Генетические исследования болезни Паркинсона Выполнила: Гавриш Анна Дмитриевна, 3 ФКП, 1 группа
Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое нейродегенеративное заболевание, сопровождающееся прогрессирующим разрушением и гибелью дофаминовых нейронов в ЦНС, клинически проявляющееся нарушением произвольных движений. • БП относится к первичному, или идиопатическому, паркинсонизму. • Различают также вторичный паркинсонизм (обусловлен энцефалитом, избыточным приемом лек. препаратов, атеросклерозом сосудов ГМ. ) • Понятие "паркинсонизм" применяется к любому синдрому, при котором наблюдаются характерные для БП неврологические нарушения.
Исторические аспекты БП впервые описал английский врач Джеймс Паркинсон в 1817 году в своем "Эссе о дрожательном параличе", в котором обобщил результаты наблюдений за шестью пациентами. Описывал это заболевание как "дрожательный паралич" со следующими проявлениями: • непроизвольные дрожательные движения, • ослабление мышечной силы, • ограничение активности движений, • туловище больного наклонено вперед, • ходьба переходит в бег, • чувствительность и интеллект остаются сохранными. С тех пор БП была детально изучена, конкретизированы все её симптомы, однако портрет заболевания, составленный Дж. Паркинсоном, остается по-прежнему точным и емким.
Эпидемиология • После деменции, эпилепсии и церебрососудистых заболеваний БП наиболее частая проблема пожилых людей • По данным мировой статистики, распространённость БП в общей популяции варьирует от 16, 9 на 100000 населения в Японии до 257 случаев в странах Западной Европы (среди лиц всех возрастов). • По данным ряда российских ученых в России: - 127 случаев на 100000 населения среди лиц в возрасте 50 -59 лет - 493 случая на 100000 населения среди людей старше 80 лет • Средний возраст - 55 лет. • у 10% больных заболевание дебютирует в молодом возрасте, до 40 лет. • с увеличением среднего возраста населения в ближайшие годы распространенность БП в популяции будет увеличиваться.
Этиология Факторы риска: 1) Пожилой возраст ü возрастное снижение количества мозговых нейронов, ü каждые 10 лет жизни чел. теряет около 8% нейронов, ü симптомы паркинсонизма появляются при потере 80% 2) Наследственность ü в 10% случаев выявляется (+) семейный анамнез ü при наличии БП у одного из родственников риск увеличивается в 22, 5 раза, ü при заболевании двух родственников – риск возрастает более чем в 10 раз. ü если у одного из сибсов БП, то риск увеличивается еще в 4 – 5 раз
Этиология 3) Контакт с токсинами и др. веществами ü В 1977 году было описано несколько случаев тяжелого паркинсонизма у молодых наркоманов, принимавших синтетический героин. 4) Мужской пол 5) ü ü Другие причины БП включают: вирусные инфекции, атеросклероз сосудов ГМ, тяжелые и повторные ч-м травмы. длит. прием некоторых препаратов, блокирующих высвобождение или передачу дофамина (нейролептиков), может привести к появлению симптомов паркинсонизма.
Симптомы • • • • • гипокинезия; согбенная поза (сутулость при ходьбе); замедленная походка (мелкие шаркающие шажки, иногда переходит на бег пропульсия); ахейрокинез (уменьшение размахивания руками при ходьбе); трудности в поддержании равновесия (постуральная неустойчивость); эпизоды "застывания"; ригидность по типу "зубчатого колеса"; тремор покоя (тремор "скатывания пилюль"); микрография; редкое мигание (взгляд больного воспринимается как «немигающий» ); гипомимия (маскообразное лицо); монотонная речь; нарушения глотания; слюнотечение; нарушение функции мочевого пузыря; вегетативные расстройства; депрессия.
Течение заболевания • БП имеет медленное течение • выделяют 5 стадий • на ранних стадиях заболевание может не диагностироваться в течение нескольких лет • На поздних стадиях качество жизни больных существенно снижено • При грубых нарушениях глотания пациенты быстро теряют в весе. • В случаях длительной обездвиженности смерть обусловлена присоединяющимися дыхательными расстройствами и пролежнями. Для характеристики стадий БП используется ряд шкал: ü Оценочная Шкала Хёна и Яра (Hoehn and Yahr Rating Scale) ü Унифицированная Оценочная Шкала Болезни Паркинсона (Unified Parkinson's Disease Rating Scale). ü Некоторые шкалы тестируют уровень дневной активности и адаптации больного (Activity of Daily Living Scale).
Анатомия • При БП поражаются структуры экстрапирамидной системы – базальные ядра, черное вещество, голубое пятно и др. • Нейротрансмиттер, обеспечивающий бессознательный контроль за движениями, "дофамин". • В основе БП лежит дегенерация дофаминергических нейронов, которые вырабатывают и накапливают дофамин. • Нарушение функции дофаминергических нейронов приводит к дисбалансу тормозных (дофаминовых) и возбуждающих (ацетилхолиновых) нейротрансмиттеров, что клинически проявляется симптомами БП. • При микроскопическом исследовании поражённых областей выявляют уменьшение числа нервных клеток. В них определяется наличие телец Леви. • Также происходит гибель астроцитов (разновидности глиальных клеток) и активация микроглии. • Тельца Леви образуются вследствие скопления в цитоплазме белка α-синуклеина.
Генетические исследования 1. 1997 г. Михаэль Полимеропулос. Исследование белка α-синуклеина. • Он идентифицировал мутацию в гене, кодирующем белок альфасинуклеин, у членов итальянских и греческих семей, страдавших наследственной формой П. • Мутация наследовалась по аутосомно-доминантному типу, т. е. для возникновения болезни было достаточно одной мутантной копии гена (полученной от отца или матери). • Мутация в гене альфа-синуклеина встречается крайне редко: доля несущих ее больных составляет лишь 1% от числа всех страдающих П.
• Альфа-синуклеин – это небольшой белок, состоящий всего из 144 аминокислот. • Полагают, что он участвует в обмене сигналами между нейронами. • Мутации в его гене приводят к минимальным изменениям в аминокислотной последовательности белка. • Опыты на дрозофилах, нематодах и мышах показали, что если мутантный альфа-синуклеин образуется в нейронах черной субстанции в больших количествах, то происходит их дегенерация и возникают двигательные расстройства. • Обнаружено также, что мутантные альфа-синуклеины не упаковываются надлежащим образом и образуют кластеры – тельца Леви. • Недавно обнаружилось, что при наличии в геноме избыточных копий нормального гена альфа-синуклеина также развивается болезнь Паркинсона.
2. 1998 г. японские ученые Есикуни Мицуно и Нобуёси Шимицу. Иследование белка паркина. • идентифицировали ген, который кодирует белок паркин, мутация в котором приводит к наследственному паркинсонизму, но др. типа. • Обычно встречается у людей, заболевших в возрасте до 40 лет. • Чем моложе пациент, тем выше вероятность, что в основе мутация в гене паркина. • Те, кто получают мутантные копии гена и от отца, и от матери, обязательно заболевают. • К группе риска относятся и люди, несущие лишь одну копию мутантного гена. • Мутации в гене паркина встречаются чаще, чем в гене альфасинуклеина, но точные цифры неизвестны.
• В последнее время появились сообщения об идентификации целого ряда др. генов, имеющих отношение к паркинсонизму. • в 2002 г. Винченцо Бонифати из Медицинского центра Эразма в Роттердаме обнаружил мутацию в гене DJ-1 у членов нескольких голландских и итальянских семей. • Как и мутация в гене паркина, она отвечает за возникновение аутосомнорецессивной формы болезни Паркинсона. • Выявлена также мутация в гене UCHL 1 у больных, страдающих наследственной формой паркинсонизма. • А недавно в журнале Science опубликована статья о мутации в гене PINK-1, следствием которой может стать нарушение метаболических процессов и гибель нейронов черной субстанции. • Сообщается об идентификации еще одного гена подобного типа, LRRK 2, или дардарина. • К сожалению, вся цепочка событий от возникновения мутации до развития заболевания ученымипока не воссоздана.
3. J. Peng и соавт. (2010) • показали влияние экологических факторов на развитие, как спорадической формы БП, так и семейных (моногенных) форм заболевания. • Они изучили влияние гербицидов, используемых для уничтожения посадок марихуаны, на развитие БП, используя животную модель. • Показано, что мыши, имеющие мутацию в гене альфа-синуклеина человека, более восприимчивы к гербициду, чем здоровые мыши.
Российские исследования • был проведен клиникогенетический анализ семей с ювенильной формой БП в России (2010 г). • В исследование вошли 26 больных из 20 семей с возрастом дебюта БП до 30 лет. • 41% семей имели мутацию гена паркина (PRKN). • Всего выявлено 9 мутаций: 6 из них были представлены делецией отдельных экзонов, 3 -точковыми мутациями гена PRKN
Лечение Болезнь Паркинсона считается неизлечимой, но лекарственная терапия помогает справиться со многими проявлениями паркинсонизма. В некоторых случаях приходится прибегать к оперативному вмешательству.
• Генетические исследования БП в Российской Федерации и за рубежом продолжаются и бурно развиваются. Роль наследственности в патогенезе БП несомненна, однако мутации отдельных генов нуждаются в дальнейшем изучении.
Скачать презентацию Генетические исследования болезни Паркинсона Выполнила Гавриш Анна Дмитриевна
паркинсон.pptx