 40 – 50 50 70 80 20 – 40 20 50

ГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ – ЭТО ЗАБОЛЕВАНИЯ , ОБУСЛОВЛЕННЫЕ МУТАЦИЯМИ НА ГЕННОМ УРОВНЕ

ВИДЫ ГЕННЫХ МУТАЦИЙ § Делеции - утрата сегмента ДНК § Дупликаци - удвоение сегмента ДНК. § Инверсия - поворот сегмента ДНК. § Инсерци - вставка сегмента ДНК. § Миссенс - замена нуклеотида, ведущая к замене аминокислоты. § Нонсенс - замена нуклеотида, сопровождающаяся образованием стоп кодона. § Трансверсия замена пиримидина на пурин и наоборот. §

Патогенез генных заболеваний § начало генной болезни с мутации гена § формирование измененного белка (чаще фермента) § нарушение биохимических процессов § образование измененных клеток § образование измененных органов § образование измененного организма

БИОХИМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ГЕННЫХ МУТАЦИЙ § Отсутствие синтеза белка. § Синтез аномального белка. § Количественная недостаточность синтеза белка. § Количественно избыточный синтез белка. § §

ФЕНОТИПИЧЕСКИЙ ИЛИ КЛИНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ ГЕННЫХ МУТАЦИЙ § Летальность на ранних стадиях развития зародыша. § Дисморфогенез врожденные пороки развития. § Нарушение обмена веществ. § 4. Болезни различных систем. § §

Различные проявления мутантных генов § Пенентрантность – частота проявления фенотипа § § § (признака или болезни) Экспрессивность – степень фенотипической выраженности (проявления) признака. Нормокопирование – при мутантном генотипе индивида болезнь не развивается. Гетерогенность – одна клиническая форма болезни обусловлена разными генами. Генокопия – болезнь, обусловленная внешними факторами, схожа с наследственным заболеванием. Мозаичность формы – в одних клетках функционирует нормальные гены, в других – мутационные.

Гены распределены на хромосомах неравномерно. § Неравномерно распространены и мутантные гены. § Мутантные гены, которые определяют многие наследственные заболевания картированы на половой Х-хромосоме. § Структурные гены, которые определяют развитие органов и тканей, больше находятся на хромосомах 1, 3, 7, 9, 17, 22. § Мало структурных генов в хромосомах 8, 13, 18, 21. Поэтому изменения в генах этих хромосом совместимы с постнатальном развитием (синдромы Патау, Эдвардса, Дауна)

Особенности клинической картины генных болезней § Многообразие клинических проявлений (клинический полиморфизм). § Разный возраст манифестации болезни. § Прогреедиентность клинической картины. § Хронический характер течения болезни. § Тяжесть течения болезни, что приводит к инвалидизации уже в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни.

Причины клинического полиморфизма § Разный биохимческий эффект генной мутации. § Явление антиципации (более тяжелое течение в последующих поколениях). § Доза генов (гомозиготное или гетерозиготное состояние доминантного гена). § Генетическая среда (наличие генов модификаторов). § Влияние внешней среды.

Оценка распространенности генных болезней § - 1: 10 000 – большая § 1: 10 000 – 1: 40 000 – средняя § 1: 40 000 и реже низкая

Факторы неравномерного распространения генных болезней § Дрейф гена – повышение частоты заболевания в результате § § § нескольких событий: соответствующий брак, большая семья, хорошые материальные и медицинкие условия. Эффект родоначальника – накопление какой либо генной болезни, унаследованной от одного индивида, переехавшего в другое место. Миграция уменьшает или усиливает частоту патологических генов в определенных популяциях. Кровнородственные браки увеличивают частоту редких генных болезней в отдельных этнических группах.

Клинический принцип классификации генных болезней § § § § § нервные нервно мышечные кожные глазные опорно двигательного аппарата эндокринные сердечно сосудистые желудочно кишечного тракта легких психические

Патогенетический принцип классификации генных болезней § нарушение обмена веществ (энзимопатии) § аномалии морфогенеза (ВПР) § комбинированные состояния

КЛАССИФИКАЦИЯ ГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ § § § § По генетическому принципу: Аутосомно доминантные. Аутосомно рецессивные. Х сцепленные, доминантные. Х сцепленные, рецессивные. Y сцепленные (голандрические). Митохондриальные.

§ ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ §

Аутосомно-доминантный тип наследования § каждый больной член семьи обычно имеет больного родителя; § заболевание передается из поколения в поколение, больные встречаются в каждом поколении; § у здоровых родителей дети будут здоровы; § заболеть могут и мужчины, и женщины в равной степени, по скольку ген локализуется в аутосоме; § вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%. § Заболевания: синдром Марфана, синдром Реклингхаузена, ахондроплазия и др.

Аутосомно-рецессивный тип наследования § - у здоровых родителей рождаются больные дети; § § § § у больного родителя рождаются здоровые дети; болеют в основном сибсы, а не родители; более высокий процент кровнородственных браков; все дети больного родителя являются гетерозиготными носителями патологического гена; мужчины и женщины болеют одинаково часто; у гетерозиготных носителей соотношение больных и здоровых детей 1: 3. Вероятность рождения больного ребенка равна 25%. Заболевания: АГС, галактоземия, муковисцидоз, ФКУ, талассемия, серповидно-клеточная анемия, болезнь Тея. Сакса, альбинизм и др.

Х-сцепленный доминантный тип наследования § - если болен отец, то все его дочери будут больны, а все § § § сыновья здоровы; дети больны только в том случае, если болен один из родителей; у здоровых родителей все дети будут здоровы; заболевание прослеживается в каждом поколении; если мать больна, то вероятность рождения больного ребенка независимо от пола равна 50%; болеют как мужчины, так и женщины, но в целом больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин - Заболевания: фосфатдиабет, синдром Ретта, Коффина. Лоури, Гольца и др.

Х-сцеппенный рецессивный тип наследования § - болеют лица мужского пола; § заболевание наблюдается у мужчин родственников пробанда по материнской линии; § сын никогда не наследует заболевание отца; § если пробанд женщина, ее отец обязательно болен, а мать гетерозиготная носительница и болеют все ее сыновья; § в браке больных мужчин и здоровых гомозиготных женщин все дети будут здоровы, но у дочерей могут быть больные сыновья; § в браке здорового мужчины и гетерозиготной женщины вероятность рождения больного ребенка составит 50% для мальчиков и 0% для девочек § Заболевания: несахарный диабет, дефицит глюкозо-6 -фосфат -дегидрогеназы, мышечная дистрофия Дюшена, гемофилия А, В, ихтиоз, синдром Аарскога и др.

У сцепленный тип: § в У хромосоме находятся гены: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. § признак передается всем мальчикам. § признак проявляется только у лиц мужского пола. § патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, наследоваться не могут, такие индивиды стерильны

Цитоплазматический тип наследования § Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток (в каждой яйцеклетке - 25 000 митохондрий, содержащих кольцевую хромосому) § - заболевание передается от матери 50% сыновей и дочерей; § заболевание не передается от отца детям, независимо от пола; § мужчины болеют чаще, чем женщины (около 85% больных мужчины); § заболевание может передаваться внукам через дочерей носительниц; § заболевание не передается от мужчины ни внукам, ни последующим поколениям. § Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях, доброкачественной опухоли (онкоцитоме), при прогрессирующих офтальмоплегиях.

Общность генов у родственников разных степеней § Родство Показатель § Монозиготные близнецы 100% § I степень (родители, дети, сибсы) 50% (1/2) § II степень (дядя, тетя, племянники, § дед, бабка, внуки) 25% (1/4) § III степень (двоюродные сибсы 12, 5% (1/8) § IV степень (троюродные сибсы 3, 125% (1/32) § §

Ход постановки ДИАГНОЗА наследственного заболевания поэтапный: § Первый этап общее клиническое обследование больного, включающее анализ наследственного анамнеза, синдромологический анализ признаков болезни, выявление микроаномалий; § Второй этап необходим при подозрении на конкретную наследственную болезнь (по итогам первого). С этой целью привлекаются основные методы исследования медицинской генетики.

ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД § Генеалогия это учение о родословных. § Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников § § Технически он складывается из двух этапов: 1) составление родословной схемы; 2) собственно генеалогический анализ.

§ П р о б а н д лицо, с которого начинают составление родословной. § Обычно родословная составляется по одному или нескольким признакам заболевания. § Поскольку большинство наследственных заболеваний проявляется в детском возрасте в основном производится расспрос родителей пробанда (чаще всего мать или других лиц, окружающих ребенка).

Возможности генеалогического метода § Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам медицинской генетики. Он широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем: § 1) для установления наследственного характера признака; § 2) при определении типа наследования и пенетрантности гена; § 3) при анализе сцепления генов и картировании хромосом; § 4) при изучении интенсивности мутационного процесса; § 5) при расшифровке механизмов взаимодействия генов; § 6) при медико генетическом консультировании.