Генные болезни Фенилкетонурия муковисцидоз целиакия Генные болезни

Генные болезни Фенилкетонурия, муковисцидоз, целиакия,

Генные болезни - разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне Закономерности их наследования, в основном, соответствуют менделевским правилам расщепления в потомстве

Виды генных мутаций, обусловливающие НЗ Миссенс – замена нуклеотида, сопровождающаяся изменением аминокислотного шифра кодона и ведущая к замене аминокислоты в составе белка (Кодон - элементарная единица генетического кода, состоящая из трех рядом находящихся оснований, обеспечивающих включение одного аминокислотного остатка в полипептидную цепь, либо сигнал начала или завершения транскрипции

Виды генных мутаций, обусловливающие НЗ Нонсенс – замена нуклеотида, приводящая к замещению информационно значимого кодона на стоп-кодон и сопровождающаяся преждевременным обрывом трансляции (трансляция – передача наследственной информации; синтез белковой молекулы или перевод последовательности оснований м. РНК в последовательность аминокислот в полипептидной цепи) Стоп-кодон – нуклеотидный триплет, являющийся сигналом окончания трансляции )

Виды генных мутаций, обусловливающие НЗ Сдвиг рамки считывания- нарушение нормального отсчета кодирующих триплетов (делеции или вставки участков молекулы ДНК, размеры которых некратные трем основаниям ) Делеция – тип генной мутации, при которой выпадает участок молекулы ДНК

Виды генных мутаций, обусловливающие НЗ Инсерция (или вставка)- тип генной мутации, при которой имеется вставка отрезка ДНК в структуру гена Инверсия – тип генной мутации, при которой в определенном участке ДНК последовательность оснований изменена на обратную

Виды генных мутаций, обусловливающие НЗ Сплайсинговая – затрагивает сайт сплайсинга и приводит к неправильному вырезанию интрона либо к удалению из молекулы РНК информационно значимой экзонной последовательности (Сплайсинг – процесс удаления интронов и объединения экзонов в зрелую м. РНК)

Виды генных мутаций, обусловливающие НЗ Увеличение числа (экспансия) тринуклеотидных повторов – патологическое увеличение числа копий внутренних тандемных последовательностей, состоящих из 3 -х нуклеотидов, этот вид мутации также называют динамической мутацией Любой из этих видов мутаций приводит к наследственным болезням

Первичные эффекты мутантных аллелей 1. - отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка) 2. - синтез аномальной по первичной структуре полипептидной цепи(белка) 3. Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка) 4. Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка)

Варианты нарушения функций 1. 2. Потеря функции белка в результате либо ингибирования процессов транскрипции/трансляции, либо изменения структуры и функциональных свойств Появление новой функции. При мутациях такого типа у мутантного белка наряду с нормальной функцией появляются новые цитотоксические свойства, приводящие к гибели клетки

Варианты нарушения функций 3. Доминантный негативный эффект проявляется тогда, когда первичный продукт мутантного аллеля ингибирует функцию нормальных белков 4. Изменение дозы гена (делеция или дупликация) может приводить к нарушению пространственной структуры молекулярного продукта

Фенотипические эффекты мутаций разных генов Генокопия - клинический синдром, манифестирующий под маской известного наследственного заболевания с установленной генетической природой, но обусловленный мутацией в другом гене (локусе) Фенокопия – клинический синдром, сходный по проявлениям с наследственным заболеванием, но имеющий негенетическую природу

Фенотипические эффекты мутаций разных генов Нормокопирование – при мутантном генотипе индивида в результате средовых воздействий (лекарства, питание и др. ) болезнь не развивается

Классификация - в основу классификации положен генетический, клинический, патогенетический принцип Генетический принцип – разделение генных болезней согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х- сцепленные, У-сцепленные, митохондриальные

Клинический принцип - учитывает систему или орган, наиболее вовлеченный в патологический процесс (различают НЗ нервные, нервномышечные, кожные, глазные, опорнодвигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, легких)

Патогенетическая классификация - подразделяется на 3 группы в зависимости от того, в чем проявляется основное патогенетическое звено: наследственные болезни обмена веществ, врожденные пороки развития (моногенной природы), и комбинированные состояния НЗ обмена веществ подразделяются по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др. )

Общие закономерности патогенеза Мутантный аллель – патологический первичный продукт (качественно или количественно)- цепь последующих биохимических процессов – клетки – органы – организм. Это главная и общая закономерность развития генных болезней при всем их многообразии

Особенности клинической картины - многообразие проявлений (клинический полиморфизм ) - ранний возраст начала болезни - прогредиентность клинической картины, а также затяжное течение с рецидивами. - течение большинства генных болезней тяжелое, что приводит к инвалидизации в детском возрасте и сокращению продолжительности жизни

Генетическая гетерогенность - клиническая форма генной болезни может быть обусловлена мутациями в разных локусах или разными мутациями в одном локусе (множественные аллели) Фактически это разные нозологические формы с этиологической точки зрения, объединенные в связи с клиническим сходством фенотипа

Генетическая гетерогенность Межлокусная гетерогенность обусловлена мутациями в разных локусах (синдром Элерса. Данло (10 форм), гликогенозы(более 10 форм) Внутрилокусная гетерогенность – множественный аллелизм и генетические компаунды. Разные мутантные аллели могут проявляться фенотипически неодинаково (разные бета-талассемии, некоторые мукополисахаридозы)

Генетическая гетерогенность Генетические компаунды – сочетание двух разных патологических аллелей одного локуса у индивида. Фенотипы генетических компаундов отличаются от гомозиготных форм по обоим унаследованным аллелям (напр. Фенотип при гемоглобинопатии Hb. SC, отличается от фенотипов обоих мутантных гомозигот - Hb. SS и Hb. CC )

Метаболические болезни Нарушение обмена аминокислот

Запах мочи и тела n n n n Мышиный Кленового сиропа Кошачьей мочи Капусты Прогорклого масла Кислый Серный Разложившейся рыбы n Фенилкетонури я Б-нь «кленового сиропа» Метилкротонилглицин Тирозинемия, тип 1 Тирозинемия, тип 2 Метилмалоновая ацидемия Цистинурия Триметиламинурия, ди метилглициннурия

Диагностическое значение цвета мочи n n n голубой сине-коричневый краснокоричневый красный n n n n n Б-нь Хартнупа Алкаптонурия Миоглобинурия Гематурия Порфирии Лекарства Гиперурикозурия Пища(свекла)

КЛАССИФИКАЦИЯ НАРУШЕНИЙ ОБМЕНА АМИНОКИСЛОТ Нарушение детоксикации аммиака n Витамин-зависимые нарушения – дефицит витаминов-кофакторов n Недостаточность тетрагидробиоптерина ВН 4 n Нарушение транспорта аминокислот n

ТИРОЗИНЕМИЯ 1 ТИПА Тканевая и хромосомная локализация Основные клинические симптомы Генерализованная; 15 q 23 -q 25 Нарушение общего состояния, желтуха, асцит, склонность к кровоточивости, снижение веса, признаки рахита, гепатомегалия, цирроз, тубулопатия, рвота, диаррея, неврологические

Тирозинемия 1 типа Маркеры ↑ тирозина, метионина, α - ФП крови; 4 -ОНфенилпирувата, фенил-лактата, фенилацетат, γаминолевулиновой кислоты мочи, ↓ р. Н, Нb, Le, глюкозы, фосфора, факторов свертывания, ↑ трансаминаз крови

Проявления дефицита незаменимых аминокислот Гистидин Дерматит, анемия, снижение продукции гистамина, ухудшение умственной деятельности

Проявления дефицита незаменимых аминокислот Изолейцин, лейцин : поражение почек и щитовидной железы, анемия, гипопротеинемия Лизин: анемия, миодистрофия, остеопороз, поражение печени и легких, головная боль, повышенная чувствительность к шуму

Проявления дефицита незаменимых аминокислот Метионин : Ожирение, некрозы печени, атеросклероз, надпочечниковая недостаточность, геморрагическое поражение почек, дефицит холина и адреналина, облысение Фенилаланин (с тирозином): Нарушение тиреоидной функции и недостаточность функции мозгового вещества надпочечников,

Проявления дефицита незаменимых аминокислот Аргенин : нарушения цикла мочевины и сперматогенеза Валин: расстройство координации движений, гиперестезии Треонин : отеки, падение веса

Проявления дефицита незаменимых аминокислот Триптофан: пеллагра, катаракта, помутнение роговицы, анемия, облысение, гипопротеинемия, атрофия семенников, рассасывание плода, гиперплазия слизистой желудка

Фенилкетонурия (ФКУ) - дефект метаболизма аминокислоты фенилаланина (ФА). В норме ФА расщепляется по тирозиновому пути. Дефицит фермента фенилаланин-4 гидроксилазы или его кофактора тетрагидробиоптерина приводит к накоплению ФА в биологических жидкостях организма

ФКУ - впервые заболевание описано A. Folling в 1934 г. Встречаемость – среди европейской расы 1 на 10 -17000 новорожденных, в Ирландии и Шотландии 1 на 4500, очень редко встречается среди негров, евреев-ашкенази, японцев (1: 119000), в Китае 1: 30000 Ген локализован на 12 q хромосоме, содержит 70000 пар нуклеотидов, самая частая (мажорная) мутация R 408 W

ФКУ В 12 экзоне мутантного гена тимин замещен цитозином, что приводит к замене аминокислоты аргинина на триптофан в 408 -м положении полипептидной цепи, - нарушается функция фермента фенилаланингидроксилазы Описано более 200 видов изменений структуры гена

ФКУ - формируется недостаток продуктов реакции: тирозина, являющегося важной частью обмена медиаторов (катехоламинов и серотонина) и меланина, определяющего окрашивание волос и кожи у человека.

ФКУ Выделяют: - ФКУ 11, обусловленную дефектом дигидроптеридинредуктазы - ФКУ 111, связанную с недостаточностью 6 пирувоилтетрагидроптеридинсинтетазы эти формы встречаются реже,

ФКУ Большинство детей рождаются доношенными, без специфических признаков заболевания Первые клинические признаки появляются в возрасте 2 -4 мес: кожа и волосы начинают терять пигментацию глаза становятся голубыми, появляются экземоподобные изменения, возникает и усиливается специфический «мышиный» запах. Ребенок теряет интерес к окружающему

ФКУ С 4 мес становится заметной задержка психо-моторного развития При отсутствии лечения регистрируется глубокая умственная отсталость Появляются неврологические симптомы: повышение сухожильных рефлексрв, гипертонус мышц, гидроцефалия или микроцефалия

ФКУ К ранним симптомам относятся: частая рвота, возникающая без причин, диарея, двигательная гиперактивность в сочетании с повышенной чувствительностью Появляется эмоциональная лабильность, ночные страхи, агрессивность поведения В старшем возрасте появляются атетоз, бесцельные движения, ритмичные покачивания

ФКУ При проведении нейросонографии обнаруживаются: - признаки внутричерепной гипертензии - умеренную вентрикуломегалию - признаки метаболической энцефалопатии ЯМРТ – патологические изменения в белом веществе мозга УЗИ печени- проявления жировой инфильтрации

Атипичные формы Встречаются в 2% случаев. Атипичные формы практически не отличаются от классической ФКУ на протяжении первых месяцев жизни В клинике преобладают тяжелая умственная отсталость, судороги, повышенная возбудимость, спастический тетрапарез. Течение заболевания прогрессивное, наредко приводит к смерти в возрасте 2 -3 года

Стойкая ГФА Состояние, которое сопровождается незначительным повышением ФА в крови до 15 -20 мг%. Выявляется в период массового скрининга. у детей отсутствуют симптомы и они нормально развиваются без соблюдения специфической диеты Показано ограничение пищевого белка и биохимический контроль ФА, мониторинг развития ребенка

Транзиторная ГФА При этом встречается умеренное повышение ФА у некоторых новорожденных, особенно недоношенных После дозревания системы окисления тирозина у ребенка нормализуются уровень ФА и тирозина. Возможно умеренное повышение ФА в случае отставания дозревания ФА-трансферазы. Во время кормление ребенка или грудным молоком или смесями, уровень ФА нормализуется

Материнская ФКУ У женщин, больных ФКУ, рождались дети с умственной отсталостью Тяжесть поражения плода коррелирует с концентрацией ФА в крови матери. ФА проникает через гематоэнцефалический барьер и накапливается в плаценте Адекватная терапия может предупредить большинство проявлений материнской ФКУ

Первичная диагностика ФКУ 1 этап – массовый скрининг новорожденных. Основная цель скринирующих программ – установление диагноза в возможно ранний срок (до 1 мес), назначение лечения, что предохраняет развитие умственной отсталости и других осложнений Обследовать необходимо: - всех новорожденных на 3 -4 день после рождения в роддоме

Скрининг новорожденных - всех больных /новорожденных, которые преждевременно родились на 7 -е сутки жизни В случае необходимости подтвердить результаты скрининга используется сыворотка крови до 3 -4 нед жизни Вводится диетическое лечение до 4 -5 нед жизни ребенка Необходимо стабилизировать уровень ФА до 6 -8 нед жизни ребенка

Подтверждающая диагностика -11 этап Для биохимического контроля за содержанием ФА используют тонкослойную хроматографию, ДНК диагностику

Лечение Меню вегетарианского типа с использованием малобелковых продуктов питания и ежедневное употребление лечебного продукта в виде смеси аминокислот или гидролизатов белка, которые не содержат ФА , с добавлением витаминов и микроэлементов (Лофеналак (США), Фенил-Фри. Для детей до 1 года – «Афенилак» , Лофеналак» . После года «Тетрафен, Фенил-фри, Максамаид ХР» Максамаид ХР – используется также для беременных женщин

Критерий эффективности лечения Контроль уровня ФА в сыворотке крови проводится 1 раз в неделю, а по достижению рекомендуемых показателей ежемесячно У детей после 1 года жизни при стабильных показателях ФА можно проводить 1 раз в 2 -3 мес Для девочек, больных ФКУ, рекомендуется соблюдение диеты до наступления беременности и на протяжении всей беременности

Муковисцидоз - наследственное аутосомно-рецессивное мультисистемное заболевание, развивающееся вследствие продукции экзокринными железами секрета повышенной вязкости, с развитием вторичных изменений преимущественно в бронхо-легочной, а также в пищеварительной и репродуктивной системе

Патогенез В основе патогенеза лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза (МВ) детерминирует синтез белка – муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости.

Нарушаются процессы: Синтеза трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (ТРБМ) Процессинг белка- гликозилирование, фосфорилирование Регуляция функции белка Проведение ионов хлора

Патогенез В случае мутации 1 группы блокируется сам процесс синтеза ТРБМ При мутации 2 -й группы нарушается процессинг, т. е. , созревание первичного белкового продукта гена МВ, а также его нормальная миграция из эндоплазматического ретикулума в мембрану клетки (механизм действия мутации дельта F 508)

Патогенез ТРБМ в случае мутации 3 -ей группы способен нормально достигать клеточной мембраны и встраиваться в нее, однако процесс регуляции его функций с помощью АТФ полностью нарушается 4 -я группа мутаций затрагивает мембраносвязывающую способность белка, что приводит к нарушению проводимости хлора через натрий-хлорный канал мембраны клетки

Патогенез -при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальные клетки. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Появляется гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителия бронхов, слизистой оболочке ЖКТ.

Патогенез Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты (кистозный фиброз). Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов

Патогенез Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это является основным диагностическим лабораторным признаком

Классификация Мекониальный илеус (врожденная форма) С преимущественным поражением поджелудочной железы Без преимущественного поражения поджелудочной железы С поражением репродуктивной функции

Клиническая картина Мекониальный илеус – врожденная форма болезни с избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения, с развитием признаков полной кишечной непроходимости