Генные болезни человека Методы диагностики наследственных болезней (биохимический, генеалогический, молекулярный).
• Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов — белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка. • Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля. • Основная схема генных болезней включает ряд звеньев: • мутантный аллель → измененный первичный продукт → цепь биохимических процессов в клетке → органы → организм. • Общая частота генных болезней в популяции составляет 1 -2%. • Нарушение аминокислотного обмена (АМ): • Фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы; • альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы. Нарушения обмена углеводов.
• галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1 -фосфатуридилтрансферазы и накопление в крови галактозы; • гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и разложения гликогена. • Болезни, связанные с нарушением липидного обмена • Идиотия Тея-Сакса- мутация гена, ответственного за синтез фермента гексозоаминидазы A — фермента, принимающего участие в метаболизме ганглиозидов. • Болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах • гемолитические анемии - снижение уровня гемоглобина и укорочением срока жизни эритроцитов; • Наследственные болезни обмена металлов • болезнь Коновалова-Вильсона и др. • Болезни нарушения обмена соединительной ткани • синдром Марфана ( «паучьи пальцы» , арахнодактилия) поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина; • мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушением обмена кислых гликозаминогликанов.
• Фенилкетонурия - заболевание, обусловленное недостаточной (отсутствием или снижением) активностью фенилаланингидроксилазы. Средняя частота ФКУ составляет 1: 10000. Ген, кодирующий ФКУ, локализован в длинном плече 12 -й хромосомы. • В основе патогенеза ФКУ - накопление фенилаланина и продуктов побочных реакций - фенилпировиноградной, фенилуксусной и фенилмолочной кислот оказывающих токсическое действие на мозг и клетки внутренних органов больного. • Клиническая картина заболевания развивается уже спустя 2 -3 недели после рождения. Первыми симптомами могут быть повышенная возбудимость, гиперрефлексия и мышечный гипертонус, тремор. Моча и пот таких больных имеют специфический запах, который иногда ассоциируют с «мышиным» , из-за накопления фенилпировиноградной кислоты (ФПВК) и других метаболитов фенилаланина.
• Клинические проявления по мере накопления фенилаланина нарастают, и к шестимесячному возрасту у ребенка формируются необратимые изменения ЦНС и других органов и систем (дети с ФКУ склонны к дерматитам). Для больных ФКУ характерна прогрессирующая умственная отсталость, эписиндром (причем у 40% больных наблюдаются эпиприступы. • Причиной атипичной ФКУ или ФКУ с легким течением может быть гетерозиготность по мутациям, полученным больным ребенком от родителей.
• Муковисцидоз — генетическое заболевание, обусловленное мутацией • • гена трансмембранного регулятора муковисцидоза. Проявления муковисцидоза связаны с дефектом синтеза белка, выполняющего роль хлоридного канала, участвующего в водноэлектролитном обмене клеток дыхательных путей, желудочнокишечного тракта, поджелудочной железы, печени, половой системы. В итоге сгущается секрет большинства желез внешней секреции, затрудняется его выделение, в органах возникают изменения, наиболее серьезные — в бронхолегочной системе. В условиях постоянной закупорки вязкой мокротой бронхоэктазы становятся распространенными, нарастает гипоксия, развивается легочная гипертензия и так называемое «легочное сердце» . У больных школьного возраста первыми проявлениями могут быть «кишечные колики» , которые вызывают вздутие живота, повторные рвоты, запоры. Уже в периоде новорожденности и грудном возрасте возникает кашель, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Периодически возникает мучительный сильный кашель, особенно по ночам. Мокрота вязкая, иногда гнойная. Так как поражаются все органы, содержащие слизеобразующие железы, типичны колитический синдром, хронический холецистит, синуситы.
муковисцидоз
• Синдром гипотиреоза – клинический синдром, вызванный длительным, стойким недостатком гормонов щитовидной железы в организме или снижением их биологического эффекта на тканевом уровне. Врожденный гипотиреоз наблюдается с частотой 1 случай на 4000 -5000 родов. • Клиника: Взрослые обычно жалуются на слабость, повышенную утомляемость, плохую переносимость холода, увеличение массы тела при низком аппетите, выпадение волос, снижение памяти, миалгии, артралгии. При осмотре кожа отечная, бледная, сухая, холодная на ощупь. Она может быть желтоватой с оранжевым оттенком в результате отложения каротина. Лицо одутловатое, мимика скудная, глазные щели сужены за счет отека век. Заметно шелушение кожи, выпадение волос. В результате отека голосовых связок голос становится более хриплым. Нередко наблюдается склонность к инфекциям верхних дыхательных путей. •
Девочка 4 месяцев, типичная клиническая картина врожденного гипотиреоза
• При гипотиреозе часто поражается сердечно-сосудистая система и развивается брадикардия, артериальная гипотензия. Часто встречаются изменения желудочнокишечного тракта, склонность к запорам, метеоризм в связи с ослаблением двигательной функции кишечника. • По мере прогрессирования заболевания нарастают расстройства центральной нервной системы (ЦНС) вялость, апатия, сонливость, нарушение психики вплоть до психоза с депрессией и т. д. • Характерно нарушение функции половой системы снижение либидо у мужчин, нерегулярный менструальный цикл у женщин. • Выраженный гипотиреоз (микседема) с массивным отложением мукополисахаридов в ткани железы обычно бывает идиопатическим и развивается постепенно. При микседеме особенно заметны перечисленные симптомы, в частности изменения кожи, брадикардия, накопление жидкости в полостях, увеличение языка в размерах, изменения ЦНС.
• Ахондроплазия - приблизительно 1 случай на 2640 тыс. новорожденных. Является наиболее распространенной формой карликовости, около 70% всех случаев карликовости. • Клинически врождённое укорочение конечностей с низким ростом (средний рост мужчин -131 см; женщин - 124 см), ожирение, аномальная форма черепа (нависающий лоб, относительное увеличение мозгового черепа, гипоплазия средней трети лица с глубокой переносицей), косоглазие, кондуктивная тугоухость, дыхательная недостаточность , поясничный горб, выраженный поясничный лордоз, ограничение разгибания в локтевых и коленных суставах, широкая кисть типа трезубца, брахидактилия, искривление ног, гидроцефалия, часто сужение спинномозгового канала, особенно в поясничном отделе.
• Синдром Марфана системное поражение соединительной ткани, проявляющееся «патологическими изменениями опорнодвигательного аппарата, глаз и сердечно-сосудистой системы. Впервые синдром описал Марфан в 1896 г. Встречается редко. • Заболевание наследуется по А-Д типу. Установлено, что при С. М. основной дефект связан с нарушениями коллагена, хотя не исключена возможность поражения эластических волокон соединительной ткани. Клиника: у больных резко выражен астенический тип сложения (высокий рост, истончение подкожной клетчатки, мышечная слабость), удлинение пальцев кистей и стоп, долихоцефалия — изменение формы головы, когда продольный размер значительно превышает поперечный, так называемое птичье лицо — узкое, с близкорасположенными глазами, тонким носом и выступающей вперед верхней челюстью (прогнатия); деформация ушных раковин, высокое небо. Иногда наблюдается расщепление твердого неба (волчья пасть). Конечности, пальцы кистей и стоп удлинены, грудная клетка воронкообразной или килевидной формы, ребра тонкие и длинные, межреберные промежутки широкие, позвоночник искривлен.
• отмечаются разболтанность суставов, иногда с переразгибанием в коленных суставах, плоскостопие. • Из поражений глаз наиболее часто встречается вывих или подвывих хрусталика, обусловливающий высокую степень миопии. Нередко обнаруживают отсутствие ресниц, голубую окраску склер, Косоглазие, катаракту , дистрофические изменения сетчатки глаза. • У больных с М. с. отмечаются признаки вегетативнососудистой дистонии : потливость, похолодание конечностей, мраморный рисунок кожи, акроцианоз. При исследовании сердца часто диагностируют изменения в проводящей системе, метаболические нарушения в миокарде, расширение просвета аорты и др. Нередко формируется Аневризма аорты или легочного ствола.
• Синдром Вильсона-Коновалова составляет от 0, 6 до 3 больных на 100000 населения. • В основе клинических проявлений лежит нарушение обмена меди в организме. В норме основная масса меди после всасывания в кишечнике выводится с желчью и мочой. При нарушение транспорта меди увеличивается вывод меди через почки и, соответственно, уменьшается ее содержание в крови. Это приводит к нарушению обмена кислорода крови, поскольку медь входит в состав специфических ферментов крови, ответственных за газообмен организма. В итоге, из-за нарушения обмена меди, она накапливается в печени, почках, роговице глаза и головном мозге. В печени из-за этого развивается цирроз, накопление шлаков в организме. • Накопление меди в почках сопровождается развитием неврита и гломерулонефрита - т. е. поражением почечных клубочков и канальцев; это приводит к нарушению фильтрации ионов и белка, их повышенному выведению с мочой из организма. • Накопление меди в роговице глаза не вызывает нарушения зрения , однако приводит к появлению специфического диагностического симптома этой болезни - желтоватого цвета кругов на радужке, которые видны невооруженным глазом ( сочетание наличия медных роговичных колец Кайзера-Флейшера с резким снижением уровня в сыворотке крови основного медьсодержащего белка церулоплазмина (ЦП). • Накопление меди в головном мозге, приводит к развитию ряда нервнопсихических симптомов.
Кольцо Кайзера-Флейшера формируются у больных в среднем к 18 -20 годам.
• При Х-сцепленном типе наследования мутантный ген расположен в X-хромосоме. Если при этом мутация обладает доминантным эффектом, то больными могут быть как мужчины, так и женщины. • К доминантному, сцепленному с Х-хромосомой, типу наследования относится известная детским врачам патология витамин Д-резистентный рахит. Диагноз этого тяжелейшего рахита, который не проходит под воздействием больших доз витамина Д, подтверждается наличием подобного заболевания у части родственников как мужского, так и женского пола. • Наиболее известными Х-сцепленными заболеваниями являются гемофилии А и, В так же тяжелейшая патология мышечной системы а миодистрофия Дюшенна Беккера. В основе развития гемофилии А лежат мутации гена, ответственного за синтез VIII фактора свертываемости крови, а при гемофилии В дефектным оказывается IX фактор свертываемости крови. • Клиника: наблюдается нарушение свертываемости крови, и самые незначительные порезы могут привести больного без специальной гематологической помощи к летальному исходу. Отметим, что у женщин носителей гена гемофилии (так называемых «кондукторов» ), в отдельных случаях так же наблюдается склонность к кровотечениям, что выражается в обильных месячных и длительных кровотечениях во время родов.
Скачать презентацию Генные болезни человека Методы диагностики наследственных болезней биохимический
Генные болезни.ppt