Гемостаз норма и патология УО Гом ГМУ Курс

Гемостаз: норма и патология УО «Гом. ГМУ» Курс анестезиологии и реаниматологии к. м. н. , доц. Лызикова Т. В

Система гемостаза • Обеспечивает свёртывание крови, результатом чего является остановка кровотечения при повреждении сосуда. • Представлена совокупностью взаимодействующих между собой плазменных и тромбоцитарных факторов свертывания.

Система гемостаза, функции • Активация коагуляции в ответ на повреждение • Предотвращение спонтанной коагуляции • Фибринолиз (восстановление тканевой перфузии после заживления раны)

Этапы гемостаза 1. Первичный гемостаз (спазм поврежденного сосуда & формирование рыхлой тромбоцитарной пробки) 2. Вторичный гемостаз (ретракция, т. е. сокращение и уплотнение тромбоцитарной пробки благодаря нитям фибрина и контрактильному белку тромбостенину) 3. Фибринолиз

Система гемостаза в покое: инициаторы и кофакторы отделены интактным эндотелием VWF VII VWF platelet Heparans platelet VII EPCR PGI 2 platelet коллаген Субэндотелиальная ткань Тканевой фактор - TF

Триггеры гемостаза в крови • Фактор Von Willebrand – Связывается с субэндотелиальным коллагеном – Распускается под действием пристеночного давления потока крови – Механизм действия : Захват и активация тромбоцитов • Тромбоциты Связываются с VWF & коллагеном – Механизм действия • Захват других тромбоцитов с формированием тромбоцитарного сгустка platelet • Фосфолипидная поверхность для коагуляционных комплексов • Фактор VIIa – Связывается с тканевым фактором – Механизм действия • Энзиматическая инициация коагуляции VIIa

Почему кровь в интактном сосуде не сворачивается? • Факторы свёртывания циркулируют в неактивной форме • Эндотелий предотвращает контакт инициаторов с тромбогенным тканевым фактором и коллагеном • Быстрый поток крови удаляет активированные факторы для их дальнейшей инактивации в печени

Первичный гемостаз: Формирование тромбоцитарного сгустка

VWF активируется оголёнными коллагеновыми волокнами + усилением пристеночного потока в месте повреждения Просвет сосуда I VIIa VWF Collagen Повреждённая сосудистая стенка Тканевой фактор

platelet platelet Collagen Первичный гемостаз: тромбоцитарная пробка

Активация и агрегация тромбоцитов Оголение пов-ти эндотелия Контакт тромбоцитов с коллагеном “активация” Освобождение содержимого цитоплазматических гранул аденозин дифосфат (ADP) усиливает агрегацию & активацию тромбоцитов тромбоксан (Tx. A 2) вазоконстрикция ↑ высвобождение АDP из тромбоцитов

Первичный гемостаз

Первичный гемостаз • Необходимые компоненты: – коллаген – тромбоциты – фактор Von Willebrand • достаточен при повреждении сосудов малого диаметра • крупные сосуды требуют стабилизации (фибрин)

«Вторичный» гемостаз – депозиция фибрина приводит к образованию мягкого тромба

Фото фибриновой сетки, сделанная с помощью спектрального электронного микроскопа

Вторичный гемостаз • «Классическая» теория – внешний и внутренний путь – 1969 г. • «Современная» – клеточная теория 2002 г.

«Классическая» теория

В настоящее время более актуальна «клеточная теория гемостаза» Hoffman M, 2001 http: //atvb. ahajournals. org/cgi/reprint/26/1/41

Клеточная теория признаёт наличие «наружного» и «внешнего» пути, но существенно их модифицирует

Наружный путь (путь тканевого ф-ра) на пов-ти ТФ-клеток

Внутренний путь

Роль тромбоцитов • Тромбоциты являются наиважнейшим фактором, определяющим скорость формирования и качество кровяного сгустка Larsen OH. et al. , Ann Hematol. 2007 Mar; 86(3): 217 -21

Зачем нужен «тромбиновый взрыв» ? Быстрое образование тромбина приводит к генерации более стабильного, плотного сгустка, устойчивого к фибринолизу. Большие кол-ва тромбина необходимы для подавления фибринолиза (активация TAFI).

«Третичный» гемостаз – дальнейшая консолидация тромба и начало фибринолиза

Регуляция гемостаза • Неконтролируемый гемостаз потенциально летален • Коагуляция активируется только по необходимости • Ограничивается только областью сосудистого повреждения • Недостаточность антикоагулянтных факторов вызывает тромбоз

Терминация (ограничение) коагуляции • В основном происходит на поверхности эндотелиальных клеток • Антитромбин связан с гепаринами на стенках сосудов - нейтрализует lla, Xa и тд. • Протеин С активируется на тромбомодулине - инактивирует Va и Vllla - является кофактором Протеина S • Все эти факторы образуют «кольцо безопасности» на поверхности нормального эндотелия, окружая зону коагуляции

Терминация (ограничение) коагуляции 1) TF pathway inhibitor 2) Protein C system 3) Antithrombin (e. g. AT III) 4) Glycoaminoglycans APC: activated protein C AT : antithrombin GAG: glycoaminoglycans T : thrombin PC : protein C S : protein S TF : tissue factor TM : thrombomodulin

Фибринолиз протекает по внешнему и внутреннему механизму. • Внешний путь осуществляется при неотъемлемом участии тканевых активаторов, синтезирующихся в эндотелии сосудов. К данным активаторам относят тканевый активатор плазминогена (ТАП) и урокиназу. • Внутренний механизм активации осуществляется благодаря плазменным активаторам и активаторам форменных элементов крови — лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов. Внутренний механизм активации разделяют на на Хагеман-зависимый и Хагеман-независимый. Хагеман-зависимый фибринолиз происходит под влиянием фактора XIIа свертывания крови, калликреина, которые вызывают превращение плазминогена в плазмин. Хагеман-независимый фибринолиз происходит наиболее быстро. Его основным назначением является очищение сосудистого русла от нестабилизированного фибрина, который образуется в процессе внутрисосудистого свертывания

Фибринолиз

Гемостаз - резюме • Формирование первичной тромбоцитарной пробки • Генерация тромбина – «Тромбиновый взрыв» (фаза распространения) на пов-ти тромбоцитов – Комплексы на фосфолипидных (клеточных) поверхностях • Фибриновая сетка стабилизирует тромбоцитарную пробку • Дальнейшая стабилизация фибриновой сетки XIIIа • Ингибиция фибринолиза (TAFI)

Методы диагностики свёртывания крови • глобальные (интегральные, общие) тесты • «локальные» (специфические) тесты.

Глобальные тесты: • характеризуют результат работы всего каскада свёртывания. Они подходят для диагностики общего состояния свёртывающей системы крови с одновременным учётом всех привходящих факторов влияний. • дают интегральную картину происходящих изменений и позволяют предсказывать тенденцию к гипер- или гипокоагуляции в целом

Глобальные тесты: 1. Определение времени свёртывания цельной крови (метод Мас-Магро или Метод Моравица) 2. Тромбоэластография/метрия (ТЭГ) 3. Тест генерации тромбина (тромбиновый потенциал, эндогенный тромбиновый потенциал)

«Локальные» тесты • Характеризуют результат работы отдельных звеньев коагуляционного каскада, а также отдельных факторов свёртывания. • Они незаменимы для возможного уточнения локализации патологии с точностью до фактора свёртывания.

«Локальные» тесты • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) • Тест протромбинового времени (или протромбиновый тест, МНО, ПВ) • Узкоспециализированные методы для выявления изменений в концентрации отдельных факторов

Для получения полной картины работы гемостаза у пациента врач должен иметь возможность выбирать, какой тест ему необходим

Что нужно знать о коагулопатиях? • Врождённые • Приобретённые

Врождённые нарушения гемостаза Нарушения функции: - сосудов - тромбоцитов - факторов свёртывания

Врождённые сосудистые нарушения • • • Синдром Ehler’s Danlos Osteogenesis Imperfecta Pseudoxanthoma Elasticum Синдром Марфана Наследственная геморрагическая телеангиэктазия

Врождённые нарушения ф-ции тромбоцитов: • синдром Wiscott-Aldrich • болезнь фон Виллебрандта

Врождённые нарушения ф-ров свёртывания: - Гемофилия Аи. В

Приобретённые нарушения 1. 2. 3. 4. 5. Лек. препараты Травма Массивная раневая поверхность Гипотермия Гемодилюция

Средства, влияющие на гемостаз: Антиагреганты Антикоагулянты воздействуют на формирование первичной тромбоцитарной пробки воздействуют на коагуляционный каскад

Антикоагулянты • Непрямые антикоагулянты -антагонисты витамина К (варфарин) • Прямые антикоагулянты: ü гепарины НФГ, НМГ, ü ингибитор Xа-фактора - фондапаринукс • Прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этаксилат).

Как работают различные гепарины? ТФ ТФ TFPI ТФ ТФ VIIa Xa Va Xa II IXa ТФ VIIIa X АТ НМГ НФГ Арикстра ТФ ТФ ТФ

Экстренная хирургия и антикоагуляция • МНО при поступлении • Если МНО > 1. 5 – в/в 1 мг витамина К, или протромбиновый комплекс 30 ед/кг, если операция показана в течении 4 -6 ч. • При активном кровотечение, может быть рассмотрено замещение объёма СЗП 15 мл/кг • Пациенты с искусственными клапанами должны консультироваться кардиологом. • Необходимо добиться МНО < 1. 5 • Консультация гематолога, особенно если больной также принимает антитромбоцитарные препараты.

Коагулопатия, связанная с массивной трансфузией: плановая хирургия vs. травма

Основные причины коагулопатии при политравме • • Кровопотеря Потребление тромбоцитов и ф-ров свёртывания Разбавление тромбоцитов и ф-ров свёртывания Нарушение функции тромбоцитов и ф-ров свёртывания Усиление фибринолиза Нарушения коагуляции, связанные с введением коллоидов Гипотермия Гипокальциемия D. R. Spahn, R. Rossaint, BJA 2005 95(2): 130 -139

Цели интенсивной терапии на ранних этапах (до окончательного контроля источника кровотечения) • • • Контроль над дыхательными путями и вентиляцией Быстрый контроль кровотечения АДсист 80– 100 mm. Hg Экспресс-анализ крови, газы, совмещение Ограничение использования кристаллоидов Гематокрит 25%– 30%; трансфузия эр. массы на ранних этапах (включая несовмещённую O -) Ранняя трансфузия СЗП с целью поддержания «нормальной коагулограммы» По необходимости – переливание криопреципитата и/или ФVIIa, если у пациента уже коагулопатия Тромбоциты >50, 000 Мониторинг и возмещение ионизированного кальция Поддержание температуры >35 C Постепенное углубление анестезии R. Dutton Anesthesiology Clin 25 (2007) 23– 34

Отсроченная терапия (при достижении хирургического гемостаза) Целевые параметры: - Нормальные, или гипердинамические витальные показатели - Гематокрит > 20% (трансфузионный порог определяется возрастом пациента) - Нормальные электролиты сыворотки - Тромбоциты не< 50, 000 - Восстановление адекватной перфузии, о чём свидетельствуют: p. H = 7. 40 с нормальным дефицитом оснований Нормализированный лактат сыворотки Нормальная оксигенация смешанной венозной крови Нормальный, или повышенный сердечный выброс Нормальный диурез R. Dutton Anesthesiology Clin 25 (2007) 23– 34

Почему при продолжающейся кровопотере необходимо поддерживать гематокрит > 30%?

Почему при продолжающейся кровопотере необходимо переливать свежую кровь?

Изменения формы эритроцитов в зависимости от сроков хранения Hovav, Transfusion 1999; 39

Рекомендации Британского Комитета по стандартам в гематологии (BCHS) по лечению массивной кровопотери • Отказ от использования «формул» • Порог переливания тромбомассы – тромбоциты 50. 000

Но как-же насчёт вредных последствий гемотрансфузии?

Единственное рандомизированное исследование по гемотрансфузии в интенсивной терапии!!!

Richard Dutton: Кровь является трансплантатом; поэтому иммунные последствия неизбежны. Но есть-ли у нас альтернативы? Вы не сможете заболеть ОРДС в ОРИТ, если вы умерли в приёмном отделении! Пациенты с продолжающимся кровотечением нуждаются в гемотрансфузии, а те, у кого кровотечение остановлено – нет!

Спасибо.