Генетические факторы и старение Подготовили: Елфимова Любовь Горковенко Надежда Морозова Мария Нууле Хилма Руденко Елена Сушкова Ксения
Хорошо известно, что продолжительность жизни видовой признак. Следовательно, механизмы, определяющие продолжительность жизни, каким то образом закреплены в ходе эволюции, предопределены в индивидуальном развитии организма. По образному сравнению В. В. Фролькиса, никто не знает собак и лошадей, живущих 100— 120 лет; людей, проживших 300 лет. Эта видовая предопределенность, однозначно свидетельствует о важной роли генетических факторов в определении продолжительности жизни. В пользу этого свидетельс¬твуют данные о том, что в роду у долгожителей относительно большое количество долголетних предков. По данным В. В. Фролькиса (1975) у людей старше 90 лет долгожители в роду отмечались в 80%. Проявление наследственных признаков можно отметить и в различных типах старения людей. В одних семьях есть унаследованная склонность к более выраженным изменениям сердечно сосудистой системы при старении, в других — преимущественно нервной системы и т. д. Есть семьи, у которых раньше, чем обычно, возникает поседение или выпадение волос, морщинистость кожи и т. д.
Все эти данные указывают на определенную роль генетических факторов в старении. Вместе с тем в пределах видового диапазона продолжительность жизни отдельных индивидуумов разнообразна. Следовательно, видовая программа при всей жесткости, предопределенности имеет свободу индивидуальной реализации, возможный диапазон колебаний, на который могут оказывать существенное влияние индивидуальные генетические факторы, случайные события и факторы внешней среды. Одной из наиболее популярных в последнее время генетических теорий старения является, так называемая эволюционная теория, которой А. Гордон в своей телевизионной передаче «Диалоги» уделил так много времени. Ее впервые предложил английский биолог П. Медовар.
Согласно дарвинской теории эволюции, если у человека возникают какие то полезные изменения в генах (мутации), которые дают преимущество по сравнению с другими индивидуумами, то они закрепляются естественным отбором и остаются в популяции. В случае если происходят негативные изменения (вредные мутации), то они отбрасываются естественным отбором. П. Медовар обратил внимание на то, что практическая реализация этого закона эволюции зависит от того, на каком этапе жизни человека возникает мутация. Если негативная мутация возникает и проявляет себя у молодого организма, до того как этот организм произвел потомство, то она будет отбраковываться. В случае если негативная мутация возникает тогда, когда большинство индивидуумов в популяции произвело потомство или она проявляется у небольшого процента индивидуумов в популяции в том возрасте, до которого на ранних этапах эволюции редко кто доживал, то такая мутация не будет выбраковываться естественным отбором. Это обусловлено тем, что с точки зрения эволюции она незаметна, поэтому она будет накапливаться. В отношении старения это значит, что негативная мутация существует, но не проявляется у людей в молодом (репродуктивном) возрасте и реализуется в более зрелый период их жизни. Другими словами, проявление этих негативных мутаций на позднем отрезке жизни человека и есть старение.
В настоящее время высказывается мнение, что таких негативных мутаций не так и много и что в ближайшее время будут разработаны методы их коррекции. Старение организма человека и ограниченный срок его жизни, заканчивающийся смертью индивидуума, — эволюционно обусловленный механизм, выработанный природой для сохранения генотипа в процессе смены поколений в меняющихся условиях сред. В целом бессмертие организмов в принципе осуществимо, но нецелесообразно с точки зрения максимизации числа потомков или увеличения доли соответствующего генотипа в последующих поколениях. Эволюционно выгоднее вложить ресурсы в репродуктивный аппарат человека. В результате организм человека, обладая ограниченным запасом прочности, со временем приходит в негодность и умирает. Однако произведенных за время жизни потомков достаточно для сохранения его генотипа в популяции. R. Dawkins (1989) утверждал, что индивидуальный организм можно рассматривать как «сосуд» , который создается генами для воспроизводства генов и который будет «списан» , как только гены покинут его.
Биологическая оптимизация генетического аппарата в эволюции направлена в основном на реализацию репродуктивной функции, которая максимизируется естественным отбором. В связи с этим эволюция не могла пойти по такому сложному пути, как «включение» генетических программ реализации болезней после выполнения репродуктивных функций. Более реально отражает взаимосвязь генетических факторов и естественного отбора следующий пример. В ряде африканских стран естественная продолжительность жизни у человека заметно снижена из за смерти в раннем возрасте, вызванной малярией. В этих популяциях закрепилась «негативная» мутация, вызывающая в пожилом возрасте у человека характерное заболевание — серповидно клеточную анемию, что приводит к укорочению продолжительности жизни за счет смертности в пожилом возрасте. Однако эта мутация обеспечивает устойчивость к малярии и снижает смертность от заболевания в молодом возрасте, что позволяет в полной мере реализовать репродуктивные возможности. В качестве побочного результата увеличивается средняя продолжительность жизни.
Роль и значение генетических факторов в старении До последнего времени активно изучались мутации генов (онко¬генов), ответственных за возникновение определенных форм рака. Значительный прогресс в изучении роли онкогенов был достигнут при исследовании семейных форм онкологических заболеваний. Ретинобластома — распространенная злокачественная опухоль у детей, наследуемая по аутосомно доминантному типу с пенетрантностью более 90% (т. е. только у 10% носителей мутантного гена роста опухоли нет). Эта опухоль развивается в раннем детском возрасте из нервных клеток сетчатки глаза. Обнаружить мутацию гена довольно трудно. Это обусловлено тем, что только приблизительно 5% этих мутаций являются достаточно большими (наиболее часто делеции), чтобы быть обнаруженными цитогенетическими методами. Около 85% мутаций, вызывающих этот рак, являются одиночными точечными мутациями, связанными с заменой основания. Их можно идентифицировать только прямыми молекулярно генетическими методами. В случае ранней диагностики ретинобластомы и своевременного лечения вероятность выживания и сохранения зрения пораженного глаза (глаз) довольно высоки.
Семейный полипоз толстой кишки — аутосомно доминантное заболевание, для которого характерны множественные аденоматозные полипы толстой кишки (в некоторых случаях они исчисляются тысячами). Полипы появляются в раннем возрасте и локализуются в ректосигмовидной области толстой кишки, 59% больных умирают от рака толстой кишки. Ген АРС в настоящее время клонирован, подтверждена его локализация на 5 q хромосоме. При семейном полипозе толстой кики также могут наблюдаться папиллярная карцинома щитовидной железы, опухоли мозга, саркомы, опухоли тонкой кики, желудка, гепатобластомы, карцинома поджелудочной железы. Близкие родственники больных семейным полипозом толстой кишки должны обследоваться на предмет выявления мутаций в гене и находиться под постоянным врачебным контролем с 10— 12 летнего возраста.
Семейная форма рака молочной железы составляет около 5% от всех форм рака молочной железы. Заболевание наследуется по аутосомно доминантному типу. В настоящее время аутосомные синдромы восприимчивости к раку молочной железы преимущественно наследственной этиологии связывают с мутациями в определенных генах. Анализ потери гетерозиготности участков хромосом, содержащих гены BRCA 1 и BRCA 2, в образцах опухолей больных с наследственно обусловленным раком молочной железы выявил потери нормального (не мутированного) аллеля, что позволило классифицировать гены BRCA 1 и BRCA 2, как гены супрессоры опухоли. В клетках, лишенных генов BRCA 1 или BRCA 2, накапливаются хромосомные аномалии, нарушается контроль за целостностью генома и транскрипцией генов, они становятся более чувствительными к радиационному облучению, что в конечном итоге способствует хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток. Клетки с мутациями гена BRCA 2 обладают в 6— 100 раз меньшей способностью к репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации. При раке молочной железы мутации обнаруживают во всех участках на протяжении генов BRCA 1 и BRCA 2.
Синдромы, связанные с риском наследственного возникновения рака молочной железы Синдром Гены Форма ракового заболевания Наследственный рак молочной BRCA 1, железы и яич ников BRCA 2 Молочная железа, прямая кишка Фромени ТР 53 Молочная железа, мягкие ткани и остеосаркома, нервная система, над почечники и другие виды детского рака и ранних форм рака Многоочаговая гематома PTEN Молочная железа, щитовидная желе за и многоочаговая гематома Пейтца—Егерса, рак молочной STK 11 железы Желудочно кишечный молочная железа Атаксия телеангиэктазия яичник, простата и Молочная железа АМТ Торре(наследственная HMSH 2, неполипоидная колорек h. MLHl, тальная опухоль) другие тракт, яични ки и Молочная железа, прямая кишка, яичник, эндометриальный и другие
Рак предстательной железы относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям — развивается у 5— 10% мужчин. В его возникновении значительную роль играют наследственные факторы. Примерно 10% пациентов имеют высокую наследственную предрасположенность к раку предстательной железы (мутации в генах высокого риска); у 20— 40% пациентов присутствуют варианты мутаций в генах, которые обусловливают умеренный риск заболевания. Примерно около 5% случаев семейной формы рака предстательной железы связано с мутациями гена BRCA 2, который обусловливает наследственную предрасположенность к раку молочной железы. Умеренный риск рака предстательной железы ассоциирован с числом триплетных GAG повторов в гене рецептора андрогенов (AR), вариантами генов SRD 5 A 2, GST и полиморфизмом в районе ARE 1 простатспецифического антигена. Получены многообещающие результаты по исследованию связи рака предстательной железы с геном MSR 1 (SR A), который находится на 8 й хромосоме.
Множественные эндокринные неоплазии (МЭН). Известно несколько типов МЭН, все они наследуются по аутосомно доминантному типу. Ген, ответственный за возникновение МЭН I, картирован на llql 3 хромосоме. При МЭН Па и при МЭН ПЬ мутации возникают в перицентромерном регионе 10 хромосомы. То, что эти клинически различные синдромы (МЭН Па и МЭН lib) связаны с мутациями в одном хромосомном локусе, предполагает либо различные аллельные мутации, либо наличие генных кластеров, ответственных за развитие нейроэндокринной ткани. Рассмотреть все формы злокачественных новообразований не представляется возможным, поэтому в табл. приведены наиболее частые формы рака, хромосомные нарушения и их локализация.
Хромосомные нарушения при различных новообразованиях Новообразование Лейкозы: Хронический миелолейкоз Хромосомные нарушения Транслокация Хромосомная локализация гена 9 q 34 и 22 ql 1 Острый нелимфоцитарный Ml М 2 Хронический лимфоцитарный Транслокация Трисомия 9 q 34 и 22 ql 1 8 q 22 и 21 q 22 12 Острый лимфоцитарный L 1 L 2 L 3 Лимфома: Беркитта Фолликулярная Злокачественные солидные Транслокация Транслокация 9 q 34 и 12 ql 1 4 q 21 и 1 lq 23 8 q 24 и 14 q 32 8 q 24 и I 4 q 32 14 q 32 и I 8 q 21 опухоли: Мелкоклеточный рак легкого Делеция 3 pl 4— 23 Нейробластома Опухоль Вильмса Делеция 1 р31 и Зр. Зб 11 pi 3
Первоначальные попытки быстро выявить мутации во вновь открытых онкогенах, которые позволили бы диагностировать генетическую предрасположенность к спорадическим (полигенным) формам рака, не привели к успеху. Так, например, несколькими исследователями были опубликованы данные о корреляции между экспрессией онкогена пей (также называемого HER 2, или ег. ЬВ 2 геном) и длительной выживаемостью (5 лет) больных с диагностированными карциномами молочной железы и яичников. Однако в дальнейшем были приведены результаты показывающие, что изучение других популяций пациентов не подтверждают эту корреляцию. Семейная предрасположенность к раку молочной железы и яичников обусловлена определенными мутациями этих генов. К 70 годам у женщин носителей мутантного гена BRCA 1 риск развития рака молочной железы достигает 85%, а рака яичников — 50%. Однако в возрасте 30— 40 лет риск развития этих заболеваний составляет всего 3%. Кривая заболеваемости начинает расти после 50 лет. В настоящее время изучение этих онкогенов продолжается, но основные усилия сосредоточены на изучении взаимоотношений в мутациях онкогенов и антионкогенов (генов супрессоров). Активно исследуется и роль генов репарации ДНК, которые контролируют скорость мутаций онкогенов и антионкогенов.
Молекулярно генетические методы исследования могут предоставить клиницисту информацию в отношении возможности эффективного проведения химиотерапии. В опухолевых клетках был обнаружен ген множественной лекарственной резистентности — MDR 1 (multidrag resistance gene). Когда ген MDR 1 высоко экспрессирован в опухолевых клетках, эти клетки обычно являются резистентными к большому количеству химиотерапевтических препаратов. Определение уровня экспрессии МDR 1 генамолекулярно генетическими методами, путем подсчета специфической для этого гена м РНК в опухолевых клетках, позволяет изначально выбрать оптимальную схему химиотерапии.
Генетические факторы остеопороза Генетические факторы играют существенную роль в возникновении и патогенезе остеопороза, являющегося мультифакториальным заболеванием. Вместе с тем не отрицается возможность выявления в будущем «главного» гена остеопороза. К настоящему времени установлен ряд генов ассоциирующихся с развитием остеопороза. Наиболее признанными являются гены рецептора витамина D, коллагена I a (COL 1 А 1) и рецептора эстрогена. В январе 1994 г. группа ученых из Сиднея установила, что генетической детерминантой снижения костной массы и повышения частоты переломов является один единственный ген, контролирующий выраженность рецепторов 1, 25 дигидроксивитами на D 3. Исследования показали, что 16% популяции женщин обладают генотипом ВВ по данному рецептору, который обусловливает риск развития остеопороза. К 65 годам, то есть в среднем на 11 лет раньше, чем при естественном старении, женщины с измененным генотипом достигают порога изменений в костях, за которым резко возрастает риск возникновения перелома позвонков (который появляется, когда масса позвонков в 2 раза меньше этого значения для молодых здоровых женщин).
Наряду с возрастающей возможностью переломов позвонков у таких женщин существует 4 кратный риск перелома бедра. Порог возникновения перелома шейки бедра у женщин генотипом ВВ в отношении рецепторов 1, 25 дигидроксивитамина D 3 наступает в 63 года по сравнению с 71 годом в здоровой популяции. Следует иметь в виду, что генетический аспект возникновения переломов по своему значению сравним с таким фактором, как дефицит эстрогенов в постменопаузе. Д Н К диагностика повышенного риска развития остеопороза может стать одной из основ для проведения профилактических мероприятий данного заболевания с учетом индивидуальных генотипических особенностей, что существенно повышает их эффективность.
Методы оценки генетических факторов По мере старения человека его органы и системы подвергаются определенным изменениям, ни одно из которых не относится к летальным. Однако на процесс старения могут оказывать активное влияние болезни пожилого возраста. В возникновении таких болезней как атеросклероз, ИБС, СД, бронхиальная астма, злокачественные новообразования и другие, большую роль играют генетические факторы. Своевременное выявление предрасположенности к этим заболеваниям имеет большое значение для клинической практики, т. к. требует совершенно иного подхода к таким пациентам в плане их наблюдения и характера профилактических мероприятий. В настоящее время используются различные подходы к оценке участия генетических факторов в старении. Одним из них является выявление генов, которые обуславливают высокий риск возникновения различных хронических и дегенеративных нарушений. Для выявления генетической предрасположенности применяют иммунологические и молекулярно генетические методы.
Иммунологические методы Важным генетическим маркером предрасположенности к различным заболеваниям является главный комплекс гистосовместимости — HLA. Антигены этой системы определяются иммунологически в лимфоцитах крови. Гены, детерминируюшие эти специфические антигены, являются главным комплексом HLA. Комплекс HLA компактно расположен на коротком плече 6 й хромосомы человека. Локализация этой системы и протяженность расположения ее локусов на хромосоме позволили рассчитать, что комплекс составляет примерно 1: 1000 генофонда организма. Антигены гистосовместимости участвуют в регуляции иммунного ответа организма и поддержании иммунного гомеостаза. Благодаря своему полиморфизму и компактности локализации, антигены HLA приобрели большое значение в качестве генетических маркеров. В настоящее время обнаружено более 200 аллелей этой системы. Она является наиболее полиморфной и биологически значимой из генетических систем организма человека. Нарушения различных функций главного комплекса HLA способствуют развитию ряда заболеваний, в первую очередь аутоиммунных, онкологических, инфекционных, и тем самым способствует развитию процессов старения.
Главный комплекс гистосовместимости В соответствии с расположением комплекса HLA в 6 й хромосоме различают следующие локусы: D/DR, В, С, А.
Место молекулярно генетических методов исследования в профилактике и лечении заболеваний Получение генетического паспорта будет иметь для каждого человека важнейшее значение в плане определения времени начала практической реализации программы предупреждения старения и позволит воплотить в жизнь принцип индивидуального подхода к каждому пациенту. Однако не стоит сильно обольщаться обещаниями генетиков широко использовать генетический паспорт уже в ближайшее время. Проблема не так проста, особенно учитывая мультифакториальный характер наследования предрасположенности к различным заболеваниям. Кроме того, у пожилых людей генетические факторы не играют уже существенной роли (в противном случае они бы не дожили до преклонного возраста), а определяющее значение имеют инволютивные возрастные изменения в организме. В связи с этим генетический паспорт необходимо завести как можно раньше, чтобы начать реализацию программы предупреждения старения в молодые, а может даже еще детские годы жизни человека. Только в таком случае удастся нивелировать влияние генетических факторов и обеспечить увеличение продолжительности жизни.
Спасибо за внимание!
Скачать презентацию Генетические факторы и старение Подготовили Елфимова Любовь Горковенко
Geneticheskie_faktory_i_starenie_pptx_MBM.pptx