ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ. МУТАЦИИ ГЕНОВ И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ

ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ИЗМЕНЧИВОСТЬ. МУТАЦИИ ГЕНОВ И ИХ ПОСЛЕДСТВИЯ

План лекции 1. Изменчивость: определение, типы, значение. 2. Общая характеристика и классификация мутаций. 3. Спонтанные и индуцированные мутации. 4. Молекулярные механизмы генных мутаций. 5. Фенотипические последствия генных мутаций.

Изменчивость – это универсальное свойство живых организмов изменять свои признаки и существовать в различных вариантах.

Изменчивость обеспечивает (является): • полиморфизм (фенотипический и генетический) в популяции и индивидуальность каждого из людей • адаптацию человека к новым условиям среды естественный отбор; • эволюцию вида; • разный ответ на действие факторов среды (токсины, медикаменты и др. ) • разную восприимчивость к инфекционным патогенам; • предрасположенность к ряду общих болезней; • причиной наследственных болезней; • причиной процессов старения и канцерогенеза.

Субстратом (основой) изменчивости на разных уровнях являются: • Молекулярный – ДНК, гены • Морфологический – хроматин=хромосомы • Клеточный – ядро (у эукариот), нуклеоид (у прокариот)

Адаптивные изменения в пределах нормы реакции Фенотипическая Эпигенетические изменения Фенокопии Изменчивость Геномные рекомбинации Комбинативная Внутрихромосомные рекомб. Межхромосомные ркеомбинации Генотипическая Геномные Мутации Хромосомные Генные

Фенотипическая изменчивость • Модификации: - это изменения фенотипа без изменения генотипа; -они являются ответной реакцией организма на действие факторов среды и носят приспособительный характер. • Фенокопии: - это изменения фенотипа под действием факторов среды, которые копируют признаки другого генотипа, - играют значительную роль в патологии человека,

Мутационная изменчивость Мутация – это: • внезапное, • качественное, • устойчивое, • наследуемое изменение генетического материала, проявляющееся измененным фенотипом.

Индуцированные мутации - Возникают под действием повреждающих факторов (мутагенов) - Мутагены делятся на: - физические - химические - биологические Процесс индуцирования мутаций называется мутагенезом.

Спонтанные мутации • возникают в обычных условиях, в процессе жизни человека; • экзогенные причины : естественный уровень радиации, космические излучения, • эндогенные причины: ошибки репликации и репарации в результате сбоя ферментов, транспозоны, некоторые метаболиты, тепловая депуринизация и депиримидинизация и др.

Генные мутации • это изменения последовательности нуклеотидов гена, нарушающее функцию гена и проявляющееся патологическим фенотипом, • возникают в результате ошибок репликации и репарации ДНК; • по локализации различают: регуляторные, экзонные и интронные мутации; • мутации генов приводят к : полной потери функции, количественным изменениям м. РНК и первичных белковых продуктов, изменениям свойств синтезированных белков.

Молекулярные механизмы генных мутации • Замены нуклеотидов • Инсерции/делеции • Динамические мутации

Замены нуклеотидов • Транзиции: А→G, G→А, T→C, C→T; • Трансверсии: A→T, T→F, A→C, C→A, G→T, T→G, G→C, C→G; • Замены в экзонах приводят к образованию мутантного белка. • Замены в интронах обычно не проявляются фенотипическиза исключением мутации в крайних нуклеотидах (GT и AG). • Замены в регуляторных последовательностях приводят к блокированию транскрипции, изменению скорости транскрипции.

Субституции в зкзонах samesens missens nonsens

Замены в экзонах Смысловой кодон Стоп-кодон Кодон синоним Стоп-кодон (без фенотипического проявления) Другой смысловой кодон (→мутантный Кодон синоним белок) (→ удлиненный белок) Стоп-кодон (→ укороченный белок)

Генные делеции и инсерции • Это изменения, связанные с выпадением или вставкой нуклеотидов • Приводят к сдвигу рамки считывания и, следовательно, к синтезу измененного полипептида

Серповидно-клеточная анемия A→T 17

FGFR 2 Sy. Crouzon Sy. Pfeiffer Sy. Jackson-Weiss 1333 C/T 2710 Poziţia: Cis 342 Ser TA/TATA Cis 342 Arg Sy. Cutis gyrata Sy. Apert Ser 372 Cis Ser 252 Trp Tyr 373 Cis Pro 253 Arg

Синдром Crouzon • АД тип • Мутация missens • (трансверсия 1333 TA/TATA ).

Синдром Аперта

Синдром Pfeiffer • АД • Мутация missens. (трансверсия C 2710 T). • Аномалии мозга • Дети рожаются раньше срока и умирают при рождении

Мутации Х-сцепленного синдрома Альпорта; Трансверсии: COL 1 A 5 Локализация Ошибка Результат Эффект Missense 3 экзон; NC G - T Цистеин - CA без мутации домен Сирин осложнений 4 экзон G(TGG) - Триптофан- Легкая форма C(TCG) Сирин синдрома СА De novo 15 ------- Глицин - Острая форма экзон(G 289 V) Валин СА с ранней и манифестацие 46 экзон Цистеин- й, тяжелая (R 1531 C) Аргинин гематурия 23 экзон G - T Глицин-521 - Легкая форма Цистин СА Nonsense 35 экзон G(GGA) - Глутамин- Тяжелая мутации T(TGA) Stop-codon форма синдрома

Мутации в WRN гене (8 p 12 -p 11. 2) ( • На сегодняшний день зарегистрировано по крайней мере 35 различных мутаций; • Виды мутаций: stop кодон мутации, инсерции или делеции, приводящие к сдвигу рамки считывания, а также сплайсинг, однако missense мутации обнаружены не были.

Клиническая картина прогерии Синдром Hutchinson-Gilford n Низкий рост, обычно ниже 160 см; n Мышечная дистрофия; n Сравнительно большой череп, с непропорционально малым лицом по отношению к черепу в общем; n Поседение и выпадение волос, а также дистрофия ногтей; n Характерен высокий тембр голоса (скрипучий или хриплый голос) и плоскостопие; n Происходит появление морщин и старение лица; n Наблюдается клювоподобный нос и тонкие маленькие губы;

Механизм синтеза ламинов

Сравнительная форма ядер

• Мутации гена дальтонизма (Xq 28) : - T 648 -> C Cis 203 -> Arg (exon 4) - C 1414 -> T Pro 307 -> Leu (exon 5) - C 1233 -> T Arg 247 -> STOP (exon 4) - G 644 -> A Gly 79 -> Arg (exon 1) - C 1049 -> T Ser 214 -> Pro (exon 3) - T 1199 -> C Pro 264 -> Ser (exon 4)

Мутации генов Long-QT- syndrome Мутации в генах, ответственных за развитие синдрома удлиненного интервала QT, приводят к нарушению функционирования ионных каналов (калиевого или натриевого) и увеличению продолжительности потенциала действия в кардиомиоците. Всего одна мутация (типа missense) в гене SCN 5 A вызывает синдром удлиненного QT периода.

Определение Long-QT- syndrome Что такое QT период? QT период- продолжительность желудочкового комплекса, отражающая длительность электрической систолы желудочков (от момента возбуждения желудочков до их диастолы) Норма: <440 мс (у детей от 440 -460 мс) ь Оптимальным измерением на ЭКГ, является II стандартное отведение, а в случае плохой визуализации окончания зубца «Т» - левое прекордиальное отведение V 5.

Закономерности Long-QT- syndrome Внезапная смерть в обследованных семьях в основном (68%) имела место в молодом возрасте (до 35 лет). Примерно половина людей никогда не обнаружат у 3 фактора риска себя симптомы и узнают о сердечного приступа при своем состоянии только QT синдроме: при прохождении ЭКГ. 1)длительность и СУИQT частота синкопе 2) длина QT периода 3) пол мальчики в возрасте 10 -12 лет В 5 -10% случаев первые проявления имеют вероятность сердечного синдрома – внезапная смерть. приступа при синдроме в 4 раза больше чем девочки, но с 12 -20 лет шансы у мальчиков и девочек одинаковы.

Клиническая картина Long-QT- syndrome Факторы провоцирующие синкопе: Сильное эмоциональное возбуждение (гнев, страх) – 40% Физические нагрузки – 50% Плавание(у детей) – 20% Пробуждение от ночного сна – 15% Резкие звуковые раздражители (звонок телефона) – 5%

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, ФКУ) — наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма фенилаланина; сопровождается накоплением фенилаланина и его токсических продуктов, что приводит к тяжёлому поражению ЦНС Феникетонурия – результат мутации гена РАН миссенс-мутации встречаются в центральной части гена: в экзоне 7 (кодирует участок связывания белка с кофактором) – здесь расположено 5 Cp. G-дуплетов, а также в экзонах 9 и 12. нонсенс мутации и мутации в сайтах сплайсинга. преимущественный район локализации делеций – экзоны 1, 2 и 3.

Последствия мутации гена • На молекулярном уровне: мутация происходит в промоторе гена (11 q 14 -q 21) вследствии образуется малое кол-во тирозиназы • На клеточном уровне: нарушение образования меланина - пигмента кожи • На организменном: депигментация кожи и отсутствие цвета глаз (при одной из форм альбинизма глаза обладают цветом просвечивающихся сосудов, т. е красные)

Динамические мутации • в основе лежит амплификация тринуклеотидных повторов в гене, которая происходит в мейозе (обычно в овогенезе); • увеличение повторов вызывает нестабильное состояние гена – премутацию, которое свойственно здоровым людям; • при превышении критического значения повторов проявляется болезнь

Болезни, вызванные динамическими мутациями Патология Локализация Тип наслед. Клинические признаки гена Синдром фрагильной Xq 27. 3 ХР Отставание в умственном хромосомы Х и речевом развитии Спинобульбарная Xq 11 -12 АД Мышечная слабость мышечная атрофия Миотоническая 19 q 13. 3 АР Мышечные нарушения, дистрофия миотония Хорея Гентингтона 4 p 16. 3 АД Хореиформные движения, депрессия Атаксия Фрейдриха 9 p 13 АР Нарушения координации движений, умственное отставание

Локализация и тип Фенотипическое мутации проявление Мутация стоп-кодона Изменение функции (удлинение полипептида) Делеция интрона Без эффекта Мутации конечных Потеря или изменение функции динуклеотидов в интронах (удлинение экзонов) Мутации в интронах Без эффекта Мутации в промоторе Блокирование транскрипции Мутации в Нарушения в транскрипции и полиаденилированном конце экспрессии гена Мутации в модулирующих Изменение скорости экспрессии последовательностях гена и синтеза полипептида

Мутации: • Ведущие к полной потере функции (loss-of-function) • Сопровождающиеся количественными изменениями м. РНК и первичных белковых продуктов • Изменяющие свойства белков таким образом, что они оказывают повреждающее действие на жизнеспособность или функционирование клеток (gain-of-function)