Генные болезни человека
Наследственные болезни Содержание 3 1 Классификация наследственных болезней человека 2 Генные болезни 3 4 Митохондриальные болезни Болезни обмена веществ
Наследственные болезни Классификация НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ ГЕННЫЕ ХРОМОСОМНЫЕ ПОЛИГЕННЫЕ МОНОГЕННЫЕ МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ
Основная причина генных болезней – генные мутации всех типов • делеции, инсерции (вставки) фрагмента ДНК • инверсии • дупликации • динамические мутации • в 5’-области, что может привести к прекращению транскрипции
Основная причина генных болезней – генные мутации всех типов • в промоторе • в кодирующей области • миссенс (в 50% случаев нарушается конфигурация белка, а следовательно, нарушается функция белка (рецепторы) • мутации на границе экзон-интрон (сплайсинговые мутации)
Необходимо учитывать следующее • зависимость проявления мутантного аллеля от его происхождения (материнского или отцовского) • влияние на реализацию мутантного аллеля других генов генотипа • гонадный мозаицизм
Возможны: • полные формы (причина – гаметические мутации) аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных болезней наследуются в соответствии с законами Менделя (моногенные или менделирующие болезни) • мозаицизм (причина - мутации на ранних стадиях дробления. Такие мутации реализуются только в соответствующих клетках)
Изменение структуры гена может оказывать влияние • прямое – на структуру белка • опосредованное – в результате нарушения регуляции процесса реализации генетической информации
Первичные эффекты мутантных аллелей • • отсутствие синтеза полипептида синтез аномального полипептида недостаточный синтез полипептида избыточный синтез полипептида
Генные болезни - это группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Общая частота генных болезней в популяциях людей – 2 - 4%. В настоящее время описано более 5 тысяч таких наследственных болезней.
Генные болезни характеризуются полиморфизмом вследствие: • различной степени тяжести симптомов: • легкая форма обусловлена аутосомной доминантной мутацией • тяжелая – аутосомной рецессивной мутацией • промежуточная – рецессивной мутацией в Ххромосоме • неоднородности проявления гена, унаследованного от матери или отца • влияния на проявление мутаций других генов генотипа • разнообразия первичных эффектов мутантных аллелей
Общая закономерность развития генных болезней Мутантный аллель патологический первичный продукт нарушение биохимических процессов нарушения в клетке нарушения в организме болезнь
Время проявления генных болезней • • внутриутробно до 25% допубертатный период – 45% пубертатный и юношеский периоды – 20% свыше 20 лет – 10%
Зависимость сроков развития болезней от функций, выполняемых генами • транскрипционные факторы – ранние стадии внутриутробного развития, • ферменты – первый год жизни, • рецепторы – от первого года жизни до пубертатного периода, • модуляторы – до 50 лет.
Классификация генных болезней Генетическая: §Аутосомнодоминантные §Аутосомнорецессивные §Х-сцепленные доминантные §Х-сцепленныерецессивные §Y-сцепленные Клиническая: §Нервные §Кожные §Глазные и т. д. Патогенетическая: §Нарушение обмена веществ §Нарушение развития §Нарушение обмена веществ и развития
Аутосомно-доминантные болезни частота не более 1: 10 000 Причины: избыточная экспрессия мутантного гена изменение или появление новых функций мутантного белка • недостаточность структурных белков • генетический фон • •
Аутосомно-доминантные болезни характеризуются • полной или неполной пенетрантностью (показатель фенотипического проявления аллеля в популяции). • варьирующей экспрессивностью (степень проявления в фенотипе различных особей одного и того же аллеля определённого гена) • антиципацией (нарастание тяжести заболевания в последующих поколениях) хорея Гентингтона, полидактилия, брахидактилия, синдром Марфана, ахондроплазия, семейная гиперхолистеринемия, нейрофиброматоз
Аутосомно-доминантный (ахондроплазия, синдром Марфана, нейрофиброматоз, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона) – популяционная частота - 0, 5 -1, 0% • Прослеживается в родословных только по вертикали • Соотношение больных и здоровых детей 1: 1 • Здоровые дети от больных родителей имеют здоровое потомство • Соотношение больных мальчиков и девочек одинаково • Пациенты независимо от пола одинаково часто передают болезнь • У гомозигот болезнь нередко летальна • Болезнь - часто результат спонтанных мутаций
Аутосомно-рецессивные болезни • • встречаются только у гомозигот по патологическому гену причины: недостаточность фермента полное отсутствие соответствующего белка снижение его активности представители обоих полов поражаются с одинаковой частотой дети с аутосомно-рецессивными болезнями значительно чаще рождаются в близкородственных браках муковисцидоз (кистозный фиброз), фенилкетонурия, галактоземия, синдром В 6 зависимости, пигментная ксеродерма, альбинизм, лейциноз (болезнь кленового сиропа), алкаптонурия (охроноз)
Другие типы наследования Аутосомно-рецессивный (муковисцидоз, ФКУ, мукополисахаридозы) - популяционная частота - 0, 25% • Родители клинически здоровы • Соотношение больных и здоровых детей 1: 3 • Если больны оба супруга – дети всегда больные • Оба пола поражаются одинаково часто • Не исключено кровное родство супругов • В браке больного и носителя рождается 50% больных, больного и здорового –рождаются только здоровые
• Алкапто нури я — наследственное заболевание, обусловленное выпадением функций оксидазы гомогентизиновой кислоты и характеризующееся расстройством обмена тирозина и экскрецией с мочой большого количества гомогентизиновой кислоты. • Алкаптонурия возникает вследствие мутации гена, кодирующего синтез оксидазы гомогентизиновой кислоты. Аутосомнорецессивным тип наследования. Алкаптонурией чаще болеют мужчины. Ген оксидазы гомогетинзиновой кислоты человека (HGD) локализован на длинном плече 3 хромосомы человека (3 q 21 -23).
• Гомогентизиновая кислота (промежуточный продукт распада тирозина и фенилаланина), из которой образуются фумаровая и ацетоуксусная кислоты. • При патологии данная кислота превращается полифенолоксидазой в хиноновый полифенол (алкаптон), который откладывается в хрящевой, обусловливая их потемнение и повышенную хрупкость. Чаще всего вперёд появляется пигментация склер и ушных хрящей. • Ранний признак алкаптонурии — выделение у ребенка мочи, быстро темнеющей при стоянии на воздухе, подогревании, подщелачивании. В дальнейшем может присоединиться мочекаменная болезнь, пиелонефрит. Признаки поражения опорнодвигательного аппарата появляются обычно после 30 лет.
• Лейцино з (разветвлённоцепочечная кетонурия, болезнь мочи с запахом кленового сиропа, болезнь кленового сиропа). • Наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования встречается с частотой 1 на 120— 300 тыс. новорождённых. • Первичный биохимический дефект окислительное декарбоксилирование трёх аминокислот — лейцина, изолейцина и валина. В результате в организме накапливаются эти аминокислоты и их предшественники. • Заболевание протекает тяжело и часто заканчивается летально. У детей отмечается задержка развития, угнетение ЦНС, больные могут впадать в летаргию. Характерна гипогликемия и гипотония, имеется кетоацидоз, рвота. . • При проведении селективного скрининга моча дает www. themegallery. com положительную реакцию с 2, 4 -динитрофенилгидразином.
Ксеродерма Наследственное заболевание часто встречается у детей, родители которых состоят в кровном родстве. Болезнь начинается в раннем возрасте (с 2— 3 лет). Отмечается повышенная чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам. Весной на открытых участках тела (лицо, шея, кисти, предплечья, голени, стопы) появляются красноватые пятна. Постепенно пораженная кожа становится сухой, на поверхности образуются тонкие чешуйки, иногда трещинки и гнойные корки вследствие присоединения вторичной инфекции. В дальнейшем кожа в местах поражений истончается, сморщивается, на ней появляются поверхностно расположенные расширенные сосуды. Нередко в области очагов появляются бородавчатые разрастания. Лечение направлено главным образом против опухолевидно-язвенных образований; кортикостероиды, рентгенотерапия, электрокоагуляция, хирургическое
Х-сцепленные заболевания - популяционная частота 0, 25% Доминантное наследование (болезнь Ретта, витамин D резистентный рахит) • Поражаются мальчики в 2 раза чаще, чем девочки • Женщины болеют менее тяжело, передают болезнь 50% сыновьям и 50% дочерям • Больные мужчины передают болезнь всем дочерям
Болезнь Ретта • Психоневрологическое наследственное заболевание, встречается у девочек с частотой 1: 10000 — 1: 15000. Развитие ребёнка до 1— 1, 5 лет протекает нормально, но потом у девочки начинают распадаться приобретённые речевые, двигательные и предметно-ролевые навыки. Лицо ребёнка постепенно приобретает грустное, «неживое» выражение, взгляд становится расфокусированным или устремлённым в одну точку перед собой. Движения становятся заторможенными, но возможны приступы насильственного смеха вместе с приступами импульсивного поведения. Эти особенности напоминают поведение детей с ранним детским аутизмом. По последним данным, к заболеванию приводят мутации в гене МЕСР 2, находящемся в X-хромосоме. Этот ген кодирует метил-Ср. Gсвязывающий белок 2(Ме. СР 2). Если ген нормален, его белок в определённый момент развития мозга выключает из работы несколько других генов, и тогда мозг ребёнка развивается нормально Это наследственное заболевание не подлежит реабилитации и инвариантно заканчивается летальным исходом, обычно в возрасте 15 -25 лет. .
Х-сцепленные болезни • зависят от степени экспрессивности мутантных генов при их взаимодействии с другими генами организма и факторами среды • возможны полные формы и мозаицизм • представители обоих полов поражаются с одинаковой частотой • у гомозигот болезнь протекает тяжелее чем у гетерозигот Д: катаракта, гипоплазия зубной эмали, другие болезни зубной системы, фосфатдиабет Р: гемофилия, дальтонизм, ихтиоз, дефект потовых желез, болезнь Леша-Найхана, мышечные дистрофии
Моногенные болезни Вызваны мутациями или отсутствием отдельных генов. Наследуются в полном соответствии с законами Г. Менделя. Тип наследования - аутосомное или сцепленное с X-хромосомой, доминантное или рецессивное. Частота встречаемости 1: 10 000 -15 000.
Наследственные заболевания соединительной ткани • Группа нозологических форм, которые объединяет вовлечение в патогенез ферментных систем и структурных белков соединительной ткани, • Прежде всего касающихся синтеза и обмена коллагена.
Дифференцированные Недифференцированные • Синдром Марфана • Синдром Элерса. Данлоса • Синдром Альпорта • Синдром несовершенного остеогенеза • Множество вариантов без четко очерченной симптоматики
Причина: • Потеря гликозоаминогликанов и оксипролина, • В результате: снижение содержания гиалуроновой кислоты, • Потеря прочности и эластичности соединительной ткани.
Синдром Марфана Характерные изменения соединительной ткани: скелета глазной сердечно-сосудистой
Наследственные болезни Синдром Марфана Наследственная болезнь соединительной ткани, вызванная мутацией гена, кодирующего структуру белка фибриллина. Наследуется по аутосомно-доминантному типу. арахнодактилия килевидная грудь
Дети с выраженными признаками синдрома Марфана: Новорожденный с синдромом Марфана: арахнодактилия кистей и стоп. Астеническое телосложение, «птичье лицо» , конечности удлинены, арахнодактилия, деформированная грудная клетка, искривление позвоночника.
Недостаточность аортального и пролапс митрального клапана при дисплазии соединительной ткани
Синдром Альпорта • Синдром Альпорта - наследственное заболевание, характеризующееся поражением почек с изменениями мочевого осадка (гематурия, протеинурия, лейкоцитурия, бактериурия), нарушение слуха. • Наследуется аутосомно-доминантно. • Синдром Альпорта - наиболее широко известная форма наследственного гломерулонефрита. • Наследование чаще всего Х-сцепленное доминантное; болезнь вызывается мутацией гена СОL 4 А 5, кодирующего альфа 5 -цепь коллагена IV типа. Структура базальной мембраны при этом резко нарушена: на фоне общего истончения имеются участки утолщения и продольного расщепления.
Несовершенный остеогенез Синдром голубых склер Синдром несовершенного остеогенеза, тип 1 (голубые склеры у отца и сына) Тяжелые деформации длинных костей и ребер у 5 -летнего ребенка с несовершенным остеогенезом. Osteogenesis imperfecta. 1990.
Синдром Элерса-Данло Девочка на рисунке страдает СЭД IVB типа с дислокацией обоих бедер, не поддающейся хирургической коррекции. Аутосомнодоминантное наследование. Суставные изменения Кожные изменения
Муковисцидоз Заболевание, при котором поражаются экзокринные железы. Причина - мутация (делеция трех нуклеотидов), приводящая к отсутствию фенилаланина. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наследственные болезни
Муковисцидоз поражаются все органы, которые выделяют секреты (слизь), которая во всех органах вязкие, густые. В легких из-за вязкого, часто гнойного секрета (мокроты), скапливаются в бронхах, довольно быстро развиваются воспалительные процессы – бронхиты, пневмонии. Характеризуется недостаточностью экзокринной функции поджелудочной железы, а также прогрессирующими бронхолегочными нарушениями
Ахондроплазия Врождённая болезнь, начинается внутриутробно и выражается в нарушении роста конечностей в длину. Ребёнок рождается с короткими ручками и ножками, которые в дальнейшем либо значительно отстают в росте, либо вовсе не растут при нормальном росте туловища, шеи и головы. . Основа болезни — нарушение процесса окостенения на границах эпифизов и диафизов костей. Дети, страдающие этим заболеванием, как правило, обладают нормальным интеллектом, который в ряде случаев бывает выше, чем у остальной части населения. Окончательный рост редко превышает 1 м. 40 см.
Гемофилия Наследственное генетическое заболевание крови, вызванное врожденным отсутствием факторов свертывания VIII (тип А), IX (тип В). Наследование, сцепленное с Х-хромосомой. Суставы больного гемофилией
Гемофилия Наследственное заболевание, связанное с нарушением коагуляции (процессом свертывания крови). При этом заболевании возникают кровоизлияния в суставы, мышцы и внутренние органы, как спонтанные, так и в результате травмы или хирургического вмешательства. При гемофилии резко возрастает опасность гибели пациента от кровоизлияния в мозг и другие жизненно важные органы, даже при незначительной травме. Больные с тяжёлой формой гемофилии подвергаются инвалидизации вследствие частых кровоизлияний в суставы (гемартрозы) и мышечные ткани (гематомы). Обычно болезнью страдают мужчины (наследование сцепленное с полом). Женщины выступают как носительницы гемофилии, которые сами ей обычно не болеют, но могут родить больных сыновей или дочерей-носительниц. Хотя болезнь на сегодняшний день неизлечима, её течение контролируется с помощью инъекций недостающего фактора свёртываемости крови, чаще всего выделенного из донорской крови. Некоторые гемофилики вырабатывают антитела против замещающего белка, что приводит к увеличению необходимой дозы фактора или применению заменителей, таких как свиной фактор VIII. В целом современные гемофилики правильном
17 апреля - День гемофилии Эмблема Всемирной Федерация Гемофилии Наследственные болезни
Миопатии Нервно-мышечные заболевания (миодистрофия Дюшенна и спинальная амиотрофия Верднига-Гоффмана), характеризующиеся прогрессирующим развитием первичного дистрофического или вторичного атрофического процесса в скелетной мускулатуре, сопровождающиеся мышечной слабостью и двигательными нарушениями. Не усваивается белок и не вырабатывается аминокислота дистрофин. К 10 возрасту, когда происходит атрофия мышц, ребенок перестает ходить самостоятельно. Практически у всех больных выявляются признаки кардиомиопатии, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта. Это заболевания, при которых срок жизни больных ограничен. Определяющими являются легочные инфекции, дыхательная и сердечная недостаточность.
Целиакия Повреждением слизистой оболочки тонкой кишки глютеном, растительным белком, который содержится в злаковых. При длительном течении нераспознанной целиакии вследствие длительной интоксикации организма глютеном начинаются тяжелые вторичные иммунные нарушения: инсулинозависимый сахарный диабет, хронический гепатит, артрит по типу ревматоидного, тиреоидит, бесплодие и др. заболевания. При целиакии на 78% повышается опасность рака полости рта, кишечника и пищевода. Лабильность настроения, замкнутость, повышенная возбудимость, негативизм.
Причины нарушения генотипа излучение радиоактивное рентгеновское ультрафиолетовое Солнце, УЗИ, флюорография, рентгенологическое обследование, компьютер, сотовый телефон, бытовая техника (СВЧ, телевизор) клетка ДНК Поврежденная ДНК мутация
алкоголь Действие на гаметы никотин Наркотические вещества Функциональ ные расстройства Замедление роста зародыша Тормозят развитие нервных клеток мутации
Схема патогенеза наследственного нарушения обмена веществ (1) Ген А Ген В Ген С Фермент А Фермент В Фермент С Вещество А Вещество В Вещество С Вещество D
Схема патогенеза наследственного нарушения обмена веществ (2) Ген А Ген В Ген С Фермент А Фермент В Фермент С отсутствует Вещество А Вещество В Вещество X Вещество С Вещество Y Вещество D Вещество. Z
Биохимический метод • Используется для изучения ферментопатий – мутаций, нарушающих работу ферментов. • В крови и моче больных выявляются определенные химические соединения.
Примеры ферментопатий фенилаланин фенилкетонурия тирозин гипотиреоз альбинизм тироксин тирозиноз меланин гомогентизиновая кислота Алкаптонурия* малеилацетат * Первое описанное наследственное нарушение обмена веществ (Арчибальд Гаррод в начале ХХ века) и так далее
Пищевые белки Фенилкетоновые тела
При фенилкетонурии (ФКУ) нарушено превращение фенилаланина в тирозин (классическая форма) Аутосомнорецессивное наследование ФКУ Фенилаланин гидроксилаза
Дети с рождения должны соблюдать специальную диету с ограничением по фенилаланину
Неонатальный скрининг – «просеивание» всех младенцев на наличие биохимических дефекты
Аномалии обмена аминокислот 1. Наследственные нарушения обмена АК, которые сопровождаются повышением их концентрации в крови и моче 2. Наследственные нарушения обмена АК, которые сопровождаются повышением их выделения с мочой без изменений уровня в крови 3. Наследственные нарушения системы транспорта АК 4. Вторичные гипераминоацидурии
Клинические признаки нарушения обмена АК у новорожденного ребенка • Появление уже через несколько часов после рождения сонливости, затруднений при кормлении, судорог и рвоты • Наличие выраженного рвотного синдрома после исключения хирургической патологии • Наличие в анамнезе близкородственных браков или случаев смерти детей в неонатальном периоде • Выявление при объективном обследовании неспецифических данных, которые свидетельствуют о поражении центральной нервной системы, гепатомегалию или необычный запах
Клинические признаки врожденного нарушения обмена веществ и АК в постнатальном периоде • Необъяснимое ничем отставание умственного и двигателього развития, судороги в анамнезе • Необычный запах, особенно во время острого заболевания • Интермитирующие эпизоды необъяснимой рвоты, ацидоза • Гепатомегалия • Почечные камни
Фенилкетонурия - группа заболеваний, которое возникает вследствие дефекта метаболизма аминокислоты фенилаланина (ФА) и сопровождается задержкой психомоторного развития и определенными специфическими проявлениями
Фенилкетонурия • ФКУ (синоним фенилпировиноградная олигофрения) - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. В самостоятельную форму ФКУ выделил А. Фелинг в 1934 году. • (ФКУ) является наиболее распространенной аминоацидопатией. Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1: 10000
Фенилкетонурии • Через 2 -6 месяцев после рождения ребенок становится вялым, появляется беспокойство, нарушение мышечного тонуса (снижение), рвота, кожные экземы, судороги. Из-за белой кожи частенько кожа покрыта сыпью из-за её чувствительности к ультрафиолетовому излучению солнца.
Фенилкетонурия у ребенка 1 -го года. (значительная задержка психомоторного развития)
Клинические признаки ФКУ • Появление первых видимых признаков на 4 -6 месяце • Характерный внешний вид больного: бледная кожа, светлые волосы и глаза • Неврологические нарушения: повышение сухожильных рефлексов, гипертонус мышц • Диспепсический синдром: частые рвоты, диарея • Кожный синдром: бледная кожа, экзематозные проявления, повышенная потливость • Специфический запах мочи и пота - мишиный, затхлый, плесени • Изменения в психической сфере : пассивность, замедление реакций, речевые нарушения, агрессивное поведение
Схема патогенеза фенилкетонурии (1) Фенил-гидроксилаза Меланин ФА Тирозин Адреналин
Схема патогенеза фенилкетонурии (2) Накопление фенилаланина фенил-пировиноградной кислоты фенил-уксусной кислоты фенил-молочной кислоты Фенил-гидроксилаза ФА
Схема 1.
Прогерия Преждевременно состарившийся. Характеризующееся комплексом изменений кожи, внутренних органов, обусловленных преждевременным старением организма.
Ихтиоз (греч. - рыба) — наследственный дерматоз, характеризующийся диффузным нарушением ороговения по типу гиперкератоза, проявляется образованием на коже чешуек, напоминающих рыбьи.
Галактоземия Это заболевание, связанное с невозможностью использования организмом галактозы и проявляется тяжелым поражением печени, нервной системы, глаз и других органов.
Схема патогенеза галактоземии (1) Галактозо-1 -фосфат-уридилтрансфераза галактоза глюкоза
Схема патогенеза галактоземии (2) Галактозо -1 -фосфат-уридилтрансфераза галактоза Накопление галактозо-1 -фосфата в эритроцитах, мышцах, сердце, хрусталике и коре головного мозга Клинические проявления
Схема патогенеза галактоземии (3) Галактозо -1 -фосфат-уридилтрансфераза галактоза Инактивация Накопление реабсорбции АК в почечных галактозо-1 -фосфата канальцах АК Компенсаторное увеличение активности удфгп Вторичная аминоацидурия тестостерон Второстепенный метаболизм галактозы
Пентада галактоземии • Желтуха за счет прямого билирубина в периоде новорожденности • Частая рвота без расстройства испражнений • Резкая степень истощения - гипотрофия • Катаракта • Отставание в психомоторном развитии
Диагностические критерии галактоземии • • • Большая масса при рождении Диспепсические проявления сразу после рождения Быстрое развитие гипотрофии Желтуха с повышением неконьюгированного билирубина Гепатомегалия с дальнейшим развитием цирроза печени, портальной гипертензии Гипогликемия в анамнезе Отставание в психомоторном розвитии Геморрагический диатез Формирование катаракты на третьей неделе жизни
Диагностика галактоземии • Изучение генеологического анамнеза • Выявление галактозурии • Снижение активности галактозо-1 фосфатуридилтрансферазы • Изменение функциональных печеночных проб • Оценка неврологического статуса • Офтальмологическое исследование
Алактазия (гиполактазия) • Первичная - генетически детерминирована (аутосомнорецесивная) или обусловленная мутацией гена, который отвечает за синтез фермента лактозы • Вторичная как следствие поражения слизистой оболочки тонкой кишки
Роль лактозы в организме ребенка • Удовлетворяет 40 % энергетических потребностей организма • Способствует усвоению кальция и железа • Способствует становлению здоровой флоры кишечника • Замедляет рост патогенной микрофлоры кишечника • Наличие галактозы (следствие расщепления лактозы) способствует усовершенствованию ЦНС
Диагностические критерии алактазии • Начало клиники с рождения с развитием обезвоживания и токсикоза • Стойкий диспепсический синдром (рвота после кормления грудным молоком и пронос), который не поддается лечению обычными способами • Характер испражнений - малообъемные, частые, с кислым запахом • Прогрессирующая гипотрофия • Отсутствие прироста гликемии на нагрузку лактозой • Положительный водородный тест
Пероральноя нагрузка лактозой • Введение перорально лактозы из расчета 1 г/кг массы тела ребенка • Измерение содержания глюкозы в крови через 30 и 60 минут после нагрузки
Гликогенозы (GLYCOGENOSIS) Группа заболеваний, которые передаются аутосомно-рецессивным путем и обусловлены энзимным дефектом, который ведет к нарушению синтеза и расщепления гликогена с его накоплением во внутренних органах
І тип гликогеноза (болезнь Гирке, гепаторенальный тип)
Схема патогенеза гликогеноза (болезнь Гирке) Глюкозо-6 -фосфатаза гликоген Глюкозо-6 -фосфат глюкоза
Схема патогенеза І типа гликогеноза ( болезнь Гирке) Гипогликемия Глюкозо -6 -фосфатаза гликоген Накопление гликогена в печени, почках Вторичное нарушение Увеличение липидного обмена липидемии Увеличение печени и почек Отложение жира в ПЖК
Диагностические критерии болезни Гирке • Клинические признаки гипогликемии (вялость, адинамия, рвота, судорожный синдром) • Увеличение размеров живота • Гепато-, спленомегалия, увеличение размеров почек • Характерный внешний вид ребенка: круглое «кукольное» лицо, маленький рост, короткие руки и шея, значительно увеличенный в размерах живот, умеренное отложение жира в области лица и туловища, мышечная сила снижена • Анорексия
Диагностические критерии болезни Гирке • Появление гипогликемии при недлительном голодании, натощак, поэтому больные должны постоянно принимать еду • Гиперлипемия, гиперлактацидемия • Проба с адреналином или глюкагоном отрицательная по гликемии • Частая гиперкетонемия натощак с клиническими проявлениями кетозу, ацетонурия • Нарушение функциональных проб печени • Большое содержание гликогена в биоптатах печени и в клетках периферической крови, отсутствие, или снижения глюкозо-6 -фосфотазы
ІІ тип гликогеноза (болезнь Помпе, генерализованый гликогеноз, гликогенная кардиомегалия)
Дагностические критерии болезнь Помпе • Появление клиники в раннем грудном возрасте • Шарообразная кардиомегалия • Сердечная недостатность по правожелудочковым типом • Частые пневмонии • Характерный внешний вид ребенка: круглое, пастозное лицо, увеличенный язык, мышечная гипотония, задержка физического развития
ІІІ тип гликогеноза (гликогеноз печени и мышц, болезнь Форбса) обусловленный отсутствием фермента амино-1, 6 -глюкозидазы или олиго-1, 1 -глюкотрансферазы, что приводит к накоплению гликогена в печени, мышцах скелета и сердца
Наследственные болезни обмена липидов • Гиперлипопротеидемии • Липодистрофии • Липидозы
Гиперлипопротеидемии • Характеризуются нарушением жизненноважных химически разнообразных структур (глицериды, холестерол и его экстеры)
Липодистрофия прогрессирующая сегментарная (болезнь Барракера. Симондса) • Проявляется вушкольном возрасте • атрофия жировой ткани на ограниченных участках лица, верхней половины туловища • дебильность • кистозные изменения костей • отосклероз
Липидозы (lipidosis) Группа заболеваний, в основе которых лежит дефект определения фермента, который ведет к накоплению повышенного количества липидных субстанций в клетках и тканях ЦНС и внутренних органов тип наследования аутосомно-рецессивный
• • Болезнь Гоше - характеризуется отложением в печени, селезенке, костях цереброзида, который содержит глюкозу (в N - содержится галактоза) Начало преимущественно на втором году жизни Отставание в умственном развитии Гепатоспленомегалия Анемия, лейкопения Гиперрефлексия Хореатетоз Конвульсии
Генетическая предрасположенность бывает • моногенной (провоцируется мутацией в определенном гене); моногенные формы наследуются по аутосомно-рецессивному, Х -сцепленному рецессивному типу недостаточность 1 -антитрипсина • полигенной (определяется сочетанием генов, каждый ген отдельно не приводит к заболеванию)
Полигенные болезни Обусловлены взаимодействием определенных комбинаций аллелей разных локусов и внешних факторов. Не наследуются по законам Г. Менделя (мультифакториальные, многофакторные). Полигенно наследуются: некоторые злокачественные новообразования, предрасположенность к ИБС, сахарному диабету, артериальной гипертензии, алкоголизму, атеросклерозу. Наследственные болезни
Болезни с предрасположением • мультифакториальные, семейные болезни • основа наследственной предрасположенности – широкий балансированный полиморфизм популяций по генам • наследственные факторы оказывают влияние на течение болезни и выздоровление • причина – действие определенных факторов среды на мутантные гены
Причины возникновения болезней с предрасположением • генетические (отдельные мутантные гены или сочетания генов) • средовые (семейные, популяционные) • случайные
Особенности болезней с предрасположением • генетическая гетерогенность в каждой группе болезней с одним и тем же клиническим проявлением • более высокая частота встречаемости в отдельных семьях чем в популяции в целом (связано с генетической конституцией) • индивидуальные соотношения средовых и генетических факторов для каждой болезни и больного • различия по тяжести проявления симптомов в зависимости от пола и возраста • влияние генетического материала на течение заболевания
Три степени генетической предрасположенности • слабая (болезнь, обычно, не развивается, благодаря способности организма поддерживать гомеостаз) • умеренная • сильная В двух последних случаях появляется заболевание, выраженное в большей или меньшей степени
Классификация болезней с предрасположением соматические болезни среднего возраста врожденные пороки развития распространенные психические и нервные болезни
Митохондриальные болезни Затрагивают гены митохондрий. Митохондрии – клеточные органеллы, которые при окисления водорода, получаемого при катаболизме углеводов, жиров и белков, используют часть освобождаемой энергии для производства АТФ – основного источника энергии для нужд клетки и органа в целом. Известно около 30 болезней. Синдром Лебера (1988) - проявляется быстрым развитием атрофии зрительных нервов, которая ведет к слепоте. Синдром Пирсона (1989) - вялость, нарушения со стороны крови, поджелудочной железы.
Митохондриальные болезни • Причины - мутации в митохондриальных генах и нарушение взаимодействия между митохондриальными и ядерными генами. • Особенности: • передаются только по материнской линии через яйцеклетку • болеют дочери и сыновья • больные отцы не передают болезнь дочерям и сыновьям • в первую очередь поражается нервная система Нейропатия зрительного нерва Лебера, болезнь миоклональной эпилепсии, синдром Лея
Наследование мт ДНК Наследственные болезни
Пример митохондриальной болезни у человека - Болезнь Лебера (БЛ) – самая частая из митохондриальных болезней, 1: 25000, известна как семейная форма слепоты с конца прошлого века. Характерна варьирующая пенетрантность. Мутация поражает один из генов дыхательной цепи (ND)
АТРОФИЯ ЗРИТЕЛЬНЫХ НЕРВОВ ЛЕБЕРА • Описано более десяти точковых мутаций мт. ДНК, ассоциирующихся с LHON. Мутации подразделяют на первичные, которые могут сами по себе приводить к LHON, и вторичные, которые становятся патогенными только в сочетании с другими точковыми мутациями мт. ДНК. К числу первичных, безусловно, относятся G 11778 A в гене ND 4, G 3460 A в гене ND 1, G 15257 A в гене цитохрома b. • Патогенез: Нарушения при атрофии зрительных нервов Лебера ограничиваются преимущественно ганглиозными клетками сетчатки с сохраненным пигментным эпителием и слоя фоторецепторов. При заболевании обнаруживают аксональную дегенерацию, демиелинизацию и атрофию зрительного пути: от зрительного нерва до латеральных коленчатых тел. Показано, что при болезни происходит ухудшение транспорта глутамата с нарушением работы митохондрий, что приводит к гибели и апоптозу ганглиозных клеток сетчатки. Однако, избирательное повреждение отдельных волокон сетчатки пока до конца не изучено.
Синдром Лея, Подострая некротизирующая энцефаломиопатия — редкий наследственный нейрометаболический синдром, поражающий ЦНС. В основном заболевают дети до двух лет, но бывают случаи когда болеют подростки, и даже взрослые. На сегодняшний день лечения данного заболевания не известно. У синдрома множество причин, значительную роль играют мутации генов, связанных с работой митохондрий.
Эпигенетические болезни Причина: • модификация генной экспрессии в результате изменения структуры хроматина • метилирование ДНК • мутации генов, контролирующих эпигенетическую изменчивость и нарушающих эпигенетическую маркировку
ПОСТТРАНСЛЯЦИОННАЯ МОДИФИКАЦИЯ БЕЛКОВ ( известно более 100 приемов) • Фолдинг • Сплайсинг белков (отщепление сигнальной последовательности, вырезание интеина и лигирование экстеинов, например инсулина ) • Убиквитирование • Метилирование • Глутатионирование • Фосфорилирование • Гидроксилирование • Трансглютаминирование • Гликозилирование
Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов Причина – динамическая мутация Характеристики: нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением прямая корреляция между числом повторов и тяжестью заболевания • обратная корреляция между числом повторов и возрастом начала заболевания • возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях • • Хорея Гентингтона, синдром Мартина-Белла
Болезни экспансии нуклеотидных повторов Особый вид генных мутаций, открытый в 1991 году, для которого характерно: • Повторы нуклеотидов нарастают из поколения в поколение (экспансия) при прохождении через мейоз (возможно, из-за неточного обмена участками при кроссинговере) • Рост числа повторов приводит к более раннему и более тяжелому проявлению болезни (антиципация) • Имеет значение родительское происхождения аллеля (импринтинг) • Сейчас известно около 20 таких болезней, в основном затрагивающих нервную систему
Экспансия нуклеотидных повторов • В кодирующей части гена – всегда повтор трех нуклеотидов, иначе – сдвиг рамки считывания • Пример – хорея Гентингтона (4 р16. 3) • Повтор ЦАГ –до 35 повторов – здоровые; от 36 до 121 – больные. • Рост повторов происходит в отцовском мейозе • В некодирующей части гена – может быть повтор разного числа нуклеотидов • Пример – синдром Мартина. Белл, или ломкой Х хромосомы ( Хq 27. 3) • Повтор ЦГГ – от 6 до 53 – норма, от 54 до 229 – премутация, свыше 230 – полная мутация • Рост повторов происходит в материнском мейозе
Хорея Гентингтона George Huntington Хорея Гентингтона ( MIM 143100 ), АД - одно из самых тяжелых прогрессирующих наследственных заболеваний головного мозга Хорея (chorea; от греческого слова "choreia" - пляска) - форма гиперкинеза, характеризуется непроизвольными, быстрыми, нерегулируемыми движениями, возникающими в различных мышечных группах. Его распространенность составляет около 1: 10000. Отличительные признаки - хорея и расстройства поведения. Заболевание начинается в районе 40 лет.
Синдром Мартина - Белл • Впервые в 1934 г. J. Martin и J. Bell была описана семья, где умственная отсталость наследовалась по типу сцепленному с полом. В этой английской семье было 11 мужчин с олигофренией и 2 женщины с лёгкой степенью умственной отсталости. • в 1969 году H. Lubs проводя цитогенетическое обследование выявил вторичную перетяжку на длинном плече Ххромосомы в области 27 -28. • Частота распространения — 1: 1000 -1: 2000 новорожденных мальчиков.
Синдром Мартина -Белл • Признаки: большая голова с высоким и широким лбом, длинное лицо с увеличенным подбородком • Главным симптомом синдрома является интеллектуальное недоразвитие и своеобразная речь. Также могут быть нарушения поведения в виде агрессивности, двигательной расторможенности. • Кроме вышеописанного у таких детей могут быть признаки раннего детского аутизма.
Цитоплазматическое наследование • У растений – передача генов митохондрий и пластид. • У животных и людей – только митохондрий. • Всегда передается по материнской линии
Прионные болезни относятся к группе нейродегенеративных заболеваний. Прио ны (proteinaceous infectious particles – белковые заразные частицы) – особый класс инфекционных белковых агентов (не содержащих нуклеиновые кислоты), вызывающих тяжёлые болезни центральной нервной системы у человека. Прионный белок (Pr. P).
Прионный белок, обладающий аномальной трёхмерной структурой, способен катализировать структурное превращение гомологичного ему нормального клеточного белка в себе подобный (прионный), присоединяясь к нему и изменяя его конформацию. Как правило, прионное состояние белка характеризуется переходом α-спиралей белка в β-слои. Предполагается, что в норме в человеческом организме постоянно возникает небольшое количество прионов, которые ликвидируются аппаратом Гольджи.
Особенности прионных белков: • накопление прионного белка сопровождается его агрегацией, формированием высокоупорядоченных фибрилл (амилоидных волокон), что приводит к гибели клетки • высвободившийся прион, по-видимому, способен проникать в соседние клетки, также вызывая их гибель • высокая специфичность, препятствующая передаче прионов от одного вида организмов к другому • прион, отвечающий за коровье бешенство, обладает способностью передаваться от одного вида другому • прионы устойчивы к применяемым в настоящее время термическим и химическим методам стерилизации • при неизвестных условиях в организме человека может произойти спонтанная трансформация прионного белка в прион
Возможные механизмы возникновения прионов • • ошибка в биосинтезе белков мутации генов, кодирующих прионный белок (Pr. P), ошибки непосредственно трансляции процессы протеолиза
Прионные болезни могут возникать: в результате инфекции спорадически наследоваться в результате присутствия в организме аномального белка гена PRNP, локализованного у человека на коротком плече 20 хромосомы (известно более 20 мутаций гена PRNP) • в результате временного контакта с материалом, содержащим прионы • • Прионные болезни: болезнь Крейтцфельдта-Якоба, болезнь куру, фатальная семейная инсомния
Фатальная семейная инсомния Летальная семейная инсомния - редкое наследственное заболевание, при котором происходит двусторонняя дегенерация передних и медиодорсального ядра таламуса. Самый ранний симптом - бессонница , затем больной впадает в кому и погибает. Это аутосомно-доминантное заболевание, начинающееся обычно в среднем или пожилом возрасте и быстро прогрессирующее. Его проявления - неизлечимая бессонница , повышенный симпатический тонус , другие вегетативные и эндокринные нарушения , дизартрия и двигательные расстройства : миоклонии , тремор , атаксия , гиперрефлексия , спастичность. У большинства больных имеются легкие расстройства памяти , расстройства концентрации внимания. Эндокринные нарушения многообразны: утрата суточного ритма секреции мелатонина, пролактина и СТГ , снижение секреции АКТГ и повышение секреции кортизола. Патоморфологические признаки - атрофия и глиоз специфических ядер таламуса , коры мозжечка и нижних оливных ядер
Микрофотография губкообразных изменений в коре большого мозга, вызванных прионами (болезнь Крейтцфельдта-Якоба).
Болезнь куру • Ку ру — болезнь, встречающаяся почти исключительно в высокогорных районах Новой Гвинеи у аборигенов племени форе, впервые обнаружена в начале XX века. • Связана с ритуальным канибализмом. • По современным данным, куру — прионная инфекция, один из видов губчатой энцефалопатии. • Главными признаками заболевания являются сильная дрожь и порывистые движения головой. В течение нескольких месяцев ткани головного мозга деградируют, превращаясь в губчатую массу. Заболевание характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервных клеток центральной нервной системы, особенно в той области головного мозга, которая контролирует осуществляемые человеком телодвижения.
Два подхода: 1. генная терапия это радикальное устранения генетического дефекта – • для лечения как самого больного (при переносе клонированных генов в соматические клетки), • так и предупреждения заболевания у его потомства (при переносе генов в половые клетки). 2. патогенетическая (заместительная, корригирующая) и симптоматическая терапия - попытки нормализации нарушений без прямого воздействия на основной генетический дефект - • диетотерапия с исключением поступления с пищей тех веществ, концентрация которых в крови повышена (ФКУ, гомоцистиурия, тирозинемия, болезнь мочи кленового сиропа др. ), • заместительная терапия (гормоны, ферменты) • хирургическая коррекция врожденных пороков и др.
Ашани Де-Сильва. Первый человек, вылеченный с помощью генной терапии C Схема генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID), вызванного дефектом гена аденозиндезаминазы (АДА)
Список источников. Иллюстрации. 1. http: //www. bestmedisrael. com/ru/ 2. http: //boardprofi. ru/? main=article&id=334 3. http: //detibudut. org. ua/gloss/29. html 4. http: //genetika. meduniver. com 5. http: //hemofilia. spb. ru/news/ 6. http: //ianp. com. ua/ru/news/ukraine/read/2734 7. http: //www. liveinternet. ru/users/ 8. http: // www. medplaneta. ru 9. http: //moikompas. ru/compas/chromatic_aberration 10. http: /www. spina. net. ua 11. http: //www. 3 planet. ru/nature/evolution/tutorial/4. 2. html 12. http: //www. steroid. ru 13. http: //www. scientific. ru/journal/ 14. www. video. mail. ru Наследственные болезни
Список источников. Литература 1. Гуттман Б. , Гриффитс Э. , Сузуки Д. , Куллис Т. Генетика — Пер. с англ. О. Перфильева. — М. : ФАИР-ПРЕСС, 2004. — 448 с: ил. 2. Дубинин Н. П. Генетика и человек. Кн. для внеклассного чтения IX – X кл. М. : «Просвещение» , 1978 г. , 144 с. 3. Заяц Р. Г. , Бутвиловский В. Э. Э Рачковская, И. В. , Давыдв В. В. Общая и медицинская генетика. Лекции и задачи. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2002 г. , - 320 с. 4. http: //med-dovidka. com. ua/content/view/1508 5. http: //www. elkar. ru/dlja-vrachej/narushenienergoobmena/ 6. http: //www. eurolab. ua/encyclopedia/505/4295/ 7. http: //genetica. meduniver. com/ 8. http: //hemofilia. spb. ru/news/ 9. http: //il. ks. ua/tem_razdel_files/nasledstv_bolezni. htm 10. http: //www. mma. ru/news/id 13099 11. http: //medicalplanet. su/Patfiz/59. html 12. http: //www. scientific. ru/journal/grig/crimedna 3. html Наследственные болезни
Скачать презентацию Генные болезни человека Наследственные болезни Содержание 3
Topic 8 Генные заболевания.ppt