Гемостаз Система свёртывания крови Лектор Елена Анатольевна Девина

Гемостаз Система свёртывания крови Лектор: Елена Анатольевна Девина

Гемостаз - все процессы, направленные на поддержание жидкого состояния циркулирующей крови, препятствующие кровоточивости, и процессы, обусловливающие восстановление кровотока в случае обтурации сосуда тромбом Гемостаз от греч. нaima (кровь) + stasis (стояние) – остановка кровотечения

СИСТЕМА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ СВЕРТЫВАЮЩАЯ (гемокоагуляционная) СИСТЕМА ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩАЯ (антитромботическая) АНТИКОАГУЛЯНТНАЯ СИСТЕМА ФИБРИНОЛИТИЧЕСКАЯ СИСТЕМА

Нарушения гемостаза Геморрагии (кровотечения) Тромбозы и тромбоэмболии Тромбогеморрагический синдром (ДВС-синдром)

Основные компоненты системы гемостаза: n 1. Стенка кровеносного сосуда n 3. Система свертывания крови Факторы гемокоагуляции: n 2. Клетки крови - плазмы (ф. I-XIII), прекалликреин, высокомолекулярный кининоген (ВМК) - тромбоцитов (Р 1 -11)

Meханизмы (виды) гемостаза: 1. Сосудисто-тромбоцитарный (микроциркуляторный, 1. Рефлекторный спазм сосуда клеточный, первичный) 2. Адгезия тромбоцитов к раневой поверхности 3. Активация и агрегация тромбоцитов в месте повреждения 4. Образование тромба (фаза вязкого метаморфоза ) 5. Образование тромбоцитарной пробки 2. Коагуляционный (макроциркуляторный, плазменно-тромбоцитарный, вторичный) Свертывание крови: Фибрин I Клетки крови Гемостатический тромб - красный (эритроциты) - белый (тромбоциты, лейкоциты); - фибриновый

Роль сосудистой стенки в гемостазе В НОРМЕ тромборезистентность интимы, за счет отрицательного (-) заряда, несмачиваемости поверхности, синтеза эндотелием антиагрегантов (ПГ I 2, NO и др. ) антикоагулянтов (АТIII, тромбомодулин и др. ) ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ Ø Рефлекторный спазм Ø + заряд интимы притягивает (-)заряженные тромбоциты Ø Синтез стимуляторов тромбообразования; ф. III, АДФ (Р 11), фактора агрегации тромбоцитов Ø Экспрессия адгезивных молекул (коллаген, фибронектин) и рецепторов связывания

Адгезия тромбоцитов к субэндотелиальному слою за счет: - рецепторов к коллагену (гликопротеин Ia/IIа) -фактора Виллебранда(гликопротеин) связывается с рецепторами тромбоцитов (ГП Ib/IX) и образует мостик между волокнами коллагена и тромбоцитом Агрегация тромбоцитов между собой опосредуется фибриногеном (ГП IIb/IIIa)

Активация, секреция и агрегация тромбоцитов Тромбоциты активируются: коллагеном, тромбином, тромбоксаном А 2 иммунными комплексами Агрегация тромбоцитов (обратимая фаза – 2 мин, необратимая (АДФ↑, адреналин, тромбоксан А 2).

Коагуляционный гемостаз n Свёртывание крови (гемокоагуляция) — цепной каскадный ферментативный процесс, в ходе которого происходит взаимодействие и последовательная активация ряда сериновых протеиназ на фосфолипидных матрицах (тромбопластинах), заканчивающийся превращением растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин Время свёртывания крови (по Ли-Уайту) – 5 -7 мин n

Фазы гемокоагуляции I фаза - Образование протромбиназы (4 мин 50 с – 6 мин 50 с) II фаза- образование тромбина ( 2 -5 с) Протромбиназа протромбин (ф. II ) тромбин (ф. II а) III фаза – образование фибрина ( 2 -5 с) фибриноген (ф. I) тромбин фибрин (ф. I а) IV фаза - посткоагуляционная фаза , фаза ретракции (55 -85 мин)

По механизму образования протромбиназы Внутренняя система свёртывания крови Внешняя система свёртывания крови Активирование ф. XII (фактор Хагемана) Активирование ф. III (тканевой тромбопластин) эндотелий, Ф. XII Контакт с измененной (атеросклероз, васкулит) и чужеродной поверхностью (стекло, металл) Ф. XII а калликреин Иммунные комплексы, адреналин, ж. к, ураты, холестерол, ТАГ, Р 3, эндотоксины матка, мозг, легкие, сердце, кишечник Ф. III Травма, роды, хирургическая операция, гемолиз Ф. III а Стаз крови, гипоксия, ацидоз, токсины

Внутренний путь свёртывания Внешний путь свёртывания Контакт с аномальной поверхностью калликреин Прекалликреин Р 3 ф. XI ф. IX ф. VII ВМК ф. III ф. XIIа ф. XI a Ф. Х Теназа ф. VIIа ф. IXа ⁄ Р 3 ⁄ Са 2+ ⁄ ф. VIIIа Протромбин Р ⁄ Са 2+ ⁄ ф. Vа ⁄ ф. Ха 3 (ф. II) Протромбиназа ф. IIIа Са 2+ ф. XII Повреждение ткани Фибриноген (ф. I) (А 2α 2 В 2β 2γ 2) Тромбин (ф. IIа) 2 А, 2 В Фибрин-мономер (α 2β 2γ 2) ф. XIIIа (РФМК) Фибрин S Са 2+ Фибрин I

Образование фибрина 1. Частичный протеолиз фибриногена 2. Полимеризация 3. Стабилизация фибрина ф. XIII a Трансглутаминаза 4. Ретракция тромба

Роль кальция в гемокоагуляции Фактор IV – ионизированный кальций (Са 2+) 1, 0 -1, 3 ммоль/л - Стабилизация структуры тромбопластинов - Связывание на тромбопластинах витамин Кзависимых факторов гемокоагуляции (Ф. II, Ф. VII, Ф. IX, Ф. X) - Активирование некоторых факторов свёртывания крови (Ф. XIIIа) - Участие в ретракции гемостатического тромба

Витамин К (Антигеморрагический витамин) К 1 (филлохинон): - растительный (зелёные томаты и другие зелёные овощи, капуста, шпинат, салат, хвоя, крапива, ягоды рябины) - животный (мясо, яйца, печень, молоко) К 2 (менахинон): синтезируется сапрофитными м/о К 3 (менадион): синтетический Викасол – водорастворимый синтетический аналог витамина К В печени: К 3 К 2 К 1 Потребность: 30 - 80 мкг/сут

Роль витамина К в гемокоагуляции Витамин К – кофермент γ-глутамилкарбоксилазы Посттрансляционное γ – карбоксилирование белков: - Ф. II, VII, IX, X - протеинов C и S На мембранах ЭПР ф. II, VII, IX, X Антикоагулянты непрямого действия (варфарин, дикумарол, синкумар)

Длительная и выраженная гиперкоагуляция Аномалии или дефицит факторов гемокоагуляции (коагулопатии) Фото Д. Хагемана – первого пациента с дефицитом фактора ф. XII Фото одного из первых больных с дефицитом фактора ф. X – Р. Стюарта Тромбозы Геморрагии Фото одной из первых больных с дефицитом ф. X – М. А. Prower Фактор X – фактор Стюарта-Прауэр

Королева Виктория – носительница гена гемофилии А Цесаревич Алексей, сын Николая II, последнего российского императора. Родился в 1904 году и прожил всего 14 лет Гемофилия А (1/10 000 детей). Недостаток ф. VIII. Ген локализован в Х-хромосоме. Для получения 5 мг ф. VIII нужно 25 000 л бычьей крови. Гемофилия В (Кристмаса) – недостаток ф. IX. Известно 1000 мутаций.

Противосвертывающая система Антикоагулянтная система Фибринолитическая система Функции противосвертывающей системы: - Поддержание крови в жидком состоянии - Контроль скорости активирования факторов свертывания - Устранение фибриновых, тромбоцитарных и кровяных тромбов

Антикоагулянты – ингибиторы свёртывания крови, осуществляющие контроль скорости активирования факторов гемокоагуляции или реакций между ними АНТИКОАГУЛЯНТЫ ЕСТЕСТВЕННЫЕ ПЕРВИЧНЫЕ синтезируются с постоянной скоростью и выделяются в кровь, где взаимодействуют с активными факторами свёртывания крови и их нейтрализуют ВТОРИЧНЫЕ образуются из факторов свёртывания крови в процессе свертывания и фибринолиза ИСКУСТВЕННЫЕ Прямого действия (гепарин) Непрямого действия (фенилин, дикумарин, неодикумарин, синкумар)

Первичные антикоагулянты АНТИТРОМБИН III (АТ III) – гликопротеин, синтезируется в эндотелии и печени. Необратимо ингибирует тромбин (ф. IIа), ф. IXа, ф. XIа, ф. XIIа, калликреин. АТ III – кофактор гепарина 90 % антитромбиновой активности 75 % антикоагулянтной активности ГЕПАРИН – гликозаминогликан, состоящий из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты. Синтезируется тучными клетками АНТИТРОМБИН III Гепарин Эндотелиоциты

Первичные антикоагулянты α 2 -макроглобулин - конкурентный ингибитор взаимодействия тромбин-фибриноген Протеин С и S разрезают ф. Va и ф. VIIIa до пептидов Протеин S - кофактор протеина С α 1 -антитрипсин → ингибирует тромбин, ф. IXa, XIIa Вторичные антикоагулянты Антитромбин I – инактивирует тромбин, ф. Ха, фибрин. Препятствует агрегации тромбоцитов Продукты фибринолиза, продукты деградации фибриногена (ПДФ) – ингибируют ф. IXа, образование фибрина и агрегацию тромбоцитов

Фибринолиз – ферментативное расщепление фибрина на растворимые фрагменты (пептиды) 48 -72 ч ФИБРИН ПЛАЗМИН Х, У D, E Плазмин (фибринолизин) – главный протеолитический фермент фибринолиза Основное звено фибринолиза - плазминовая система Плазминовая система включает: плазмин, плазминоген, активаторы и проактиваторы плазминогена, ингибиторы активаторов плазминогена, ингибиторы плазмина

ВНУТРЕННИЙ МЕХАНИЗМ ЭКЗОГЕННЫЙ МЕХАНИЗМ Ингибиторы ПЛАЗМИНОГЕН Тканевый активатор ПАИ-1 (гепатоциты, тромбоциты, эндотелиоциты, плазма) (эндотелиоциты) 85% Урокиназа 10 -15% ПАИ-2 (плацента, лейкоциты) ПАИ-3 (плазма) ПАИ-4 (фибробласты) Протеины С и S ф. XIIа Калликреин Активаторы ПГ клеток крови Ингибиторы плазмина α 2 -Антиплазмин (гепатоциты) α 2 -Макроглобулин α 1 -Антитрипсин Стрептокиназа Стафилокиназа Фибринолитические средства Ингибиторы связывания с фибрином (Стрептокиназа, Урокиназа, т. АП) - ПЛАЗМИН ВНЕШНИЙ МЕХАНИЗМ Активаторы D E Вторичные продукты Y ФИБРИН Х Первичные продукты деградации фибрина

Ингибиторы фибринолиза, применяемые в клинике Эпсилон-аминокапроновая кислота блокирует активаторы плазминогена (препятствует образованию плазмина). Ø Применяется для остановки кровотечений после операций на легких, печени, поджелудочной, житовидной железе, при преждевременной отслойке плаценты Трасилол, контрикал – ингибиторы трипсина, плазмина и калликреина

Показатели системы гемостаза Время кровотечения до 3 мин Время свертывания 6 -8 мин Антитромбин III 80 -120% Протромбиновый индекс 80 -105% Тромбиновое время 30 сек Фибринолитическая активность 5 -13 мин ПДФ до 5 мкг/мл Индекс ретракции кровяного сгустка 0, 4 -0, 6

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ !