Генні мутації Лекція 4
ЗАМІНА ОСНОВ В кодуючих послідовностях: а) - Транзиції - заміну одного нуклеотиду іншим. Найбільше загальні — заміна пурину на пурин (A↔G) або піримідину на піримідін (C↔T) - Трансверсії - заміна пурину на піримідін або піримідіну на пурин (C/T↔A/G)
б) синонімічні заміни – нейтральні мутації: 3 -ій нуклеотид кодону, 1 -ий нуклеотид кодону: СUA ↔ UUA і CUG ↔ UUG → leu, CGA ↔ AGA і CGG ↔ AGG → arg, 1 -ий і 2 -ий нуклеотид кодону: UCU ↔ AGU і UCC ↔ AGC → ser
в) несинонімічні заміни: Нонсенс – stop-кодон - зменшені або збільшені поліпептиди; Місенс – заміна амінокислот.
ШВИДКІСТЬ НУКЛЕОТИДНИХ ЗАМІН Ген Гістон Н 3 Гістон Н 4 Інсулін α - глобулін β – глобулін Ig VH Ig κ Гормон росту Інтерферон-γ Число кодонів Несинонім. заміни (х 10 -9) Синонім. Заміни (х 10 -9) 135 101 51 143 146 100 106 189 136 0, 00 0, 13 0, 55 0, 80 1, 07 1, 87 1, 23 2, 79 6, 38 6, 12 4, 02 5, 14 3, 05 5, 66 4, 95 8, 59
ЗСУВ РАМКИ ЗЧИТУВАННЯ • 1. Делеції нуклеотидів. • 2. Інсерції нуклеотидів – (CAG)n, (CGG)n, (CCG)n, (GCC)n, (CTG)n. • 3. Перебудови в гені: делеція гену, злиті гени
МУТАЦІЇ В РЕГУЛЯТОРНИХ ДІЛЯНКАХ - зміна транскрипції гена. МУТАЦІЇ В ГЕННИХ КОМПЛЕКСАХ – наприклад в генах колагену (Ehlers-Danlos syndrome)
проколаген (3 n) проколаген (2 n +1 m) проколаген 2 n деградує мутантний Мутації в комплексах генів колагену викликають остеохондродистрофії
ФЕНОТИП МУТАЦІЙ • Loss-of-function – втрата функції, переважно, рецесивні. Причини: 1. Нонсенс мутації, 2. Великі делеції → зсув рамки, 3. Сплайсингові мутації, 4. Тринуклеотидні повтори, 5. Імпринтингові мутації та інші.
• Gain-of-function – зміна функції, набування нових функцій, переважно, домінантні. Причини: 1. Дуплікація гену. 2. Мутації в генах втор. месенджерів. 3. Мутації в генних комплексах. 4. Мутації в генах ДНКзв’язуючих білків та інші.
ЧАСТОТА МУТАЦІЙ Аутосомно-домінантні: μ = к-сть серед нн/рік Х-зчеплені: μ = к-сть серед нн хлопчиків/рік Аутосомно-рецесивні: μ = q+p=1, q² + 2 qp + p²
Частота виникненні мутацій de novo залежить від статі
Ахондроплазія Домінантна мутація в гені FGFR 3 (“fibroblast growth factor receptor 3”) Середній ризик виникнення мутації в гені FGFR 3 0, 001 -0, 004% (1/25 тис – 100 тис) У чоловіків старше 40 років 0, 1% (1/1000)
Символ гена FGFR 2 Ген Клінічний Батьківське розлад походження Fibroblast growth Синдром factor receptor 2 Аперта (а-д) PTPN 11 Protein tyrosine Синдром phosphatase non Нунан (а-д) receptor type 11 Хвороба GFAP Glial fibrillary Олександра acidic protein (а-д) MECP 2 Methyl Cp. G Синдром binding protein Ретта (Х-д) SCN 1 A Sodium channel, Важка voltage-gated, дитяча type I, alpha епілепсія (а subunit. -д) 100% (75 мутацій) 100% (14 мут) 33 -34 Частота мут. de novo ~1/65, 000 35, 6 ~1/10, 000 86% (24 мут) 33 500 випадків З 1949 р 91% (53 мут) 77% (43 мут) Вік батька 32 34 1/23 000 дівчаток 1/25 000 a. Goriely, a. Wilkie // the american Journal of human Genetics 90, 175– 200, 2012
Моногенні захворювання людини відомо більше 4000 аутосомно-домінантний
аутосомно-рецесивний
Х-зчеплений рецесивний
Х-зчеплений домінантний
голандричний
Відхилення від стандартних розподілі Аутосомно-рецесивний Х-зчеплене домінантне
аутосомно-домінантний з неповною пенетрантністю різна експресивність
Нова мутація
ДОДАТКОВІ ПРИЧИНИ ВІДХИЛЕНЬ: ВІДХИЛЕНЬ • Пізній прояв захворювання (напр. хорея Гентінгтона). • Взаємодія генів Епістаз В. Мак-Кюсік 1952 Бомбейський феномен 00 Р: ♀ВВhh х ♂ААHH F 1: АВHh α-(1, 2)-fucosyltransferase genes FUT 1 (H) Н – антиген попередник антигенів А і В. Південно-Східна Азія - 1/10 000 Європеоїди – 1/250 000 Комплементарна взаємодія Альбінізм Глухота Сліпота
Експансія (хвороби експансії) – Синдром Мартіна- Белла (Fragile X Syndrome) Експансія повторів CGG у гені FMR 1 (fragile X mental retardation 1) (Раннє виснаження яєчників) 1/2500 -4000 чоловіків 1 /7000 -8000 жінок Білок бере участь у транспорті м. РНК Xq 27. 3
• 10. Імпринтинг геномний – с. Прадера- Віллі – делеція 15 хр, успадкована від батька с. Ангельмана (happy puppet syndrome) – делеція 15 хр, успадкована від матері