Генетически обусловленные аритмии (каналопатии) Кафедра терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ Королева О. С.
Основные причины ВСС 1. Органические и структурные заболевания сердца: ИБС (80%) Кардиомиопатии Врожденные кардиопатии 2. Заболевания сердца без органического и структурного субстрата: Первичные электрические заболевания сердца (каналопатии)
Структура ВСС Ø желудочковая тахикардия (ЖТ) и фибрилляция желудочков (ФЖ) -95% Ø брадиаритмии Ø асистолии
Наследственные НРС 1. Первичные электрические болезни сердца (без структурных изменений) - синдром удлиненного интервала QT - синдром укороченного интервала QT - синдром Бругада - катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия - идиопатическая ФЖ - наследственный синдром WPW - семейные формы фибрилляции предсердий 2. - Вторичные электрические болезни сердца ГКМП ДКМП АДПЖ ИНМЛЖ
Определение каналопатий группа наследственных или приобретённых заболеваний, вызванных нарушением работы ионных каналов
Ионные каналы – белковые комплексы, встроенные в мембрану клетки или её органелл, которые обеспечивают избирательное прохождение ионов
Основная функция ионных каналов ↓Ca обеспечение формирования ↓Na потенциала действия ↑K
Формирование потенциала действия
Механизм развития ЖА • 1. Изменение потенциала действия Каналопатии Потенциал действия Ионные каналы Синдром удлиненного QT Удлинение ПД K+, Na+, Ca 2+ Синдром укороченного QT Укорочение ПД K+ Синдром Бругада Селективное укорочение ПД эпикарда ПЖ Na+ КПЖТ Обратное направление активации стенки желудочков Ca 2+ • 2. Усиление трансмуральной дисперсии реполяризации • 3. Развитие ЖТ по механизму обратного входа (Re-entry)
Причина наследственных каналопатий мутации в генах, кодирующих белки, отвечающие за строение и функцию ионных каналов (~23 гена, 1350 мутаций)
Клинические особенности кардиологических каналопатий 1. типичная ЭКГ картина 2. сходная клиническая симптоматика - Внезапная смерть - Эпизоды синкопе - ЖТ по типу torsades de pointes 3. генетическая обусловленность (преимущественно аутосомно-доминантный тип наследования)
Значение кардиологических каналопатий являются одной из основных причин ВСС у детей и лиц молодого возраста без органических и структурных заболеваний сердца
Основные особенности ЭКГ здоровых детей • Меньшая продолжительность интервалов и зубцов • Вариабельность значений интервалов, ширины и высоты зубцов в зависимости от ЧСС • Синусовая дыхательная аритмия, выраженная лабильность ритма • Взаимоотношения амплитуды R и S в стандартных и грудных отведениях имеют возрастную динамику • Расщепление QRS в III, V 1 -V 2, что обозначают как НБПНПГ или как «синдром наджелудочкового гребешка» • Отрицательный Т в отведениях III и V 1 -V 4, глубокий Q • Вертикальное положение ЭОС или ее отклонение вправо • Уменьшение с возрастом продолжительности времени активации желудочков в V 1 -V 3 и увеличение в V 4 -V 6 • У 58% здоровых детей выявляется парциальный синдром преждевременного возбуждения желудочков (чаще у мальчиков), СРРЖ
Синдром удлиненного QT (LQTS) - электрофизиологический феномен, характеризующийся патологическим удлинением интервала QT
Классификация синдрома LQT ØВрожденный (наследственный) ØПриобретенный (препараты и состояния, удлиняющие потенциал действия)
Типы врожденного LQTS 1 тип: Аутосомно- доминантная форма - синдром Романо-Уорда 2 тип: Аутосомно- рецессивная форма - синдром Джервела и Ланге. Нильсена, связанная с глухотой
Эпидемиология синдрома LQT В среднем 1 -2 : 10 000 около 3000 летальных исходов в год 1 тип 1 : 5 000 - 7 000 2 тип 1, 6 -6 : 1 000, в Дании 1 : 200 000
Половые различия пациентов с синдромом LQT Критерии Мужчины Женщины Возраст манифестации 8 лет 14 лет Внезапная смерть 13 лет 20 лет 32% 9% Внезапная смерть как манифестация синдрома
Генотипы синдрома LQT Генотип Ген LQT 1 KCNQ 1 Хром. локал. 11 p 15. 5 Кол-во мутаций 246 LQT 2 KCNH 2 7 q 35 -q 36 291 LQT 3 SCN 5 A 3 p 21 -p 24 77 LQT 4 ANKB 4 q 25 -q 27 22 Анкирин В - связывающий белок, обеспечивает Na/Ca обмен в кардиомиоцитах LQT 5 KCNE 1 41 LQT 6 KCNE 2 LQT 7 KCNJ 2 39 IKs β-субъединица медленного калиевого канала (Min. K) IKr β-субъединица быстрого калиевого канала (Mi. RP 1) IK 1 калиевый канал (Kir 2. 1) LQT 8 CACNA 1 C 21 q 22. 2 17 q 21. 1 q 24. 2 12 p 13. 3 18 α 1 -субъединица кальциевого канала усиление функции ↑Ca 2+ AD LQT 9 CAV 3 3 p 25. 3 8 Кавеолин-3 усиление функции ↑Na+ AD LQT 10 SCN 4 B 11 q 23. 3 1 усиление функции ↑Na+ AD LQT 11 AKAP 9 7 q 21 -q 22 1 SNTA 1 20 q 11. 2 >1 LQT 13 KCNJ 5 11 q 23. 3 q 24. 3 1 IKAch калиевый канал (Kir 3. 4) снижение чувствительности ц. АМФ ↓K+ S-нитрозилирование гена SCN 5 A ↑Na+ снижение функции ↓K+ AD LQT 12 β 4 субъединица натриевого канала (Navβ 4) Yotiao - А-киназа фиксирующего белка центросомы и аппарата Гольджи α 1 -субъединица синтрофина 16 Белок IKs α-субъединица медленного калиевого канала (Kv. LQT 1=Kv 7. 1) IKr α-субъединица быстрого калиевого канала (HERG=Kv 11. 1) α-субъединица натриевого канала Функц. эффект и последствия снижение функции ↓K+ Тип наслед AD/AR снижение функции ↓K+ AD усиление функции ↑Na+ AD снижение функции ↓K+ AD/AR снижение функции ↓K+ AD AD AD
Генетика синдрома LQT - 2 из 5 носителей мутантных аллелей не имеют удлинения QT - Пенетрантность разных типов различная LQT 1<LQT 2<LQT 3 - Бессимптомные носители патологических аллелей имеют меньший риск фатальных аритмий, но этот риск повышается существенно в случае приема лекарств, удлиняющих QT
ЭКГ-критерии синдрома LQT 1. удлинение интервала QT Интервал QT варьирует в зависимости от ЧСС и коррегируется по формуле de Bazett: 2. QTc > 450 мс у мужчин и > 460 мс у женщин 3. QTc > 450 мс + брадикардия или аномалия морфологии ST 4. Зубец Т разнообразный (+, - или ±) 5. Комплекс QRS и интервал PQ всегда в норме
Congenital long-QT syndrome QT = 520 ms
Полиморфная ЖТ при LQTS
Триггеры фатальных эпизодов при LQTS Генотип Виды провокаций ЖТ LQT 1, LQT 5 Физическая нагрузка (до 75%), плавание, бег, танцы LQT 2, LQT 6 Эмоции: страх, злость, плач, экзамены Слуховые стимуляции (внезапный звук: будильник, сигнал автомобиля, звонок телефона) Послеродовый период LQT 3 в покое или во сне
Клинические варианты LQTS 1. изолированное удлинение интервала QT (40%) 2. синкопе + удлинение интервала QT (38%) 3. синкопе без удлинения интервала QT (11%) 4. скрытая форма – «немое» , латентное течение (11%) Школьникова М. А. , Чупрова С. Н. , ВА-N 26. Мат. конф. 2002, 35 -42.
Диагностические критерии LQTS Основные критерии: 1. удлинение QTc на ЭКГ покоя > 450 мс у мужчин и > 460 мс у женщин 2. повторяющиеся синкопе 3. пароксизмы ЖТ torsade de pointes 4. случаи выявления удлинения QT у членов семьи 5. высокая концентрация случаев ВС в семье Дополнительные критерии: 1. врожденная нейросенсорная глухота 2. чередующееся увеличение и снижение амплитуды зубца Т и высокий зубец U 3. медленный сердечный ритм (у детей) 4. патологическая желудочковая реполяризация
Стратификация риска у больных с врожденным синдромом LQT Риск кардиальных событий к 40 годам* Высокий (>50%) Средний (30 -49%) Низкий (<30%) QTc в покое Генотип > 500 мс LQT 1 LQT 2 LQT 3 муж/жен муж > или < 500 мс LQT 3 LQT 2 жен муж жен < 500 мс LQT 2 LQT 1 муж/жен * Синкопе, остановка сердца, внезапная смерть Пол
Причины приобретенного LQTS Возможные причины регулярно публикуются по данным Американского Фонда по изучению синдрома внезапной аритмогенной смерти (Sudden Arrhythmia Death Syndrome SADS) : • • Кардиомиопатии (ДКМП или ГКМП) и миокардиты Синусовая брадикардия, полная АВ - блокада • Нарушения электролитного обмена • Метаболические расстройства • Низкобелковая диета, голодание • Нервная анорексия, психический стресс • Отравления ртутью и фосфорорганическими инсектицидами • Внутричерепные и субарахноидальные кровоизлияния • Гормональные нарушения (феохромоцитома, сахарный диабет)
Лекарства, которые следует избегать • Антиаритмические препараты I, III и IV классов • Сердечно-сосудистые: Адреналин, Эфедрин, Кавинтон • Антигистаминные: Астемизол, Терфанадин • Антибактериальные: макролиды и сульфаниламиды • Противомалярийные • Противогрибковые • Психотропные: три- и тетрациклические антидепресанты, нейролептики, антагонисты серотонина • Гастроэнтерологические: Цизаприд • Диуретики: Индапамид • Другие: Кокаин, Пробукол, Папаверин, Аденозин • Введение контрастных препаратов в коронарные артерии WWW. QTDRUGS. ORG
Принципы лечения больных с синдромом удлиненного QT • Лекарственные препараты • Имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор • Симпатическая сердечная денервация • Профилактическое назначение бета-блокаторов носителям мутаций Прогноз: При эффективном лечении благоприятный
Лечение LQTS Методы лечения LQT 1, LQT 5 LQT 2, LQT 6 LQT 3 Ограничение физической нагрузки +++ + - β-блокаторы +++ + - Препараты калия +? +++ +? Антиаритмики IB класса (блокаторы Na-каналов) + ++ +++ Блокаторы Са-каналов ++ ++ +? Открыватели К-каналов (никорандил) + + - ЭКС + + +++ ИКД ++ ++ +++ W. Shimizu Card. Res. 67(2005). 347 -356
Ограничения по спорту! аритмии и семейный анамнез да категорический отказ от активного спорта нет отказ от спорта на усмотрение спортсмена после обсуждения всех возможных рисков
Синдром укороченного QT (SQTS) - электрофизиологический феномен, характеризующийся патологическим укорочением интервала QT QT=300 ms
Диагностические критерии SQTS Ø Укорочение на ЭКГ интервала QT ≤ 300 -340 мс Ø ЭФИ (индуцируемая программной стимуляцией ФЖ) С 2000 года ~ 30 случаев в мире
Генотипы синдрома SQT Генотип Ген Хром. локал. Кол-во мутаций SQT 1 KCNH 2 7 q 35 -q 36 2 SQT 2 KCNQ 1 11 p 15. 5 SQT 3 KCNJ 2 17 q 21. 1 q 24. 2 SQT 4 CACNA 1 C 12 p 13. 3 SQT 5 CACNB 2 B 10 p 12 Белок Функц. эффект и последствия Тип наслед IKr α-субъединица быстрого калиевого канала (HERG=Kv 11. 1) усиление функции ↑K+ AD 2 IKs α-субъединица медленного калиевого канала (Kv. LQT 1=Kv 7. 1) усиление функции ↑K+ AD 1 IK 1 калиевый канал (Kir 2. 1) усиление функции ↑K+ AD α 1 -субъединица кальциевого канала снижение функции ↓Ca 2+ AD β 2 -субъединица кальциевого канала снижение функции ↓Ca 2+ AD
Клиническая картина SQTS • Манифестирует в возрасте до 1 года • Эпизоды синкопе • Периодическое учащенное сердцебиение • Внезапная смерть в молодом возрасте от ЖА • Семейный анамнез внезапной смерти в молодом возрасте • Семейный анамнез нарушений ритма (учащенное сердцебиение, ФП) • Возможны спорадические случаи
ЭКГ- признаки SQTS • Интервал QT ≤ 300 - 340 мс • QTc < 320 мс • Пароксизмальная форма ФП • Пароксизмальная форма ЖТ и ФЖ • Короткий рефрактерный период • Высокий, симметричный, заостренный зубец Т
Дифференциальный диагноз синдрома укороченного QT ØНаследственные болезни обмена (болезнь Помпе, Фабри) ØДистрофии ØФеохромоцитома
Причины приобретенного SQTS ØПрепараты наперстянки ØГиперкальциемия ØГиперкалиемия ØГипертермия ØАцидоз ØПовышение тонуса блуждающего нерва
Принципы лечения SQTS • Имплантриуемый кардиовертердефибриллятор • Антиаритмические средства по ситуации (хинидин)
Синдром Бругада 1992 год
Эпидемиология синдрома Бругада Степень распространенности синдрома пока неясна. • В мире 1 -60 : 10 000 • В Европе 1 : 10 000 • В одной из областей Бельгии 1 на 100 000 • В Европе чаще выявляется у представителей «кавказского» этнического типа (выходцы из стран Восточной Европы) • В странах юго-восточной Азии и Дальнего Востока > 5 на 10 000, особенно в Таиланде, на Филиппинах и Японии • В Таиланде ежегодно умирают от этого синдрома ~ 2 500 человек • Не зарегистрирован у афро-американцев • В будущем можно ожидать значительный рост числа диагностированных случаев синдрома Бругада
Синдром Бругада Определение: - первичная «электрическая» болезнь сердца, развивающаяся вследствие аномальной электрофизиологической активности эпикарда правого желудочка в области выносящего тракта
Генотипы синдрома Бругада Генотип Ген Хром. локал. Кол-во мутаций Белок Функц. эффект и последствия Тип наслед Br. S 1 SCN 5 A 3 p 21 -p 24 376 α-субъединица натриевого канала (Nav 1. 5) снижение функции ↓Na+ AD Br. S 2 GPD 1 L 3 p 22. 3 9 Глицерол-3 -фосфат дегидрогеназа 1 типа снижение тока ионов натрия ↓Na+ AD Br. S 3 CACNA 1 C 12 p 13. 3 18 ? α 1 -субъединица кальциевого канала снижение функции ↓Ca 2+ AD Br. S 4 CACNB 2 B 10 p 12 ? β 2 -субъединица кальциевого канала снижение функции ↓Ca 2+ AD Br. S 5 SCN 1 B 19 q 13. 1 ? β 1 -субъединица натриевого канала снижение функции ↓Na+ AD Br. S 6 KCNE 3/ KCND 2 11 q 13 -q 14 ? β-субъединицы медленного калиевого канала IKs (Mi. RP 2) и канала Ito усиление функции ↑K+ AD Br. S 7 SCN 3 B 11 q 23. 3 q 24. 1 ? β 3 -субъединица натриевого канала снижение функции ↓Na+ AD Br. S 8 KCNJ 8 12 p 12. 1 ? IK 1 калиевый канал (Kir 6. 1) усиление функции ↑K+ AD
Клиническая картина синдрома Бругада • Манифестация в возрасте 30 -40 лет • Эпизоды синкопе на фоне ЖТ по типу «пируэт» и ФЖ преимущественно в ночное время • Эпизоды внезапной смерти, преимущественно во сне у пациентов без органических изменений сердца (93, 3%) • Суправентрикулярные аритмии, фибрилляция предсердий (10 -30%), атриовентрикулярная узловая тахикардия
Специфический ЭКГ-паттерн при синдроме Бругада • постоянная или транзиторная БПНПГ • подъём сегмента ST (точки J) в V 1 -V 3 • инвертированный зубец Т в V 1 -V 3 • периодическое удлинение интервала PQ • пароксизмы ЖТ во время синкопе • «эпсилон» -волна в V 1 в виде «зазубрины» на сегменте ST (в 30% случаев)
Типы подъема сегмента ST Wilde, A. A. M. et al. Circulation 2002; 106: 2514 -2519
Различия ЭКГ типов Параметры ↑ точки J Зубец T Сегмент ST Проба с блокаторами Na-каналов 1 тип 2 тип 3 тип ≥ 2 мм - + или ± + свод седло > 1 мм седло < 1 мм + или - переход в 1 тип
Brugada syndrome type 1 1 тип – «Свод»
Brugada syndrome type 2 2 тип – «Седло»
Brugada syndrome Норма С. Бругада
ПБПНПГ и синдром Бругада
Синдром Бругада и СРРЖ Элевация ST, переходящая в отрицательный Т в V 1 и V 2
Диагностические критерии синдрома Бругада (1) 1 тип ЭКГ - «Спонтанный паттерн» или «Фенотип Бругада» : • повышение J зубца на 2 мм и более • отрицательный зубец Т • сегмент ST в виде свода и постепенно нисходящий в V 1 -V 3 • нет других факторов, которые объясняют аномалии ЭКГ • ЭКГ- паттерн появляется в сочетании с приемом блокаторов натриевых каналов или без него и по крайней мере один из следующих данных (А и/или Б):
Диагностические критерии синдрома Бругада (2) (А) • Документальное подтверждение ФЖ • Самопроизвольно оканчивающиеся приступы полиморфной ЖТ • Семейный анамнез внезапной сердечной смерти • Coved-type «свод» ЭКГ у членов семьи • Электрофизиологическая индуцибельность • Синкопы или агональное дыхание ночью (Б) Наличие мутации в гене SCN 5 A
Классификация синдрома Бругада По клинической картине: • симптомный (синкопальный) • бессимптомный (бессинкопальный) По выраженности изменений на ЭКГ: • классический (явный) • интермиттирующий и латентный (скрытый)
Синдром Бругада: предикторы неблагоприятного исхода • Мужской пол • Синкопе или внезапная смерть в семейном анамнезе • Спонтанный подъем сегмента ST в отведениях V 1 - V 3 в комбинации с синкопе • Спонтанные изменения ST и 1 -ЭКГ тип синдрома
Стратификация риска при синдроме Бругада Риск остановки сердца от рождения до 40 лет Симптомы % от общего числа больных с синдромом Высокий Наличие изменений на ЭКГ + синкопе 10% Средний Наличие неспровоцированных изменений на ЭКГ 41% Низкий Отсутствие изменений на ЭКГ с синкопе или без 49%
Факторы, НЕ являющиеся решающими для ведения больного с синдромом Бругада - Наличие ВС в семейном анамнезе - Мутации в гене SCN 5 A - Результаты ЭФИ
Приобретенный синдром Бругада Состояния и заболевания, вызывающие Br. S: • гиперкалиемия, гиперкальциемия, дефицит тиамина, гиперпаратиреоидизм, гипертестостеронемия, опухоли средостения, аритмогенная дисплазия правого желудочка, перикардит, инфаркт миокарда, стенокардия Принцметала, механическая обструкция выходящего тракта правого желудочка опухолями или при гемоперикарде, тромбоэмболия лёгочной артерии, расслаивающая аневризма аорты, различные аномалии центральной и вегетативной нервной системы, мышечная дистрофия Дюшенна, атаксия Фредерика. • состояние повышения температуры тела (бани, сауны, гипертермия при ОРВИ, следует избегать поездок в жаркие страны, длительного пребывания на солнце)
Синдром Бругада: лекарства, которые должны быть исключены - Антиаритмики 1 С и 1 А классов: аймалин, флекаинид , 1 С и 1 А классов: а пропафенон, прокаинамид - Психотропные: седативные, антиконвульсанты, нейролептики, три- и тетрациклические антидепрессанты, анксиолитики, препараты лития - Анестетики: бупивикаин, пропофол - Другие: ацетилхолин, эргоновин, алкоголь , кокаин WWW. BRUGADADRUGS. ORG
Дифференциальная диагностика синдрома Бругада (1) Сердечно-сосудистые заболевания: • БПНПГ, БЛНПГ • ГЛЖ • острая ишемия миокарда (при отсутствии характерной стадийности ЭКГ) • острый миокардит • расслаивающаяся аневризма аорты • острая ТЭЛА • аритмогенная дисплазия правого желудочка • синдром ранней реполяризации желудочков • миокардиты • кардиомиопатии • болезнь Чагаса (Chagas) • сдавление опухолью средостения выносящего тракта ПЖ
Дифференциальная диагностика синдрома Бругада (2) Неврологические заболевания: • различные заболевания ЦНС и ВНС • передозировка гетероциклических антидепрессантов • мышечная дистрофия Дюшена • атаксия Фридрейха • дефицит витамина В 1 Электролитные нарушения: • ↑Ca 2+ и ↑K+ • Кокаиновая интоксикация • У пожилых мужчин как вариант нормы
Диагностика синдрома Бругада • Пробы с антиаритмическими препаратами в условиях отделения реанимации: гилуритмал (аймалин) 1 мг/кг новокаинамид (прокаинамид) 10 мг/кг флекаинид 2 мг/кг. • ЭФИ (не является «золотым стандартом» ) • Генетическое тестирование (только у 25% обнаруживаются описанные мутации)
Лечение и профилактика синдрома Бругада Ø Антиаритмические препараты (эффект в 60% ) «сицилианский гамбит» Ø ИКД Ø выявление и обследование родственников тех, кто умер внезапно среди полного здоровья Ø пренатальная диагностика в семьях с известной определенной причинной мутацией
Синдром Бругада: распространенность в РФ? ? ? Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ совместно с Международным фондом синдрома Бругада с 1999 года проводит исследование распространенности синдрома Бругада в российской популяции. Москва, ул. Талдомская дом 2, Тел. : 8(495)483 -41 -83
Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия -наследственный синдром, приводящий к внезапной смерти на фоне физической или эмоциональной нагрузки Распространенность – 1 : 10 000 Впервые описан Coumel в 1976 г.
Генотипы КПЖТ Генотип Ген Хром. локал. Кол-во мутаций CVPT 1 Ry. R 2 1 q 42. 1 q 43 155 Белок Функц. эффект и последствия рецептор рианодина-2 Тип наслед AD высвобождение кальция в диастолу ↑↑Ca 2+ CVPT 2 CASQ 2 1 p 13. 3 p 11 ~15 кальсеквестрин-2 высвобождение кальция в диастолу ↑↑Ca 2+ AR CVPT 3 KСNJ 2 17 q 21. 1 q 24. 2 1 IK 1 калиевый канал (Kir 2. 1) AD/AR CVPT 4(? ) ANKB 4 q 25 -q 27 1 Анкирин В - связывающий белок, обеспечивает Na/Ca обмен в кардиомиоцитах AD/AR
Рецептор рианодина 2 и кальсеквестрина 2
Клинические признаки КПЖТ • Манифестация в возрасте 7 -9 лет • Мужской пол • Отсутствие структурного поражения миокарда • ЖТ, индуцированные стрессом (физическим или эмоциональным) • Высокий риск ВС (30 -50% случаев в возрасте 20 -30 лет) • ВС или синкопе в возрасте до 40 лет у родственников 1 линии родства (в 30% случаев) • Наблюдение у невролога в анамнезе по поводу эпилепсии или истерии
ЭКГ признаки КПЖТ • Ритм ≥ 3 подряд широких комплексов QRS (> 120 мс) • Как минимум две различные морфологии в залпе ЖТ (полиморфные, двунаправленные) • ЧСС > 100 уд/мин или на 25% выше нормы, соответствующей возрасту • AV- диссоциация в залпе тахикардии • Двунаправленность ЖТ, с морфологией попеременной БПВЛНПГ и БЗВЛНПГ в стандартных отведениях и БПНПГ в грудных отведениях • Залпы SVT, пароксизмы ФП, возникающие изолированно или в комбинации с ЖТ до, после или «внутри» залпа ЖТ
Рolymorphic VT and Torsades de pointes
Polymorphic ventricular tachycardia From SURGERY for CONGENITAL HEART DEFECTS, 3 rd Ed. , Editors J STARK, M. de LEVAL and VT TSANG
Типичный скрининговый ЭКГ – паттерн при КПЖТ • постоянное или транзиторное укорочение интервала PQ (< 0, 11 с ) без других ЭКГ проявлений WPWсиндрома • Синусовая брадикардия • Высокий циркадный индекс при ХМ-ЭКГ
Дифференциальная диагностика КПЖТ • Andersen-Tawil синдром (ATS): преходящий паралич, ЖТ и удлинение интервала QT • Аритмогенная дисплазия правого желудочка
Диагностика КПЖТ 1. Досимптомное обследование: - ЭКГ - Суточное мониторирование ЭКГ - Тредмил-тест (для выявления и контроля терапии) - ЭХО-КГ и/или МРТ сердца 2. Генетическое тестирование 3. Пренатальная диагностика (начиная с 10 -12 нед. беременности, оптимальный срок 15 -18 нед. )
Лечение и профилактика КПЖТ • ИK Д • Β-адреноблокаторы (подбор дозы с использованием нагрузочного теста) • Регулярное обследование каждые 6 или 12 месяцев (ЭКГ покоя, СМ-ЭКГ, тредмил-тест) • Исключить физические нагрузки • Хирургическая симпатическая денервация сердца
Особенности каналопатий 1. Наследуются преимущественно AD 2. Высокая клиническая гетерогенность (много скрытых форм) 3. Неспецифическая клиническая картина (сходство с эпилепсией) 4. Невозможность диагностировать в отсутствии данных ЭКГ 5. Высокая генетическая гетерогенность 6. Низкая пенетрантность 7. Корреляция генотип/фенотип есть у малого количества генотипов 8. Мутации de novo: 5 -10% для LQTS 9. Генетическая неуловимость: 20 -25% для LQTS и 75% для Br. S
Варианты мутаций и фенотип Ген Хромосом. локализац. SCN 5 A 3 p 21 -p 24 CACNA 1 C 12 p 13. 3 Последствия Тип наслед. α-субъединица потенциалзависимого натриевого канала (Nav 1. 5) ↑Na+ AD LQT 3, Br. S α 1 -субъединица кальциевого канала ↑Ca 2+ AD LQT 8/С. Тимоти ↓Ca 2+ AD Br. S 3+SQT 4 Белок Фенотип
Пример: Мутации в гене KCNE 2 по-разному ослабляют поток ионов калия Sesti F et al. Common polymorphism assoc with antibiotic-induced arrhythmia. PNAS 2000
Алгоритм первичного обследования больных с подозрением на наследственную каналопатию
Цели генетического тестирования пробанда • Установить природу и наследственный характер заболевания • Выявить бессимптомных носителей мутации в семьях для последующего обследования, наблюдения, выбора тактики лечения и профилактики ЖА • Выявить субклинические формы у родственников больных • Стратифицировать риск фатальных аритмий и ВСС • Выбрать индивидуальную тактику лечения • Информировать больных и скрытых носителей о возможностях передачи детям наследственных заболеваний - генетическое консультирование
Алгоритм обследования родственников пробанда
Цели генетического тестирования родственников 1 -ой линии - выявить родственников с таким же заболеванием, как и пробанд - получить информацию, необходимую для первичного диагноза пробанда, наблюдая за разными фазами развития заболевания (важно в семьях с разными фенотипами или изменчивой экспрессивностью). - подобрать индивидуальную терапевтическую стратегию в зависимости от генотипа, включая изменение стиля жизни, лекарственную терапию и имплантацию кардиовертера-дефибриллятора. - в случае беременности родственника с бессимптомным течением болезни планировать специфическое диспансерное наблюдение. - генетическое консультирование
Генетическое консультирование Семья с выявленной мутацией de novo: - у пробанда мутация de novo - родители пробанда имеют герминативный мозаицизм - альтернативное отцовство или неизвестное усыновление Обследование бессимптомных членов семьи: обязательно Планирование семьи: оптимальный срок до наступления беременности Пренатальная диагностика: не является обязательной амниотическая жидкость на 15 -18 неделе беременности образец ворсинок хориона на 10 -12 неделе беременности Предимплантационная генетическая диагностика (ПГД): целесообразна в семьях с выявленными причинными мутациями Хранение ДНК
Общие рекомендации • Больные с наследственными ЖА составляют группу высокого риска развития ВСС и нуждаются в специализированных методах диагностики для определения степени риска. • Выбор наиболее адекватных методов лечения необходимо проводить с учетом индивидуальных генетических и фенотипических особенностей. • Выявление «относительно благоприятных» мутаций требует активного наблюдения и назначения ААТ • Выявление «злокачественных» мутаций требует использования ИКД в режиме физиологической стимуляции + назначение ААТ • Выявление одновременно двух и более мутаций в одном гене может рассматриваться как основание для использования ИКД.
Скачать презентацию Генетически обусловленные аритмии (каналопатии) Кафедра терапии, кардиологии и
Каналопатии для курсантов 06.10.2014.ppt