Гемостаз Механизмы и патология

Гемостаз Механизмы и патология

Компоненты гемостаза • Сосудистая стенка • Клетки крови (тромбоциты) • Плазменные системы: - свертывающая, - противосвертывающая: система антикоагулянтов фибринолитическая (или плазминовая) система Виды гемостаза: • Cосудисто-тромбоцитарный (СТГ, первичный) • Коагуляционный (КГ, вторичный)

Структура тромбоцита • Мембрана – фосфолипиды (взаимодействие про- и антикоагулянтов) – гликопротеины I, III (адгезия, агрегация, ретракция тромба) ГП Iα/IIα – рецептор для коллагена ГП Iβ – рецептор для ф. Виллебранда ГП IIβ/IIIα – рецептор для фибриногена, фибронектина ГП IIIβ – рецептор для тромбоспондина • Гель-зона (матрикс цитоплазмы) – в ней располагаются: - микротрубочки (дегрануляция тромбоцитов) и микрофиламенты (образование псевдоподий, ретракция тромба); - канальцы (секреция); - гранулы (спазм сосудов, адгезия, активация и агрегация тромбоцитов, ретракция тромба). Гиаломер – Грануломер – периферический слой центральная часть цитоплазмы тромбоцита, цитоплазмы тромбоцита, не содержащий гранулы содержащая гранулы

Механизмы тромборезистентности сосудистой стенки 1. Гладкость и отрицательный поверхностный заряд эндотелия 2. Фиксация на эндотелии сосудов антикоагулянтов - кислых мукополисахаридов (гепарина и комплекса «гепарин- антитромбин III» ) 3. Инактивация тромбина тромбомодулином 4. Синтез эндотелиоцитами ингибиторов агрегации тромбоцитов: - простациклина, оксида азота (релаксация сосудов) - t-pa (лизис агрегатов тромбоцитов) - АДФазы (разрушение АДФ) 4. Элиминация прокоагулянтов и их метаболитов

Стадии СТГ 1. Повреждение эндотелия и первичный спазм сосудов 2. Адгезия тромбоцитов к участку деэндотелизации 3. Активация тромбоцитов и вторичный спазм сосудов 4. Агрегация тромбоцитов 5. Образование первичной гемостатической пробки

Патология СТГ

Нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза Виды нарушений Тромбоцито- Смешанные пении патии Количество Менее 150 Г/л N Менее 150 Г/л тромбоцитов Адгезивно- N Снижены агрегативные свойства тромбоцитов Петехиально-синячковый тип кровоточивости признаки: безболезненные точечные (петехии) или мелкопятнистые (экхимозы) кровоизлияния, синяки при незначительных ушибах, в местах давления и трения одежды, в местах инъекций, при измерении артериального давления и др.

Тромбоцитопении Вследствие нарушения тромбоцитопоэза Вследствие повышенного разрушения или потребления тромбоцитов Перераспределительные

Тромбоцитопении, обусловленные нарушением тромбоцитопоэза 1. Приобретенные – причины развития: - гипо- и апластические состояния КМ: • а) постинфекционные (при туберкулезе, гепатитах и т. д. ), • б) токсические (промышленные яды – бензол и его производные, свинец и т. д. ; лекарства – цитостатики, тиазиды и др. ), • в) пострадиационные (ионизирующая радиация), - Метаплазия КМ (лейкозы, метастазы рака в КМ, миелофиброз), - недостаток витамина В 12 и фолиевой кислоты и т. д. 2. Наследственные: • аутосомно-доминантная тромбоцитопения • синдром Фанкони – Х-сцепленное РЗ • синдром Вискотта-Олдрича – Х-сцепленное РЗ

Тромбоцитопении вследствие повышенного разрушения тромбоцитов (иммунные) • Аутоиммунные АТ ГП Болезнь Верльгофа • Гетероиммунные АТ Мать с болезнью Плод Верльгофа • Трансиммунные АТ Неонатальная ТТП Плод, реципиент • Изоиммунные Здоровая мать, донор АТ

Тромбоцитопении вследствие повышенного потребления тромбоцитов (неиммунные) • Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) • Гемолитико-уремический синдром (ГУС) Патогенетические факторы: – Агрегация тромбоцитов – Окклюзия сосудов – Гемолитическая анемия (шизоцитоз эритроцитов) Повреждение сосудистого эндотелия чрезмерное высвобождение + аномальная фрагментация и нарушение мультимерности фактора Виллебранда Активация тромбоцитов Тромбообразование

Перераспределительные тромбоцитопении 1. Спленомегалия 2. Гиперспленизм

Тромбоцитопатии Наследственные: 1. Дефекты поверхностной мембраны • Аномалии или дефицит мембранных рецепторов (гликопротеинов) Тромбастения Гланцмана - дефицит ГП IIβ/IIIα (АРЗ) Тромбодистрофия Бернара-Сулье - дефицит ГП Iβ (АРЗ) 2. Нарушение дегрануляции Тр 3. Дефекты грануломера Дефицит плотных гранул (синдром Чедиака-Хигаси, Хермански-Пудлака (АРЗ), Вискотта-Олдрича (ХСРЗ) Дефицит α-гранул - синдром серых тромбоцитов 4. Дефицит или аномалия фактора Виллебранда (болезнь Виллебранда – АДЗ) 5. Дефект мобилизации Са 2+ 6. Дефект мобилизации арахидоновой кислоты (образования ПГ и Тх. А 2)

Тромбоцитопатии Приобретенные: • при опухолевых процессах и лейкозах, • при миеломной болезни, • при ДВС-синдроме, • при заболеваниях печени и почек, • при недостатке витаминов В 12 и С, • при действии ионизирующей радиации, • приеме лекарств (аспирина).

Коагуляционный гемостаз. Коагулопатии. Вазопатии. Тромбофилии

Система прокоагулянтов (коагуляционный гемостаз)

Факторы коагуляционного гемостаза Обозначение Наименование Место образования I Фибриноген - Печень II Протромбин - Печень (в присутствии витамина К) III Тканевой тромбопластин (апопротеин III) - Клеточная мембрана - Гранулы тромбоцитов IV Ионы кальция – Са 2+ (плотные тельца) V Проакцелерин (лабильный фактор) - Печень VII Проконвертин (стабильный фактор) - Печень (в присутствии витамина К) VIII - имеет VIII: С - антигемофильный глобулин - Печень 2 субъединицы VIII: ВФ - фактор Виллебранда - Эндотелий Плазменный компонент тромбопластина IX - Печень (в присутствии витамина К) (РТС-фактор, фактор Кристмаса) Фактор Стюарта-Прауэра X - Печень (в присутствии витамина К) (плазменная протромбиназа) Плазменный предшественник тромбопластина XI - Печень (PTA-фактор, фактор Розенталя)* XII Фактор Хагемана (контактный фактор) - Печень XIII Фибринстабилизирующий фактор - Печень, тромбоциты Плазменный прекаллекреин – ППК - - Печень (фактор Флетчера) Высокомолекулярный кининоген – ВМК, - - Печень (фактор Фитцджеральда)

Этапы активации коагуляционного гемостаза 1 этап – активация Х фактора (образование активной протромбиназы): • Внутренний путь (медленный) – запускается на фоне активации СТГ в условиях высокой скорости кровотока - в артериях (артериальный тромбоз). • Внешний путь (быстрый) – запускается в отсутствие предварительной активации СТГ в условиях низкой скорости кровотока - в венах (венозный тромбоз). 2 этап – образование тромбина (фактор IIa) 3 этап – активация фибриногена с образованием сгустка фибрина и тромба.

Схема коагуляционного гемостаза (каскадно-комплексная) Внутренний механизм Внешний механизм Контактная активация Активация тканевым фактором / коллаген, каолин / XII + ППК Тканевой фактор (ТФ) XIIA -комплексы факторов + ВМК XI на фосфолипидных VII мембранах Активация или IX + XIA VIIA + III + Са 2+ трансформация 1 - ая фаза Вспомогательная Ca 2+ IXА активация X Ca 2+ IIA VIIIA XA 2 - ая фаза Ca 2+ IIА Пептиды А, В VA + IIA Фибрин-мономер Фибриноген 3 - ая фаза Ca 2+ Фибрин-олигомер XIIIA Сгусток фибрина

Система антикоагулянтов

Антикоагулянты первичные вторичные спонтанно синтезируются и образуются в процессе постоянно присутствуют в свертывания крови

Первичные антикоагулянты Ингибиторы внутреннего пути: • «Контактные ингибиторы» • Антитромбин III + гепарин • Протеины С и S Ингибиторы внешнего пути: • TFPI (Tissue factor pathway inhibitor) • α 2 -макроглобулин Ингибиторы конечной фазы: • Тромбомодулин • Антитромбин III ингибируют тромбин (IIa) • α 2 -макроглобулин • Ингибитор полимеризации фибрина

Вторичные антикоагулянты подавляют активность предшествующих им факторов.

Фибринолитическая система

PAI Схема фибринолиза Внешний путь Внутренний путь Основные активаторы тканевой активатор плазминогена (t-pa) XII + ВМК + ППК урокиназа Дополнительные активаторы тканевые и лейкоцитарные протеазы + ферменты бактерий протеолитические яды Протеины C, S ПДФ Альфа 2 -антиплазмин Плазминоген Альфа 2 -макроглобулин Фибрин Плазмин Фибриноген ПДФГ

Геморрагические диатезы и синдромы — это патологические состояния, для которых характерна кровоточивость

Классификация геморрагических диатезов и синдромов Геморрагические диатезы и синдромы По типу этиологического По патогенезу фактора Поражение микрососудов Наследственные (вазопатии) Приобретенные Нарушения СТГ (вторичные и (тромбоцитопении и симптоматические) тромбоцитопатии) Нарушения КГ (коагулопатии)

Вазопатии

Классификация вазопатий Наследственные – связаны с генетически обусловленным дефицитом коллагена и истончением субэндотелия → кровоточащие ангиэктазы. Приобретенные – повреждение эндотелиоцитов → истончение сосудистой стенки → диапедез эритроцитов. Причины: - инфекционная или иммунно-воспалительная патология, - гиповитаминозы (скорбут – цинга).

Геморрагическая телеангиэктазия (болезнь Рондю-Ослера) – АДЗ telos - окончание, angeion - сосуд, ektasis - расширение • Патогенез: Дефицит коллагена Истончение субэндотелия Локальные расширения микрососудов ТЕЛЕАНГИЭКТАЗЫ Ангиоматозная кровоточивость – рецидивирующая кровоточивость постоянной несимметричной локализации из ангиэктазов • Клиника: телеангиэктазы (ярко-красные пятнышки, сосудистые пучки, узелки) на губах, крыльях носа, щеках. • Диагностика: исследование системы гемостаза обычно не выявляет существенных нарушений, диагноз ставится сугубо по наличию поверхностных или внутренних (эндоскопия) ангиэктазов. • Лечение направлено на остановку кровотечений.

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) Приобретенная иммунно-воспалительная вазопатия. Наиболее часто встречается у детей 2 -8 лет. • Этиология: инфекции, травмы, охлаждение, прививки, пищевые и лекарственные аллергены (сульфаниламиды). • Патогенез: ЦИК Активированные компоненты (антиген + антитело Ig. А) комплемента (С 5 -С 9) Адсорбция на эндотелии и его повреждение (лизис эндотелиоцитов) Обнажение Высвобождение ФВ Повышение Выход тканевого коллагена + сосудистой тромбопластина экспрессия Активация проницаемости молекул адгезии тромбоцитов Свертывание крови Кровоточивость ДВС-синдром

Коагулопатии Наследственные Приобретенные Обусловливаются дефицитом плазменных факторов

Наследственные коагулопатии 1. С нарушениями внутреннего механизма активации КГ А) Гемофилия А – дефицит фактора VIII (антигемофильного глобулина) – рецессивное Х-сцепленное заболевание Б) Гемофилия В – дефицит фактора IX – рецессивное Х-сцепленное заболевание, В) Гемофилия С – дефицит фактора XI – АРЗ. Гематомная кровоточивость: обширные, болезненные кровоизлияния в подкожную клетчатку, мышцы, суставы поражение суставов (деформация, тугоподвижность) отсроченные геморрагии после травм и хирургических вмешательств носовые, почечные и желудочно-кишечные кровотечения Лабораторные признаки: удлинение времени свертывания, АПТВ, коррекция микст-АПТВ.

Г) Дефект Хагемана – дефицит фактора XII Д) Дефект ККС: - дефект Флетчера – дефицит ППК, - дефект Фитцджеральда - дефицит ВМК.

2. С нарушениями внешнего механизма активации КГ Гипопроконвертинемия – дефицит фактора VII. 3. С нарушениями внутреннего и внешнего механизма активации КГ • Обусловливаются дефицитом факторов, входящих в состав активной протромбиназы: II, V, X. К ним относятся: А) Болезнь Квика (гипопротромбинемия) - дефицит фактора II, Б) Болезнь Оврена (гипоакцелеринемия) - дефицит фактора V, В) Болезнь Стюарта-Прауэра - дефицит фактора Х. 4. С нарушениями конечного этапа КГ • А(гипо)фибриногенемия - дефицит (или молекулярная аномалия) фактора I. 5. С нарушениями стабилизации фибрина • Дефицит фактора ХIII – ФСФ.

Приобретенные коагулопатии А) Иммунный конфликт – выработка ингибирующих АТ к плазменным факторам II , VIII , XII (СКВ, РА, неспецифический язвенный колит, заместительная терапия при гемофилиях, лечение антибиотиками и др. ). Б) Сорбция плазменных факторов патологическими белками - криоглобулинами – при амилоидозе; - парапротеинами – при гемобластозах (миеломная болезнь).

В) А(гипо)витаминозы К , так как нарушается витамин К-зависимый синтез в печени факторов II, VII, IX, X. Г) Нарушение образования прокоагулянтов в печени: • функциональная незрелость печени у новорожденных (геморрагическая болезнь новорожденных), • болезни печени (цирроз, токсические и вирусные гепатиты), Д) Заболевания почек: потеря прокоагулянтов с мочой. Е) ДВС-синдром (коагулопатия потребления).

Тромбофилии (предтромботические состояния)

Классификация тромбофилий по З. С. Баркагану (1996) 1) Гемореологические - Полицитемии и полиглобулии - Изменения объема, формы и деформируемости эритроцитов 2) Активация СТГ - Тромбоцитоз - Гиперадгезивность и гиперагрегация тромбоцитов - Повышение уровня и мультимерности фактора Виллебранда 3) Дефицит и/или структурная аномалия первичных антикоагулянтов - Антитромбин III - Протеины С и S - TFPI - Тромбомодулин

Классификация тромбофилий по З. С. Баркагану (1996) 4) Гиперпродукция или структурная аномалия плазменных факторов свертывания крови – Утрата чувствительности фактора V к АРС (активированный протеин С) (аномалия Лейден) – Аномалия фактора II – Повышение уровня и активация факторов VII, VIII – Тромбогенные дисфибриногенемии и др. 5) Нарушение фибринолиза – Дефицит или аномалии t-pa – Дефицит или аномалии плазминогена – Избыток ингибиторов фибринолиза (РАI, α 2 -антиплазмина) 6) Аутоиммунные и инфекционно-иммунные тромбофилии - Антифосфолипидный синдром

Классификация тромбофилий по З. С. Баркагану (1996) 7) Метаболические нарушения - индуцируют снижение тромбо - резистентности сосудистой стенки. Причины: • первичные - при гиперлипидемиях, гипергомоцистеинемии; • вторичные - при диабетической ангиопатии. 8) Паранеопластические Причины: синдром Труссо (ДВС у онкологических больных) и др. 9) Медикаментозные и другие ятрогенные вмешательства Причины: при лечении гепарином, приеме эстрогенных контрацептивов, трансплантациях КМ, хирургических вмешательствах на сосудах и т. д.