Генетика человека ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА раздел генетики изучающий

Генетика человека ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА – раздел генетики, изучающий закономерности наследования и изменчивости признаков, в том числе патологических. ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА ИЗУЧАЕТ: 1. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ И ИЗМЕНЧИВОСТИ ПРИЗНАКОВ У ЧЕЛОВЕКА; 2. СТРУКТУРУ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА ЧЕЛОВЕКА; 3. ГЕНОФОНДЫ ЧЕЛОВЕЧЕСКИХ ПОПУЛЯЦИЙ; 4. ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОЛИМОРФИЗМ СРЕДИ ЛЮДЕЙ (НУКЛЕОТИДНЫЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ДНК); 5. ГЕНЕТИКУ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЧЕЛОВЕКА (РАЗДЕЛ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ).

ЧЕЛОВЕК как ОБЪЕКТ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ: • Невозможность проведения прямых экспериментов и направленных скрещиваний • Позднее половое созревание и редкая (25 -30 лет) смена поколений • Малочисленность потомства • Невозможность создания одинаковых условий для потомков разных браков • Большое число хромосом • На фенотип человека серьёзно влияют не только биологические, но и социальные условия среды

В связи с невозможностью применить гибридологический метод в генетике человека разработаны СПЕЦИФИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ В КЛАССИЧЕСКОЙ ГЕНЕТИКЕ - ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ, БЛИЗНЕЦОВЫЙ, ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ, ДАКТИЛОСКОПИЯ и др. ); А также получили развитие новые методы, вытекающие из достижений КЛЕТОЧНОЙ и МОЛЕКУЛЯРНОЙ БИОЛОГИИ –КЛОНИРОВАНИЕ ДНК, ПЦРАМПЛИФИКАЦИЯ ДНК, метод ДНК-ЗОНДОВ, МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ метод, СЕКВЕНИРОВАНИЕ ДНК, ГИБРИДИЗАЦИЯ СОМАТИЧЕСКИХ КЛЕТОК, технологии для создания генетических моделей патологических состояний и др. )

● ● Молекулярно-генетические методы Дерматоглифика

Генеалогический метод ЗАКЛЮЧАЕТСЯ В СОСТАВЛЕНИИ РОДОСЛОВНЫХ, ИХ АНАЛИЗЕ С ЦЕЛЬЮ ПРОСЛЕДИТЬ ПОЯВЛЕНИЕ ИЗУЧАЕМОГО ПРИЗНАКА В РЯДУ ПОКОЛЕНИЙ.

Генеалогический метод позволяет установить: 1. Является ли заболевание наследственным (проявлению у родственников или нет; ) 2. Тип и характер наследования (доминантный или рецессивный; аутосомный или гоносомный, т. е. сцепленный с половыми хромосомами); 3. Зиготность лиц родословной (гомо- или гетерозиготы); 4. Пенетрантность гена (частота его проявлентя); 5. Вероятность рождения ребенка с наследственной патологией (генетический риск). Этапы генеалогического анализа: 1. Сбор данных обо всех родственниках обследуемого; 2. Построение родословных; 3. Анализ родословных.

Генеалогический метод

Генеалогический метод

Родословная царской семьи

ТИПЫ НАСЛЕДОВАНИЯ: - аутосомно-доминантный, - аутосомно-рецессивный, - У-сцепленный (голандрический тип), - Х-сцепленный доминантный, - Х-сцепленный рецессивный, - митохондриальный тип.

Аутосомно-доминирующий тип наследования • 1. Болезнь встечается в каждом поколении родословной. • 2. Соотношение больных мальчиков и девочек равное. • 3. Болезнь у гомозигот протекает тяжелее, чем у гетерозигот. • 4. Вероятность рождения больного ребенка, если болен один из родителей, равна 50%. • 5. Возможны случаи, когда болезнь носит стертый характер (неполная пенетрантность гена).

Брахидактилия -первое заболевание, причина которого была выяснена с помощью генеалогического метода Наследование брахидактилии у человека 1) Сцеплена ли с полом брахидактилия? 2) Каким геном –доминантным или рецессивным – контролируется заболевание? Как доказать? 3) Определите генотипы членов семьи, там где это возможно.

Полидактилия u Клинические признаки: существует два варианта: u тип А, при котором дополнительный палец функционален, и тип В, когда дополнительный палец недоразвит и представляет собой кожный вырост. u Тип наследования: АД u Популяционная частота – от 1: 3000 до 1: 650

«габсбургская губа» полидактилия

Ахондроплазия • Клинические признаки: диспропорциональная карликовость (рост 120 -130 см) за счет укорочения конечностей, большой череп, кисти широкие и короткие, укорочение основания черепа. • Тип наследования: АД • Популяционная частота – • 1 : 100 000

Аутосомно-рецессивный тип наследования • 1. Больной ребенок рождается у клинически здоровых родителей. • 2. Болеют сибсы, т. е. братья и сестра. • 3. Оба пола поражаются одинаково. • 4. Чаще встречается при кровно-родственных браках. • 5. Если больны оба супруга, то все дети будут больными.

рыжие волосы язык, свёрнутый в трубочку

Голубые глаза Муковисцидоз, Фенилкетонурия, Мукоплисахаридозы

РОДОСЛОВНАЯ С Х-СЦЕПЛЕННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ • 1. Болеют только мальчики по линии матери. • 2. Родители пробанда здоровы. • 3. Больной мужчина не передает заболевание, но все его дочери являются носительницами. • В браке женщины-носительницы с больным мужчиной 50% дочерей и 50% сыновей больны.

Заболевания рецессивного типа альбинизм галактоземия фенилкетонурия

Гидроцефалия • Клинические признаки: увеличение объема головы, расширение желудочков мозга; истончение и расхождение костей черепа, диспропорция мозговой и лицевой частей черепа, косоглазие, умственная отсталость и задержка развития, расстройства движений и координации, нистагм, атрофия белого вещества мозга. • Тип наследования: Х-рецессивый. • Популяционная частота – 1 : 2 000

Гемофилия • Клинические признаки: под- и внутри кожные кровотечения, кровоизлияния в крупные суставы, подкожные и межмышечные гематомы, гематурия, сильное кровотечение при травмах. Причина: дефи- цит антигемофильного глобулина. • Тип наследования: Хрецессивный • Популяционная частота – 1 : 2500 (мальчиков)

на две самостоятельные клетки, которые продолжают размножаться самостоятельно.

Близнецовый метод ЗАКЛЮЧАЕТСЯ В СРАВНЕНИИ НАСЛЕДУЕМОСТИ ПРИЗНАКА В ПАРАХ МОНОЗИГОТНЫХ (ОДНОЯЙЦЕВЫХ, ГЕНЕТИЧЕСКИ ИДЕНТИЧНЫХ) И ДИЗИГОТНЫХ (ДВУЯЙЦЕВЫХ, ГЕНЕТИЧЕСКИ НЕИДЕНТИЧНЫХ) БЛИЗНЕЦОВ; МОНОЗИГОТНЫЕ БЛИЗНЕЦЫ имеют (теоретически) 100% ИДЕНТИЧНЫХ ГЕНОВ, тогда как ДИЗИГОТНЫЕ БЛИЗНЕЦЫ – 50% ИДЕНТИЧНЫХ ГЕНОВ (как обычные СИБСЫ – братья, сестры, брат и сестра, рожденные одной парой родителей). ДЛЯ СРАВНЕНИЯ ПОЛЬЗУЮТСЯ ЗНАЧЕНИЯМИ КОНКОРДАНТНОСТИ (ПРИЗНАК есть у ОБОИХ БЛИЗНЕЦОВ) и ДИСКОРДАНТНОСТИ (ПРИЗНАК есть у ОДНОГО БЛИЗНЕЦА), ВЫРАЖАЕМЫМИ в %.

Конкордантность выше у однояйцевых близнецов. Для оценки роли наследственности и окружающей среды в развитии болезни используют формулу: КМБ (%) - КДБ (%) Н = --------------- 100% - КДБ (%), где Н – коэффициент наследуемости, КМБ – конкордантность монозиготных близнецов, КДБ – конкордантность дизиготных близнецов. Если значение Н приближается к единице, основная роль в развитии болезни принадлежит наследственному фактору. Если значение приближается к нулю, большую роль в проявлении признака играют фаторы окружающей среды.

Данные о конкордантности близнецов по некоторым признакам Конкордантность, % Признаки Монозиготные близнецы Дизиготные близнецы Нормальные Группа крови (АВ 0) 100 46 99, 5 97 Патологические 32 33 28 23 Бронхиальная астма 19 4, 8 Корь Туберкулез Эпилепсия Шизофрения 98 37 67 70 94 15 3 13 Цвет глаз Цвет волос Косолапость «Заячья губа» 3 5

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ БЛИЗНЕЦОВЫМ МЕТОДОМ: - ОПРЕДЕЛЯЕТСЯ РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ И ВНЕШНИХ СРЕДОВЫХ ФАКТОРОВ В РАЗВИТИИ ФЕНОТИПА (в соответствии с концепцией автора метода Ф. ГАЛЬТОНА “Nature or Nurture” – “Природа или Воспитание”); - ЗНАЧИМОСТЬ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ СОСТАВЛЯЮЩЕЙ В РАЗВИТИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ; - УТОЧНЯЮТСЯ УСЛОВИЯ ПРОЯВЛЕНИЯ В ФЕНОТИПЕ СООТВЕТСТВУЮЩЕГО ПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРИЗНАКА. Благодаря близнецовому методу, была выяснена наследственная предрасположенность человека к ряду заболеваний: шизофрении, эпилепсии, сахарному диабету и другим.

Этапы исследования: 1. Культивирование клеток человека на искусственных питательных средах; 2. Проведение специальных манпуляций, в результате чего хромосомы «рассыпаются» и располагаются на препарате свободно; 3. Окрашивание хромосом; 4. Микроскопический анализ окрашенных хромосом.

Отделение лейкоцитов Кровь (или другой материал) Добавление стимулятора митоза – ФГА (фитогемагглютинина) 72 часа Добавление колхицина – блокатора микротрубочек

Добавление гипотонического раствора – клетки разбухают при раскапывании от удара о стекло хромосомы разлетаются в стороны – образуется метафазная пластинка Х ХХ х Х Х х Затем препарат фиксируют и окрашивают

Виды окраски хромосом • Рутинная, появилась в 50 -х годах ХХ века. (Денверская классификация поделила все хромосомы человека на 7 групп по размеру и форме) • Дифференциальная, появилась в конце 60 -х годов (G, R, Q и С методы). Парижская конференция закрепила за каждой хромосомой номер, ввела обозначения для мутаций. • FISH - метод, был разработан в 90 -х годах и дал еще больше возможностей для диагностики.

Плечи делят на районы (бенды) и суббенды

FISH -метод –дал еще больше возможностей

Не для зарисовки!

FISH-метод позволяет лучше распознавать хромосомные перестройки, чем одноцветная окраска

ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД ДАЕТ ВОЗМОЖНОСТЬ: - ВЫЯВИТЬ ИЗМЕНЕНИЕ КОЛИЧЕСТВА ОТДЕЛЬНЫХ ХРОМОСОМ (АНЭУПЛОИДИЯ); - ВЫЯВИТЬ ИЗМЕНЕНИЯ в МОРФОЛОГИИ ОТДЕЛЬНЫХ ХРОМОСОМ (ДЕЛЕЦИИ, ДУПЛИКАЦИИ, ТРАНСЛОКАЦИИ, при ИЗБИРАТЕЛЬНОЙ ОКРАСКЕ ИНВЕРСИИ); - ВЫЯВИТЬ ИЗМЕНЕНИЕ в ЧИСЛЕ ХРОМОСОМНЫХ НАБОРОВ (ГАПЛОИДИЯ, ПОЛИПЛОИДИЯ).

Тельце Барра – пример факультативного Тельце Барра гетерохроматина, можно видеть в соматических клетках женского организма млекопитающих

ХРОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ • Хромосомные заболевания связаны с аномалиями числа или структуры хромосом. • Для них характерно: малый рост и вес при рождении; черепнолицевые дисморфии; умственная отсталость; многосистемные поражения. • Только 3 -5% наследуются.

СИНДРОМ ДАУНА (ТРИСОМИЯ 21) • Описан в 1866 г. • Клинические признаки: умственная отсталость, плоское лицо, монголоид -ный разрез глаз, открытый рот, брахицефалия, корот- кие конечности, попереч ная ладонная складка, пороки сердца и катаракта. Частота рождения таких детей зависит от возраста матери. • Тип наследования: трисомия 21 • Популяционная частота – 1 : 500 1000

СИНДРОМ КЛАЙНФЕЛЬТЕРА (47, ХХУ) • Описан в 1942 г. • Клинические признаки: высокий рост, хрупкое телосложение, гипоплазия яичек, импотенция и бесплодие, набухание молочных желез, широкий таз, поперечная ладонная складка, у взрослых наблюдается ожирение и склонность к алкоголизму, незначительное снижение умственного развития. • Тип наследования: ХХУ синдром • Популяционная частота – 1 : 1000 мальчиков

СИНДРОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА (ХО –СИНДРОМ) • Клинические признаки: низкий рост, первичная аменорея, бесплодие, стертые вторичные половые признаки, крыловидные кожные складки на шее, врожденные пороки сердца, гипоплазия ногтей, снижение остроты зрения и слуха, поперечная ладонная склад -ка, незначительное снижение умственного развития. • Тип наследования: моносомия Х-хромосомы. • Популяционная частота – 2 : 10000

Биохимический метод Позволяет обнаружить нарушения в обмене веществ, вызванные изменением генов и, как следствие, изменением активности различных ферментов. Наследственные болезни обмена веществ подразделяются на болезни углеводного обмена (сахарный диабет), обмена аминокислот, липидов, минералов и др. Фенилкетонурия относится к болезням аминокислотного обмена. Блокируется превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, при этом фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и диета позволяют приостановить развитие заболевания.

МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД В основе этого метода лежит процедура FISH (Fluorescent In Situ Hybridization): готовятся ДНК-зонды, то есть определенные по нуклеотидному составу фрагменты ДНК, помеченные флюоресцирующим красителем, зондом является фрагмент ДНК, используемый для поиска соответствующего гена. ДНКзонд находит необходимый участок и садится на него. Благодаря наличию флюорохрома место “посадки” ДНКзонда определяется по специфическому свечению при микроскопировании гистологических препаратов, объектом микроскопирования могут быть метафазные хромосомы и хроматин ядер неделящихся клеток (интерфазные хромосомы).

ПОЛИМЕРАЗНАЯ ЦЕПНАЯ РЕАКЦИЯ Основа ДНК-диагностики – метод ПЦР (полимеразная цепная реакция), который позволяет in vitro в течение часа получить млн. копий заданного фрагмента молекулы ДНК, что облегчает идентификацию в геноме пациента участка ДНК, представляющего диагностический интерес. Метод ПЦР широко используется в целях высокоточной диагностики вирусных (СПИД, гепатиты) и инфекционных заболеваний по выявлению нуклеиновой кислоты возбудителя. ПЦР в реальном времени – определяется накопление ампликонов в ходе амплификации; измеряется количество ДНК или РНК инфекционных агентов и, таким образом, устанавливается эффективность терапии и дается клинический прогноз.

ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД в АНТРОПОГЕНЕТИКЕ Генетический скрининг популяций и групп (этносы, народности, население регионов, городов, селений) людей выявляют исторически сложившиеся межпопуляционные (межгрупповые) различия по частоте присутствия в соответствующих группах людей разных аллельных форм генов, что указывает на высокую вероятность появления в популяции (группе) лиц с определенной генетической (моногенной) патологией (высокая частота болезни Тея-Сакса в популяциях евреев-ашкенази) или же с определенными мультифакториальными болезнями.

Дактилоскопический метод

В генетике используются разделы: дактилоскопия (рис. наподушечках пальце в), пальмоскопия (рис. на ладонях), плантоскопия (рис. наподошве). W L A Различают 4 типа узоров: А – дуги (6%), L – петли (60%), W - завитки (30%), S - рисунок (4%) Если провести линии от a и d к t, то образуе тся ладонный угол(трирадиус), который в норме не должен превышать 57º. У Даунов угол равен 89º и выше, а 2 ладонные поперечные линии сливаются в одну. . По линиям рук можно установить более 100 наследственных болезней. Болезнь Дауна

Генетическая дактилоскопия