ГЕНЕТИЧНИ ПОЛИМОРФИЗМИ Евтим Малинов 24 гр 2007

ГЕНЕТИЧНИ ПОЛИМОРФИЗМИ Евтим Малинов, 24 гр. (2007)

1. ДЕФИНИЦИЯ МУТАЦИИ В ГЕНОМНАТА ДНК, ЛОКАЛИЗИРАНИ В ИЗВЪНГЕННИТЕ ДНК ПОСЛЕДОВАТЕЛНОСТИ ИЛИ В Т. НАР. ‘’ТИХИ БАЗИ’’

2. ФАРМАКОЛОГИЧНО ЗНАЧЕНИЕ -ТЕЗИ ГЕННИ МУТАЦИИ СЪЗДАВАТ НАСЛЕДСТВЕНИ ПРЕДРАЗПОЛОЖЕНИЯ КЪМ СТРАНИЧНИ ИЛИ ТОКСИЧНИ ЕФЕКТИ ОТ ДЕЙСТВИЕТО НА ОПРЕДЕЛЕНИ ЕКЗОГЕННИ ФАКТОРИ -ФАРМАКОГЕНЕТИЧНИ ДЕФЕКТИ

3. СЪВРЕМЕННА КЛАСИФИКАЦИЯ: - МОНОГЕННИ-РЕДКИ ФГД - МОНОГЕННИ-ПОЛИМОРФНИ ФГД - ПОЛИГЕННИ ФГД - ФАРМАКОГЕНЕТИЧНИ УСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ОПРЕДЕЛЕНИ НАСЛЕДСТВЕНИ ЗАБОЛЯВАНИЯ

-МОНОГЕННИ ФГД 1. АТИПИЧНА БУТИРИЛХОЛИНЕСТЕРАЗА: -проявява се при използването на СУКЦИНИЛХОЛИН -генетияните варианти се кодират от четири алела в Е 1 u( опр. Нормална активност на ензима); Е 1 а; Е 1 f; Е 1 s ( определят променена активност на ензима) -атипичните форми BCh. E имат повишена или понижена активност, слаб афинитет към субстратите и др. -при носителство на ABCh. E метаболизмът на сукцинилхолина се блокира, неговото действие се удължава и настъпва спиране на дишането

-фенотипизирането на бутирилхолинестеразните варианти се основава на тяхната резистентност към инхибиторното действие на ДИБУКАИНА (дибукаиново число) други моногенни ФГД: -проявяващи се с МАЛИГНЕНА ХИПЕРТОНИЯ -проявяващи се дефицит на МЕТХЕМОГЛОБИНРЕДУКТАЗАТА - ФГД с намалена или липсваща активност на ензимите, участващи в синтеза на ГЛУТАТИОН : 1. ГЛУТАТИОНРЕДУКТАЗА 2. ГЛУТАТИОНСИНТЕТАЗА 3. ГЛУТАТИОНПЕРОКСИДАЗА *ПРИ НОСИТЕЛСТВО НА ДЕФЕКТИ, ОТРАЗЯВЯЩИ СЕ В/У АКТИВНОСТТА НА ЕДНА ОТ ТЕЗИ СИСТЕМИ КОЛИЧЕСТВОТО НА РЕДУЦИРАНИЯ ГЛУТАТИОН НАМАЛЯВА, ОТПАДА АНТИОКСИДАНТНОТО МУ ДЕЙСТВИЕ, ДЕНАТУРИРА СЕ ХЕМОГЛОБИНА И СУЛФХИДРИЛНИТЕ ЕНЗИМИ *СЪЗДАВАТ СЕ УСЛОВИЯ ЗА ВЪЗНИКВАНЕ НА ХЕМОЛИТИЧНИ АНЕМИИ

*ЛЕКАРСТВА, КОИТО ИНДУЦИРАТ ОСТРИ ХЕМОЛИТИЧНИ АНЕМИИ У ЛИЦА С МУТАЦИИ В ГЛУТАТИОН-СИНТЕЗИРАЩАТА СИСТЕМА: -Сулфонамиди и сулфони. Sulfanilamidum, Sulfaxonum, Sulfapyridinum и др. -Антималарийни- Primaquinum, Pamaquinum, Pentaquinum. . -Антибактериални- Chlornitromycin. . -ДРУГИ- Vit. C, Vit. K , Phenilhydrazinum, Acidum acetylsalicylicum, Antipyrinum , Бакла , Нафталин. .

-МОНОГЕННИ ПОЛИМОРФНИ ФГД 1. АLc. DH и ALDH -АLc. DH- може да бъде с ниска ( у 90% от лицата с европейски произход) или с висока ( 50% от лицата с азиатски произход) активност -ALDH- има два генетично полиморфни варианта: ALDH 1; ALDH 2 - ALDH 2 се среща с много висока честота в азиатците( 50% ) -високата алкохолна интоксикация( 80%)у азиатците се свързва с действието на двете полиморфни дехидрогеназни системи

2. Г 6 ФД НЕДОСТАТЪЧНОСТ -генът за Г 6 ФД- X хр. ( лента Xq 28), 13 екзона -характеризира се с генетична хетерогенност, над 300 муатантни варианта -Г 6 ФД се включва в хексозомонофосфатния път, катализира трансформирането на Glu 6 F в 6 -фосфоглюконат с помоща на NADP, който се редуцира до NADP. H и се генерира редуциран Глутатион -Клиника-безсимптомно носителство, остри лакарствени хемолитични анемии, хронични хемолитични анемии, неонатална хипербилирубинемия, Фавизъм, анемия на бременността, спонатанини аборти

3. N-ацетилтрансфераза -два локуса кодират синтеза на изоензимите на NAT- NAT 1 и NAT 2 -NAT 1 - експресиран във всички тъкани, ацетилира парааминосалициловата киселина и парааминобензоената киселина -NAT 2 -функционира в ч. дроб и тънкочревната лигавица, ацетилира над 25 различни лекарства-Dapsone, Hydralazine, Isoniazid, Procainamid и др. -NAT 2 полиморфизмът се отразява на скоростта на ацетилирането на лекарствата и клинично се изявява с нежелани фармакогенетични последствия -два фенотипа- бързи ( RA) и бавни (SA) АЦЕТИЛАТОРИ. Определянето на ацетилиращия фенотип става чрез приемане на 1 табл. Dapsone ( 100 mg ). На 3 h се опр. плазмената концентрация на Dapsone и на основния му метаболит Monoacetyldapsone

4. ГЕНЕТИЧЕН ПОЛИМОРФИЗЪМ В CYP 450 МОНООКСИГЕНАЗИ -Супрфамилията на гените за CYP 450 монооксигеназните изоензими, е съставена от 1 о фамилии, 20 субфамилии и 87 генетични варианта -CYP фамилия: CYP 1 - 15 q 22 -qter CYP 2 A- 19 q 13. 1 -13. 2 CYP 2 B- 1919 q 12 -q 13. 2 CYP 2 C- 1 Oq 24. 1 -q 13. 2 CYP 2 D- 22 q 11. 2 qter CYP 2 E- 10 CYP 2 F- 19 и др.

-изоензимите CYP 4, CYP 7, CYP 11, CYP 17, CYP 21, CYP 27 участват в окислителния метаболизъм на различни ендогенни съединения -изоензимите на гените CYP 1, CYP 2, CYP 3 метаболизират екзогенни съединениялекарства, канцерогени, алкохоли и др. - CYP 3 A 4 инхибира чревната резорбция на лекарствата и силно намалява действито им при р. о. приложение - CYP 2 C 9 метаболизира Tolbutamide, Warfarin голям брой антиинафламаторни средства - CYP 2 C 29 – Mephenytoin, Omeprazole, антидепресанти и барбитурати ( алтернират 5 алела за бавни метаболизатори) - CYP 2 D 6 - контролира окислителния метаболизъм на: β-блокери- Metoprolol, Timolol, Bufurolol Aнтиаритмични средства-Propafenone, Flecainide, Spartein и др. Антидепресанти-Nortriptyline, Desipramine, Imipramine, Amitriptyline и др. Невролептици-Тhioridazine, Perphenazine

Съществуват мутантни варианти на CYP 2 D 6 изоформата с голямо фармакогенетично значение: -липсваща активност-CYP 2 D 6 A, CYP 2 D 6 B, CYP 2 D 6 D, два алела -намалена активност-CYP 2 D 6 C, CYP 2 D 6 Ch, CYP 2 D 6 J -силно повишена активност-CYP 2 D 6 L 1, CYP 2 D 6 L 2 -CYP 2 D 6 вариантите опредлят два окислителни фенотипабавни мвтаболизатори-РМ и бързи метаболизатори-ЕМ -РМ фенотип- нежелани лекарствени реакции или неефективно лечение със ССС лекарства, антидепресанти, невролептици -ЕМ фенотип- индивидуалната чувствителност към гореизброените групи лекарства е в зависимост от повлияното метаболитно звено