Генетика в офтальмологии 1 06 2012 Молекулярно-генетическая

Генетика в офтальмологии 1. 06. 2012

Молекулярно-генетическая революция в медицине В человеческом геноме около 25000 генов Определено больше 3000 наследственных заболеваний, многие из которых имеют офтальмологические проявления Выявлено множество генов, лежащих в основе моногенных офтальмологических заболеваний 50% случаев слепоты у детей имеют генетические причины Ведущие причины слепоты взрослых - глаукома, диабет, ВМД - тоже связаны с определенными генами Количество генов, их мутаций и полиморфизмов, связанных с различными заболеваниями увеличивается с каждым годом

Какие перспективы открывает генетика? Изучение этиологии и патогенеза Новые терапевтические мишени Мутантные линии экспериментальных животных Генная терапия Фармакогенетика Генетическое консультирование Генетическое тестирование: диагностика и оценка риска Пренатальная диагностика

Генетика в офтальмологии Первое описание наследственной болезни: Цветовая слепота, Dalton 1794 Первое заболевание, связанное с хромосомой: Цветовая слепота, Х- хромосома, Wilson 1911

Первое заболевание человека, связанное с аутосомой: Аутосомно-доминантная катаракта и группы крови Даффи, 1 хромосома, Renwick and Lawler 1963 Первое заболевание человека, для которого было открыто дигенное наследование: Пигментный ретинит, Damji and Allingham 1997 Первый проект Genome-wide association study – изучение предрасположенности к возрастной макулярной дегнерации (открыты полиморфизмы CFH, 2005) Генная терапия

Аутосомный тип наследования: - Доминантный Рецессивный Х-сцепленный Y-сцепленный Митохондриальная наследственность Мультифакторные

Мутации и полиморфизмы Мутации Изменение числа хромосом Хромосомные перестройки: Делеции Дупликации Инсерции Инверсии Транслокации Генные мутации Нонсенс-мутации Миссенс-мутации Сдвиг рамки считывания Мутация в сайте сплайсинга Полиморфизмы: Однонуклеотидные (SNPs) Инсерции/делеции (Indel) Микросателлитных локусов

Идентификация генов наследственных болезней Позиционное клонирование – знаем локус Функциональное клонирование – знаем дефект/белок Стратегия позиционного гена- кандидата Linkage disequlibrium = неравновесное сцепление Гомоплазмия и гетероплазмия

Группы генов Эмбрионального развития и дифференцировки Колобома Анофтальмия/микрофтальмия Аниридия Косоглазие Специфические белки фоторецепторов Пигментный ретинит Другие наследственные ретинальные дистрофии Зрительный нерв Гены глаукомы Оптические нейропатии Гены-супрессоры опухолевого роста Ретинобластома MRC Mouse Network Jan 2012

Пигментный ретинит Более 100 генов Не только генетически гетерогенная группа, но даже пациенты с одной мутацией могут иметь различные клиникофенотипические проявления Тип наследования: 43% - АД - родопсин, периферин 20% - АР 5 -10% - Х-сцепленный 1: 4000 (1% - носители)

Пигментный ретинит Специфическая экспрессия мутантного белка – гибель палочек Никталопия (в 20 -30 лет, раньше при Х-ПР) Прогрессирующая потеря периферического зрения, кольцевидные скотомы Острота зрения к 50 годам <0. 1 КЛАССИЧЕСКАЯ ТРИАДА: Оскуднение артериолярного русла Пигментация по типу «костных телец» на средней периферии Восковидная бледность ДЗН ЭРГ – уменьшение амплитуды палочкового ответа

Синдром Usher Аутосомно-рецессивный 50% сочетанных случаев тугоухости и слепоты ПР развивается до пубертатного периода Гены миозина, гармонина, кадгерины, протокадгерины – белки цитоскелета

Альбинизм Нарушение синтеза меланина Глазная форма: Х-сцепленная, Окулокутанная форма: глаза, кожа волосы, АР 1. Тирозиназа - : мутации в гене тирозиназы 2. Тирозиназа +: мутации в OCA 2 гене – белок меланосом Отсутствие пигмента на глазном дне, гипоплазия фовеа (fovea plana), острота зрения <0. 1 Симптом транслюминации радужки

Желтопятнистое глазное дно Дистрофия Stargardt АР, ген ABCA 4 двухстороннее поражение, Двухстороннее, постепенное проявляется у взрослых Желтовато-белые пятна на заднем полюсе Прогноз хороший снижение центрального зрения в возрасте 10 -20 лет Рефлекс «битой бронзы» Желтоватые пятна в фовеа Прогноз плохой

Врожденный амавроз Лебера Слепота с рождения или в первые месяцы жизни Блуждающий взгляд 7 генов АР

Ретинобластома Наиболее частая злокачественная интраокулярная опухоль у детей 1: 2000 Небольшие базофильные клетки - ретинобласты 40% наследуется (билатеральная, мультифокальная, с ранним началом почти вся) RB 1 -ген, супрессор опухолевого роста, предотвращает неконтролируемый митоз нормальных ретинобластов Сопряжена с риском опухолей другой локализации Лейкокория – белый зрачковый рефлекс Косоглазие Вторичная глаукома Увеит Экзофтальм

Глаукома Миоциллин MYOC, trabecular meshwork inducible glucocorticoid response protein (TIGR), белок цитоскелета, экспрессируется в трабекулах, цилиарном теле Более 70 мутаций Предположительный механихм: агрегация мутантных белков в ЭПР, апоптоз Оптиневрин OPTN мутации объясняют около 3 -4% спорадических случаев открытоугольной глаукомой До 16% риск глаукомы у родственников ПОУГ Врожденная глаукома – мутации цитохрома Р 4501 В 1 – метаболизм молекул, необходимых для нормального развития трабекул Аутосомно-рецессивная мутация Помутнение роговицы, увеличение ее диаметра Буфтальм Глаукома развивается уже внутриутробно

Наследственная оптическая нейропатия Лебера Мутации митохондриального генома, чаще 11778 в гене ND 4 (4 субъединицы НАДН дегидрогеназы) Чаще поражает мужчин в возрасте 15 -35 лет. Почему? характеризуется внезапной, безболезненной потерей зрения, через несколько недель поражатся парный глаз Отек и гиперемия диска, парипапиллярная телеангиоэктазии, атрофия

Врожденная катаракта 1: 3000 новорожденных До 20% слепоты в детском возрасте Чаще двухсторонняя >АД, 10 локусов на разных хромосомах Синдром Дауна, галактоземия Аномалии развития глаза Гены кристаллинов, коннексина

Аниридия РАХ 6 – аутосомно-доминантный ген аниридии человека, кодирует транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию генов во время эмбриогенеза Спорадическая аниридия часто имеет большие дефекты гена и ассоциирована с опухолью Вильмса Часто сочетается с другими аномалиями Скрининг на опухоль Вильмса!!!

Нарушения цветовосприятия 1. 2. 3. Х-хромосома: 1 ген красного опсина, несколько генов зеленого опсина Аутосомы – ген синего опсина Разной степенью дальтонизма страдают 2— 8 % мужчин, и только 0, 4% женщин Монохроматия (ахроматопсия) Дихроматия - протанопия - дейтеранопия - тританопия Аномальная трихроматия - протанамалия - дейтераномалия - тританомалия Ахроматопсия, связанная с геном GNAT-2, аутосомно-рецессивный тип наследования

Если человек не способен различать цвета, то это не означает, что он не сможет стать известным художником. Так, художник - экспрессионист Клифтон Пью - трехкратный обладатель премии Арчибальд (Archibald Prize), вручаемой в Австралии - протаноп.

Генная терапия Врожденный амавроз Лебера аутосомная рецессивная мутация гена RPE 65. 1 субретинальная инъекция нормального варианта гена RPE 65 (аденоассоциированный вектор) Двенадцать исследуемых показали улучшения после первой инъекции в один глаз. Исследования включали обследование поля зрения на светочувствительность, исследование зрачкового светового рефлекса, способность обходить препятствия, и исследование активности зрительной коры. (ф. МРТ). Пациент 9 лет, активация зрительной коры и увеличение поля зрения через 1, 5 года после 1 субретинальной инъекции

65 -летний мужчина обратился к офтальмологу с жалобами на медленное снижение зрения в течение последних нескольких лет, за последние два месяца зрение значительно ухудшилось. Его никогда не беспокоили боли в глазу, всю жизнь считал себя здоровым. Последний раз посещал офтальмолога 25 лет назад, врач при рутинном осмотре не выявил никакой патологии. Его мать много лет посещала офтальмолога, но в конечном счете потеряла зрение. Его сестра ослепла в 65 лет Vis OD=1/∞, Vis OS=0, 01 ВГД OD=53 мм рт. ст. , OS=49 мм рт. ст Гониоскопия: открытый УПК Родственники больных ПОУГ должны активно привлекаться к скринингу!

(a) Пробанд – женщина, 31 год, Vis OD 0. 12, Vis OS 0. 4 (b) Мужчина 45 лет, III 12 Vis OU 0. 02 Пигментный ретинит, аутосомно-доминантный Мутации в гене RHO (родопсин)

Почти у всех мужчин в этой семье в возрасте 7 -8 лет никталопия, начиналась потеря зрения и к 30 -40 годам острота зрения <0, 1 У женщин клинических симптомов нет А. 36 -летняя женщина (IV: 4), Vis OU=1, 0. Обратила внимание, что ее 4 хлетний сын (пробанд) плохо видит в сумерках и заподозрила, что он страдает тем же заболеванием, что и ее брат (IV: 1) В. Мужчина 38 лет (IV: 1), Vis OU=0, 01. Первые симптомы – никталопия – появились в 7 -8 лет, прогрессирующая потеря зрения в течение следующих лет Пигментный ретинит, Х-сцепленный Нонсенс-мутация в гене RPGR, приводящая к синтезу короткого белка

В медико-генетическую консультацию обратилась женщина с двухсторонней прогрессирующей сенсонейральной тугоухостью, жалобами на ухудшение зрения при плохом освещении. У двух ее братьев (20 и 11 лет) мягкая форма сенсонейральной тугоухости Ее дядя (42 года) совершенно слеп и глух

2 -х летняя девочка направлена педиатром по поводу косоглазия и лейкокории. Её мать рассказала, что у девочки правостороннее сходящееся косоглазие с первых месяцев жизни. Она не отметила болезненности, припухания или покраснения правого глаза. Родители и четырехмесячная сестра здоровы Трилатеральная ретинобластома

Родословная семьи с двумя типами дефектов цветового зрения: P-протанопия ДА – дейтераномалия Тип наследования? Генотип женщины II 4? Нормальное ли у нее цветовое зрение? 15% женщин – гетерозиготные носитители генов цветовой слепоты 1/150 – носители 2 генов 1/250 – страдают цветовой слепотой

19 -летний мужчина поступил в клинику с двухсторонним отеком диска зрительного нерва (А) и жалобами на шум в ушах. Vis OU=1, 0. Курит по 30 сигарет в день, злоупотребляет алкоголем. Через 9 месяцев – внезапная безболезненная потеря зрения, Vis OU=0, 1, отек диска, телеангиоэктазии (В), центральные скотомы. МРТ – отек ЗН. Похожие симптомы и потеря зрения у бабушки пациента в 16 лет, у брата – в 14 Оптическая нейропатия Лебера, мутация 11778 в гене ND 4