Гемохроматозы у детей: клиника, диагностика и лечение Полякова

Гемохроматозы у детей: клиника, диагностика и лечение Полякова С. И.

Патогенное действие железа обусловлено его способностью к окислительно-восстановительным реакциям Реакция Фентона: Fe 2+ + O 2 Fe 3+ + O 2 H 2 O 2 + Fe 3+ + HO- + HO Запускается цепная реакция образования активных форм кислорода, что приводит к образованию вторичных и третичных радикалов, повреждению мембран, гибели клеток, активируется синтез коллагена фибробластами, что приводит к фиброзу и циррозу печени, а в терминальной стадии к полиорганной недостаточности.

Болезни протекающие с синдромом перегрузки железом Первичный гемохроматоз: . 1. НFE-ассоциированный I тип: . гомозиготы и компаунд гетерозиготы; 2. Не ассоциированный с НFE: II тип - ювенильный гемохроматоз III тип - дефект рецепторов трансферина-2 IV тип – мутации ферропортина 3. Синдром гиперферритинемии с катарактой 4. Дефицит гемоксигеназы 5. Неонатальный гемохроматоз 6. Ацерулоплазминемия 7. Врожденная а- или гипотрансферинемия Вторичный гемохроматоз: 1. Неэффективный эритропоэз 2. Талассемия 3. Сидеробластная анемия 4. Миелодиспластический синдром 5. Врожденные дисэритропоэтические анемии 6. Хронические гемолитические анемии (микросфероцитарная, дефицит пируваткиназы, дефицит глюкозо-6 -фосфат дегидрогеназы) 7. Гемотрансфузионная перегрузка железом Другие 1. Ожирение и метаболический синдром; 2. Гипертензия; 3. Инсулинорезистентн ость; 4. Хронические болезни печени: хронические гепатиты, алкогольный гепатит, неалкогольный стеатогепатит; 5. Поздняя кожная порфирия 6. Африканский тип СПЖ.

Ферритин • • сферическая (четвертичной структуры, из 24 субединиц) белковая молекула с полостью, служащей резервуаром для фосфат-гидроокиси железа (Fe+3), В одной молекуле ферритина сохраняется до 4500 атомов железа. [Herbert 1997, Hetet 2003]. 1 мг/л ферритина соответствует 8 мг депонированного железа Благодаря ферритину цитозольные запасы железа поддерживаются в растворимой и нетоксичной форме. Обычный уровень растворимости железа низок: 10− 18 M, ферритин увеличивает его до 10− 4 M, что в сто триллионов раз выше

Норма ферритина – оптимальный уровень мужчины женщины Идеальный уровень 25 -75 Диагностический уровень >300 >200 новорожденные Дети до 6 мес. 7 -12 мес. 1 -5 лет 6 -9 лет Девочки 10 -19 лет Мальчики 10 -19 лет 6 -400 6 -410 60 -80 10 -55 6 -40 23 -70 >500 >100 >100… 150 Iron disorders Institute, USA, 2009

Наследственный гемохроматоз Тип гемохроматоза Тип Положение Мутации наследования I AR 6 р21 С 282 Y, H 63 D HFE S 65 C, С 282 S, R 66 C R 224 G >40 лет II ювенильн ый AR 1 q 21 19 q 13 R 56 X, N 196 K I 222 N и др. G 320 V, C 70 R, G 71 D гемоювелина (HJV) гепсидина (HAMP) 3 -30 лет III AR 7 q 22 Y 250 X и др. Tf. R 2 (рец. трансферина) >40 лет IV AD 2 q 32 A 77 D ферропортина SLC 40 A 1 и др. 20 -50 лет 8 q 21. 3 Антитела к фетальным тканям плода новорожд неонатальн ый Кодируемый белок Сроки манифестац.

ПРИЧИНЫ ГИПЕРФЕРРИНЕМИИИ • Острая фаза воспаления (без перегрузки железом, АПОФЕРРИТИН) • Наследственный гемохроматоз (ген HFE, AR тип наследования. 1: 1000, до 16% носители мутаций) • Трансфузионная перегрузка железом или вследствие передозировки препаратов железа • Болезни печени (острая и хроническая печеночная недостаточность , обусловлено низкой экспрессией трансферина и перераспределением железа)

Причины гиперферритинемии при островоспалительных состояниях • • Экспрессию ферритина усиливают IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли, оксид азота, перекись водорода, тиреотропный гормон, инсулин и др. Гиперферритинемия боле 500 нг/мл входит в «минорные» критерии гемофагоцитарного синдрома (ГФС), в том числе вирус-ассоциированного , – 5 «мажорных» ГФС критериев включают: • • • Лихорадку Спленомегалию цитопению (не менее чем по двум росткам кроветворения) гипертриглицеридемию и/или гипофибриногенемию обнаружение гемофагоцитов в тканях.

Дифференциальный диагноз гиперферритинемии Перегрузка железом? Гиперферритинемия >100 нг/мл Трансферин <200 мг/дл Есть СНТЖ >40% Переливание крови, ферротерапия Железо сыв. (>25 мк. М/л) ÷ ОЖСС (<60 мкмольл) × 100% Наличие мутаций в гене HFE Нет СНТЖ <40% Острая фаза воспаления онкомаркер

Интерпретация показателей обмена железа СНТЖ Ферритин Трансферин Норма у детей 20 -40% 20 -100 нг/мл 206 -360 мг/дл Железодефицитная анемия ↓↓ ↓↓ ↑↑ Синдром перегрузки ↑↑ N или ↑/↑↑ N или ↓/↓↓ Острая фаза воспаления N ↑↑↑ N/↓ Печеночная N/↓ N/↑ ↓↓ железом недостаточность

Наследственный гемохроматоз 1 типа (HFE) Аутосомно-рецессивный тип наследования Положение 6 р21 Известные мутации С 282 Y, H 63 D, S 65 C, 282 S, R 66 C R 224 G Манифестация старше 40 лет Распространенность 3 -5: 1000 Пенетрантность 1 -50% Популяционная частота мутаций в России 3 -16% (в Северной Европе 3 -24%)

Критерии диагностики наследственного гемохроматоза 1. Фенотипические признаки перегрузки железом • Гиперферритинемия > 200 нг/мл у женщин >300 нг/мл у мужчин >100 нг/мл у детей • Гипотрансферинемия < 200 мг/дл • СНТЖ > 42% 2. Клинические проявления сформированного НГ (диабет, цирроз, аритмии, артропатии, эндокринопатии) 3. Обнаружение гомозиготных или компаунд-гетерозиготных мутаций HFE доклиническая диагностика 4. Количественное определение железа в биоптате печени (>1600 мкг/г сухой печени = >500 мкг/г нативной печени). Риск цирроза более 300 мкг/г нативной пчени 5. Отягощенная наследственность

Особенность НГ 1 типа у детей и людей молодого возраста (до 35 лет) – доклиническая стадия болезни: генетическая предрасположенность без перегрузки железом (0 -5 г железа); 2. бессимптомная перегрузка железом (5 -10 г); 3. перегрузка железом с минимальными проявлениями (1020 г); 4. перегрузка железом с повреждением органов и тканей, развитием цирроза, диабета, специфической кардиомиопатии и других проявлений (более 20 г железа). 1. 4 2 1 СНТЖ 0 Доклиническая 3 ФРН СНТЖ Полиорганная недостаточность ФРН СНТЖ Клиническая P. Brissot et al. Hematology, 2006: 36

Печеночный индекс железа NB! у детей до 14 лет ПИЖ не рассчитывается ГЕМОХРОМАТОЗ Возраст (годы) норма гетерозиготы гомозиготы β-талассемия 5 10 <1. 2 >3. 2 ~7 >15 15 20 25 30 35 <1. 2 ~1. 2 >1. 2 ~3. 2 >7 ~15 >15 >15 >15 (Not surviving) 3. 2– 7 (адекваатная хелаторная терапия) 7– 15 (повышенный риск осложнений) 15 (сердечная недостаточность и смерть) Courtesy of Dr. J. Porter.

Варианты обмена железа у 713 детей ; 89; 12% ; 285; 40% Сидеремия изолированная 174 24% ; 50; 7% Сидеремия 289 41% СПЖ ; 115; 16%

Показатели обмена железа ЖДА СПЖ СПЖ ЖДА ЖДА СПЖ

Значения ферритина ЖДА норма гиперферритинемия

Референсные значения ферритина у детей и подростков 70 60 50 мальчики нг/мл 40 девочки 30 20 10 0 1 г 5 л 9 л 12 л 15 л 18 л возраст Возраст 1 -5 лет 6 -9 лет 9 -12 лет n=51 13 -15 лет n=76 16 -18 лет n=49 Число детей М+Д n=58 М+Д n=51 М n=32 Д n=19 М n=55 Д n=21 М n=38 Д n=11 25, 09± 40, 09 ± 50, 55 ± 44, 26 ± 33, 88 ± 34, 05 ± 2, 07 4, 66 7, 23 10, 41 3, 17 5, 34 54, 61 ± 6, 07* 28, 09 ± 8, 72

Частота нарушения обмена железа у 314 детей с болезнями печени 23. 6 всего криптогенный гепатит (n=16) 6. 3 Желчнокаменная болезнь (n=10) 0. 0 другие заболевания (n=45) 56. 0 6. 7 93. 8 Хр. вирусный гепатит В (n=14) 28. 9 24. 0 20. 8 4. 3 анемия 10% 20% 11. 1 39. 4 39. 1 25. 4 0. 0 44. 4 36. 4 0% 12. 5 92. 9 44. 4 Болезнь Вильсона (n=71) 20. 0 66. 7 7. 1 Гликогеновая болезнь (n=34) Синдром Жильбера (n=23) 0. 0 64. 4 56. 0 Аутоиммунный гепатит (n=43) 0. 0 100. 0 Цирроз (n=25) Хр. вирусный гепатит С (n=33) 20. 4 24. 2 56. 5 56. 3 норма 50% СПЖ 70% 40% 60% 30% 18. 3 80% 90% 100%

Варианты обмена железа у детей с болезнями печени Fe Р 1 -2 Р 1 -3 Р 2 -3 ОЖСС <0, 01 <0, 001 >0, 05 <0, 001 Трансф Ферритин <0, 001 <0, 001 СНТЖ <0, 01 <0, 001

Маркеры фиброгенеза при циррозе и фиброзе печени в зависимости от типа обмена железа

Количественное исследование железа и меди в биоптатах печени у 46 детей с диффузными заболеваниями печени

Частота гаплотипов гена HFE у 214 детей с сидеремией 10; 4%3, 1%1% 2, 11, 5% Н 63 D/Н 63 D C 282 Y/H 63 D/S 65 C 1 группа Генетически подтвержденн ый НГ 6% C 282 Y/WT 57, 27% 128, 60% 2 группа H 63 D/WT Гетерозиготы 34% S 65 C/WT WT/WT 5, 2% 3 группа нет мутаций 60%

Частота мутаций в гене HFE мальчики Носители мутаций HFE Генетически подтвержденный гемохроматоз Генотипы Гомозиготы Н 63 D/H 63 D девочки всего 8 2 10 Компаунд-гетерозиготы C 282 Y/H 63 D/S 65 C 1 2 2 - Всего 11 4 8 35 1 4 22 3 55 33 Гетерозиготы C 282 Y H 63 D S 65 C Всего 5 73

1. Гиперпигментация 2. Гепатит холестатический (цитолиз 4 нормы), гипербилирубинемия, коагулопатия 3. Гиперферритинемия 2000 нг/мл