ГЕНЕТИКА ЛЮДИНИ Геном сукупність спадкового матеріалу

ГЕНЕТИКА ЛЮДИНИ

Геном – сукупність спадкового матеріалу організму, який локалізований в гаплоїдному наборі хромосом Фенотип – сукупність всіх ознак (зовнішніх і внутрішніх) і властивостей організму, які можна спостерігати при анатомічних , фізіологічних, морфологічних і цитологічних дослідженнях Ступінь подібності – конкордантність Ступінь відмінності - дискордантність Н = (%подібності ОБ - %подібності ДБ)/(100 -%подібності ДБ) Н – коефіцієнт спадковості; при Н=1 – спадковий компонент ОБ – однояйцеві близнюки; ДБ – двояйцеві близнюки

Патології людини: n n 1. Спадкові захворювання вплив яких визначається генотипом, а середовище має лише модифікуючу роль. Спадкові хвороби, обумовлені патологічними мутаціями, однак для їх прояву необхідний специфічний вплив зовнішнього середовища; Поширені захворювання (найчастіше у людей похилого віку). Основними етіологічними чинниками є фактори довкілля, але ступінь реалізації залежить від генетичної схильності; Група захворювань у розвитку яких виключну роль відіграють чинники зовнішнього середовища (травми, інфекції …. )

Моногенне успадкування n n Контролюється менделюючими ознаками (однонаправленими); Домінантність і рецесивність ознак (але не генів) За моногібридною схемою успадковуються: фенілкетонурія, гемоглобінопатія, галактозосемія Є два типи менделюючого успадкування: аутосомно-домінантниий (полідактилія, арахнодактилія, синдактилія) і аутосомнорецесивний (резус-фактор, хвороби обміну речовин)

Взаємодія генів Взаємодія алельних генів: n Повне домінуванння, неповне домінування (у гетерозигот домінантна алель не повністю пригнічує рецесивну і проявляється проміжна ознака – колір волосся), кодомінування (у гетерозигот кожна алель викликає формування залежної ознаки і проявляються продукти реалізації обох алелей - групи крові), наддомінування (домінантний алель у гетерозиготному стані проявляється сильніше, ніж у гомозиготному - тривалість життя дрозофіл)

Взаємодія генів n n n Множинний алелізм – існування більше ніж двох алелей одного гена; Взаємодія неалельних генів: епістаз (9: 3: 4; 9: 7; 9: 6: 1; 12: 3: 1; 13: 3) – бомбейський феномен (ген х – у гомозиготному стані супресор алелі В групи крові); полімерія – кілька генів – одна ознака (пігментація шкіри у рас n людини визначається 5 -6 полімерними генами) Плейотропія – один ген – кілька ознак (арахнодактилія: довгі і тонкі пальці, порушення будови кришталика ока, аномалії серцевосудинної системи) - Первинна плейотропія (одночасний прояв усіх множинних ефектів) - – хвороба Хартнупа –порушення всмоктування триптофану одночасні розлади травної і видільної системи Вторинна плейотропія (первинний фенотиповий прояв і ступінчасті вторинні ефекти) – серповидноклітинна анемія – злипання і руйнування еритроцитів, потім анемія – потім дефекти нирок, серця, мозку.

Полідактилія

Взаємодія генів n Пенетрантність – частота прояву гена, явище наявності або відсутності ознаки у організмів однакових за генотипом: шизофренія у гетерозигот 20%, уроджений вивих стегна – 25%, ретинобластома – 60%, цукровий діабет – 20%. n Експресивність – зміна кількісного прояву ознаки у різних особин – носіїв відповідного алеля – різні форми гіпертонії, шизофренії, діабету тощо.

Зчеплене успадкування n n n Група зчеплення – гени розміщені в одній хромосомі; Локус – “адреса” гена Повне зчеплення – гени займають сусідні локуси Неповне зчеплення – можливий кросинговер Відстань між генами – прямопропорційна імовірності кросинговеру; Сила зчеплення між гнами – обернено пропорційна відстані між ними

Статеві хромосоми n n Існують чотири типи регуляції статі статевими хромосомами: XY тип – жіноча стать гомогаметна (ссавці, рослини, комахи) X 0 – жіноча стать має 2 хромосоми, чоловіча – 1 (деякі комахи і ссавці) ZW – жіноча стать гетерогаметна (деякі риби, метелики, птахи) Z 0 – жіноча стать має тільки одну хромосому, чоловіча – 2 і гомогаметна (ящірки – 1 вид)

Успадкування зчеплене із статтю Можна поділити на 3 підгрупи в залежності від того, в яких хромосомах і в яких їх ділянках знаходяться: n Гени розташовані в парному сегменті статевих хромосом (у тій ділянці, яка однакова у X і Y-хромосом): можливий кросинговер між спільними локусами (епідермоліз бульозний – утворення міхурів після травм шкіри, хвороба Огучі – дегенеративні зміни сітківки). n n Гени розташовані в тій ділянці X -хромосоми, яка немає відповідності у Y –хромосомі: гени повністю зчеплені із статтю і передаються нащадкам разом з – X хромосомою (гемофілія, дальтонізм) Гени (голандричні гени) розташовані в тій ділянці Y – хромосоми, яка немає відповідності у X- хромосомі: гени повністю зчеплені із статтю і передаються нащадкам разом з – Y хромосомою (синдактилія, рибяча шкіра, волосся у слуховому проході)

Методи вивчення спадковості людини n Генеалогічний – складання і вивчення родоводу; (використовується при аналізі успадкування аутосомно-домінантних і аутосомно-рецесивних захворювань - полідактилії, арахнодактилії (хвороба Марфана), таласемії, гермафродитизму, альбінізму, зчеплених із статтю тощо). n n Близнюковий метод – вивчення закономірностей успадкування ознак моно- і дизиготних близнюків (туберкульоз, поліомієліт, серцево-судинні захворювання). Туднощі – низька частота народження близнюків і добір за парою ознак Цитогенетичний метод – мікроскопічне дослідження структури і кількості хромосом (олігофренія, аменорея (порушення менструального циклу, викидні, мертвонароджені) – дає змогу вивчати мутації, хромосомні аномалії.

Методи вивчення спадковості людини n Метод вивчення статевого хроматину – виявлення жіночого (тільця Барра) і чоловічого статевого хроматину та його кількості у соматичних та статевих клітинах (при виявленні полісомії по статевих хромосомах: синдроми Шерешевського-Тернера, Клайнфельтера тощо). n Метод гібридизації соматичних клітин – культивування клітин поза організмом для виявлення генних та точкових мутацій (аналіз на біохімічному рівні, хвороби обміну речовин) n n Молекулярно-генетичні методи – для виявлення варіацій у структурі первинної послідовності основ Біохімічні методи – виявлення біохімічного фенотипу організму шляхом визначення вмісту у крові та сечі продуктів метаболізму, що є результатом функціонування того чи іншого білка (порушення метаболізму: фенілкетонурія (порушення обміну фенілаланіну), гіпотиреоз тощо)

Методи вивчення спадковості людини n Дерматогліфічний метод – спадкову обумовленість долонного та папілярного візерунку (хвороба Дауна, синдроми Клайнфельтера, Шерешевського-Тернера, Патау) n n Популяційно-статистичний – спадкові ознаки у великих групах населення, в одному або кількох поколіннях. Дає змогу виявити частоту трапляння та групи ризику. Секвенування геному людини – визначення нуклеотидної послідовності ДНК – флуоресцентні мітки, маркери відомих генів (насьогодгі доступно близько 20 моногенних хвороб: гемофілія, фенілкетонурія, таласемія, муковісцидоз)

Спадкові хвороби людини Класифікація спадкових хвороб: Хромосомні хвороби зумовлені або числовими (поліплоїдії, анеуплоїдії) або структурними змінами (делеції, інверсії, транслокації, дуплікації) хромосом. Моногенні хвороби – зумовлені дією гена, що зазнав мутації (можуть бути аутосомно-домінантні, -рецесивні і зчеплені із статтю) Полігенні хвороби – захворювання із складним характером успадкуваня і визначаються множинними генами (пов`язані з порушенням обміну і на них має великий вплив зовнішнє середовище).

Діагностика n n 1 – тип мутації; 2 – задіяну в процес хромосому чи ген; 3 - форму – повна чи мозаїчна (в залежності від стадії виникнення – при першому поділі зиготи чи при дробінні) 4 - вид хвороби – спорадичний випадок чи успадкована форма (вік матері, полютанти, ембріотоксичні фактори, чи спадково унаслідували)

Хвороба Дауна

Хвороба Дауна n n n n Виділена у 1866 р. Трисомія по 21 хромосомі; Частота – 1: 650 у новонароджених, у популяції 1: 4000 Пренатальний розвиток – токсикоз, несприятливий акушерський анамнез (викидні, мертвонароджені), тривалість дещо менша від нормальної Діагностика: брахіцефальний череп, косий розріз очей, плями Брушфільда, приплюснутий і розширений ніс, недорозвинуті вушні раковини, недорозвинена верхня щелепа, коротка шия, збільшений язик, поперечна посмугованість на губах, клинодактилія, розширені проміжки між 1 і 2 пальцями стоп, низький голос, суха шкіра, що може на обличчі лущитися, розумова відсталість (олігофренія на стадії імбецильності ) та ідіотія. Інтелектуальний дефект проявляється сильніше з віком. Цитогенетичні форми: трисомія (90 -93%); транслокаційний характер – 3 -4%, мозаїчний варіант – 3 -4%. При частковій трисомії 21, що не включає ділянки 21 -21 q 22 спостерігається розумова відсталість із неспецифічною клінікою. Групи ризику- вік матері (до 35 р – до 1 %, після 45 – 3%)

Синдром Патау

Синдром Патау n n n Частота – 1: 7000, обидві статі вражаються рівномірно Пренатальний розвиток: багатоводдя, асфіксія, мала маса. Діагностика: мікроцефальний череп з низьким скошеним чолом, втисненими скроневими двлянками, дефектами шкіри. Очні щілини вузькі, горизонтальні, недорозвинені очні яблука, помутніння рогівки. Ніс сплюснутий з вузьким переніссям, впалим кінчиком. Вушні раковини низько посажені, завитки неправильної форми. Неправильний розвиток кортієвого органа часто призводить до глухоти. “Заяча губа” і “вовча паща”, полідактилія, стиснуті пальці із своєрідним розміщенням. Маса мозку зменшена, недорозвинені майже усі органи. Цитогенетичні причини – трисомія 13 хромосоми, транслокації звичайного типу (D|13 I G|13), перицентричні інверсії, мозаїцизм за участю трисомного клону. Прогноз для життя середня тривалість життя 130 днів , 10% дітей живуть більше року. Групи ризику – матері від 45 р.

Синдром Едвардса

Синдром Едвардса n n n n Виявлений у 1960 р. Частота 1: 7000, дівчатка хворіють у 3 рази частіше. Пренатальний розвиток: тривала вагітність (42 тижні), багатоводдя, мала плацента, одна пупкова артерія. Діагностика: Доліхоцефалічний череп, здавлений з боків, низьке чоло, сильно виступає потилиця, , мікроцефалія, або гідроцефалія. Очна патологія, колобома, катаракта. Втиснуте перенісся, низькі вушні раковини, відсутня мочка, козелок, недорозвинені завитки і протизавитки. Маленький трикутний рот, шия коротка з клиновидною складкою. Кисті рук гіпоплазовані, пальці стиснуті в кулак характерно. Синдактилія 2 та 3 пальців. Інтелектуальний дефект відповідає олігофренії. Цитогенетичні причини – трисомія 18 хромосоми (80%), мозаїцизм (10%), транслокації за участу трисомного за 18 хромосомою клону. Прогноз до життя – середня тривалість життя 2 -3 міс. , До року доживають 10% хворих. Групи ризику – матері 32. 5 років, батьки – 35 роки.

Синдром “котячого крику”

Синдром “котячого крику” n n n Виявлений у 1962 р. Частота: 1: 50000. Співвідношення статей 1: 16 – переважають дівчатка. Діагностування: “місяцеподібне” обличчя при народженні і вузьке у старшому віці, антимонголоїдний розріз очей, катаракта, атрофія зорових нервів, депігментація сітківки, сплюснута спинка носа, деформація вушних раковин, високе піднебіння із щілиною, синдактилія. Характерний крик при народженні, пов`язаний із змінами гортані та порушенням ЦНС. Глибока розумова відсталість (імбецильність та ідіотія), недорозвиток мови, парези кінцівок. Цитогенетичні причини – моносомія та трисомія хромосоми 5, мозаїцизм, транслокації довгого плеча. Прогноз до життя – залежить від вираженості симптомів, більшість хворих доживають до підліткового віку.

Синдром Клайнфельтера n n Частота: 1: 850 новонароджених чоловічої статі. Діагностика: зміни починають проявлятися в пубертатному періоді, дорослі чоловіки мають високий зріст, євнуховидну статуру(довгі ноги, жіночий тип відкладання жиру, широкий таз), схильність до ожиріння, гінекомастію, на лобку оволосіння за жіночим типом, слабо виражене пахвове та не виражене лицеве. Мускулатура слабко розвинена, розумова відсталість у 25 -50%, несильно виражена, незрілість уваги, вольової сфери. Здебільшого безплідні (серед стерильних чоловіків 10% мають це захворювання). Каріотипічна картина: найчастіше 47 XXY, іноді 48 XXXY, 49 XXXXY, а також різні форми мозаїцизму: 47 XXY/46 ХХ, 47 XXY/46 XY/46 XX. Можливе гормональне лікування.

Синдром Шерешевського -Тернера n n n Частота 1: 3000 серед дівчаток. Описаний у 1925 р. Діагностика: найчіткіша після підліткового віку, криловидна складка шкіри на шиї, низький зріст, чоловічий тип статури, косоокість, інші очні патології, вкорочені пальці стоп, синдактилія, часто пігментні плями на шкірі. Недорозвинені зовнішні статеві органи, ореоли сосків майже не пігментовані, оволосіння на лобку не виражено, відсутні менструальні цикли. Естрогенна недостатність внаслідок недорозвинення яєчників. Інтелектуальний розвиток близький до норми. Каріотипічна картина: найчастіше 45 X 0, можливий мозаїцизм 45 X 0/46 ХX, 45 X 0/47 ХХХ, 45 X 0/46 ХХ/47 ХХХ Можливі транслокації або делеції короткого чи довгого плеча Х-хромосоми. Ліакування можливе – гормональне Потомства не мають.

Синдром “Суперсекс” n n n Описаний у 1959 р. Частота серед дівчат 1: 1000, 1: 1200 Діагностика: Статура за жіночим типом, неправильний ріст зубів, зміна форми черепа, укорочення і викривлення 5 пальців, порушення діяльності залоз внутрішньої секреції. Слабке вторинне оволосіння. Зниження інтелектуальної діяльності. Мовні порушення. Часто олігофренія. При тетрасомії – глибока розумова відсталість. Аномалії розвитку зовнішніх статевих органів незначні. Каріотипічна картина: найчастіше 47 ХХХ, 48 ХХХХ, можливий мозаїцизм 47 XХХ/46 ХX, 47 XХХ/48 ХХХХ. Лікування зводиться до гормональної терапії при статевому інфантилізмі. Незначне порушення репродуктивної функції: рання менопауза, аменорея тощо.

Синдром “Суперсекс” n n n Вперше описано у 1961 р. Частота 1: 840 хлопчиків, у дорослій популяції це становить 10% чоловіків. Діагностика: високий зріст (вище 186 см), євнухоподібна статура: висока талія, широкий таз. Разом з тим грубі риси обличчя, збільшена нижня щелепа, виступаючі надбрівні дуги. Дефекти зубів: неправильний ріст, дефекти емалі. Можуть бути порушення статевої сфери, крипторхізм, оволосіння за жіночим типом, гіпогонадизм. У 30 -40% виявляють ознаки розумової відсталості. В більшості випадків можуть мати здорових дітей. Каріотипічна картина: найчастіше 47 ХYY, 48 XYYY, можливий мозаїцизм 47 ХYY/46 ХX, 47 ХYY/48 XYYY. Лікування зводиться до симптоматичної та гормональної терапії