Геморрагические заболевания у новорожденных Ассистент кафедры госпитальной педиатрии

Зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть полный документ!

Геморрагические заболевания у новорожденных. Ассистент кафедры госпитальной педиатрии РНИМУ, к. м. н. Вайнштейн Наталья Петровна

Входной контроль l l l 1. витамин К-зависимые прокоагулянты 2. плазменные факторы внутреннего пути 3. основные антикоагулянты 4. ВСК является скрининговым методом оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Да/нет 5. Для коагулограммы необходимо набрать кровь в пробирку с гепарином и доставить в лабораторию в течение 2 часов. Да/нет

Входной контроль l l l 6. По общему анализу крови можно определить размеры тромбоцитов. Да/нет 7. Тромбоэластограмма характеризует тромбоцитарное звено гемостаза. Да/нет 8. Характерная для здоровых доноров спонтанная агрегация тромбоцитов используется для калибровки тромбоэласторгафа. Да/нет 9. Ранняя геморрагическая болезнь новорожденного развивается внутриутробно или в первые 72 часа. Да/нет 10. для новорожденных характерен низкий уровень антикоагулянтов. Да/нет

Входной контроль l l l 1. витамин К-зависимые прокоагулянты II, VII, IX, X 2. плазменные факторы внутреннего пути XII, XI, IX, VIII 3. основные антикоагулянты ATIII, C+S, ингибитор пути ТФ (2 из 3 - засчитывается) 4. ВСК является скрининговым методом оценки сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Да/нет 5. Для коагулограммы необходимо набрать кровь в пробирку с гепарином и доставить в лабораторию в течение 2 часов. Да/нет

Структура лекции l l Компоненты системы гемостаза Оценка состояния системы гемостаза l l Тромбоцитарное звено Коагуляционный гемостаз Особенности гемостаза плода и новорожденного Геморрагические заболевания в неонатальном периоде l l l Коагуляционный гемостаз ДВС-синдром Тромбоцитарное звено

СИСТЕМА ГЕМОСТАЗ- это функция организма, направленная: • с одной стороны на сохранение жидкого агрегатного состояния крови в неповрежденном кровеносном русле, • с другой стороны, на обеспечение остановки кровотечения и предотвращение физиологически значимой кровопотери повреждении кровеносного сосуда. Функция гемостаза обеспечивается благодаря взаимодействию ряда структур и веществ организма, которые образуют СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА.

КОМПОНЕНТЫ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА Сосудистая стенка, Тромбоциты и другие клетки крови, Плазменные компоненты (белки, пептиды и небелковые медиаторы гемостаза, цитокины, и др. ) Ø Прокоагулянты, Ø Ингибиторы коагуляции, антикоагулянты. Ø Профибринолитики, Ø Ингибиторы фибринолиза.

Эндотелий l Интактный эндотелий обладает антикоагулянтной активностью l l Слой гликокаликса, обращённый в просвет сосуда, с высокой долей гепарансульфата (в комплексе с антитромбином III до 80% атикоагулянтной активности) Отрицательный поверхностный заряд l Пассивно предотвращает контакт крови с субэндотелием l Выделяет вещества, препятствующие коагуляции, адгезии, агрегации l l Простациклин (ПГI 2) Связанный с мембраной тромбомодулин (в комплексе с тромбином активирует протеин С) Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ, TPFI) При повреждении эндотелий проявляет прокоагулянтные и провоспалительные свойства (ф-р Виллебранда, ТФ, эндотелин – стимулятор вазоконстрикции)

Активация эндотелиоцитов l l Ø Ø Ø При отсутствии каких-либо повреждений выстилающие сосуд эндотелиальные клетки обладают тромборезистентными свойствами, что способствует поддержанию жидкого состояния крови При повреждении эндотелий трансформируется в мощную прокоагулянтную поверхность за счет синтеза и выделения следующих факторов: Тканевой фактор (ТФ) Фактор Виллебранда Фактор V Ингибиторы активатора плазминогена ИЛ-1 Эндотелин-1

Субэндотелий l Субэндотелиальная базальная мембрана l l Коллаген l l l Коллагены, фибронектин, потеогликаны, гликозамингликаны, тромбоспондин, ФВ Эластический каркас сосуда Активация тромбоцитов Непосредственная адгезия тромбоцитов GPIa-IIa Адгезия тромбоцитов, опосредованная ФВ Клетки субэндотелия (макрофаги, фибробласты, гладкомышечные) несут на поверхности ТФ Тканевой фактор – трансмембранный белок – присутствует во всех тканях, кроме сухожилий и циркулирующих в кровотоке лейкоцитов и эритроцитов l Повышение экспрессии ТФ на моноцитах при воспалении, сепсисе, опухолях (ИЛ-1, ФНО, С 5 а)

Тромбоциты l l Продолжительность жизни 7 -10 сут Ежедневно 10 -15% циркулирующих тромбоцитов расходуется на поддержание трофики и функционирования эндотелия Основные функции: l Формирование первичной тромбоцитарной пробки за счет адгезии и агрегации l l Катализ коагуляционного гемостаза l l Адгезия к субэндотелию Активация с выбросом медиаторов из гранул хранения Агрегация Предоставление ФЛ поверхности (ф-р 3 тромбоцитов) Выброс прокоагулянтов из пулов хранения Ретракция сгустка крови Стимуляция локальной вазоконстрикции, репарации

Мембрана тромбоцитов l Фосфолипидный состав наружной поверхности l Не обладают прокоагулянтной активностью l l l Фосфолипидный состав внутренней поверхности l кислые фосфолипиды, обладающие прокоагулянтными свойствами l фактор 3 тромбоцитов = тромбоцитарный тромбопластин l l Фосфатидилхолин сфингомиелин Фосфатидилсерин ФС Фосфатидилэтаноламин ФЭ Фосфатидилинозитол ФИ При активации происходит перераспределение фосфолипидов с преобладанием ФС, ФЭ, ФИ на наружной поверхности для фиксации, активации и взаимодействия плазменных белков гемостаза – «предоставление матрицы»

Некоторые рецепторы на тромбоцитарной мембране Мембранные рецепторы Агонисты (лиганды) Число рецепторов на 1 тромбоците Рецепторы для высокомолек белков GPIb-V-IX ФВ, тромбин; ристомицин (ФВ+GPIb-V-IX) 50 000 GPIIb-IIIa Ф-ген, ФВ, фибрин, фибронектин, витронектин, тромбоспондин 50 000 GPIc-IIa Фибронектин, ламинин 1000 GPIa-IIa GPVI коллаген 1000 Рецепторы P 2 -R АДФ для физиологич Альфа 2 -adr-R адреналин стимуляторов Выс афф 600; низ афф 60 000 300 Thr-R (STDR) тромбин 1700 -2000 TP-R 1000 -1700 тромбоксан

Гранулы тромбоцитов Активаторы АДФ дельта-гранулы ТХА 2 адреналин альфа-гранулы Коллаген тромбин лизосомы (гамма -гранулы) АТФ, АДФ, Са 2+, серотонин бета-тромбоглобулин, фр 4 тр-цитов (-гепарин), фактор V (20%), ФВ, фибриноген (3%), тромбоспондин, фибронектин, витронектин, альфа 2 -макроглобулин, Р -селектин, PDGF, PAI-1 Кислые гидролазы АДФ, серотонин и адреналин резко усиливают процесс агрегации тромбоцитов Серотонин и адреналин вызывают спазм поврежденного микрососуда

Активация тромбоцитов обратимая необратимая • Тромбоцит меняет форму с дисковидной на сферическую, у него появляются псевдоподии. • На мембране тромбоцитов экспрессируются или повышают аффинность рецепторы тромбоцитов. • Происходит секреция содержимого пулов хранения тромбоцита. • Тромбоциты фиксируются на поверхностях (субэндотелиальном матриксе и др. ) и (или) соединяются друг с другом и другими клетками крови (происходит адгезия и агрегация).

Активация тромбоцита

Прокоагулянты плазмы Факт Участие в ор коагуляции I обший Фибриноген Время полувыведения 64 – 120 II Протромбин 48 -120 обший Название V обший проакцелерин 12 -24 VII внешний проконвертин 4– 6 VIII внутрен Антигемофильный глобулин 10 -12 IX внутрен Ф-р Крисмаса Место синтеза (преимущественно) Печень, мегакариоциты вит. К + печень Печень, мегакариоциты 18 -30 печень + печень, эндотелий + печень X обший Ф-р Стюарта-Прауэра 24 -60 + печень XI внутрен XIII общий ФВ Внутр/ тромбоц Плазменный предшественник тромбопластина Ф-р Хагемана 45 – 80 Фибрин стабилизирующий фактор Ф-р Виллебранда 40 - 200 40 – 70 20 печень мегакариоциты печень Мегакариоциты, эндотелий

Коагуляционный гемостаз (упрощенная схема) Внутренний путь XII Внешний путь Хагеманзависимый фибринолиз XI ТФ IX VII ФЛМ VIII X+V C+S II АТIII+гепарин I XIII ФМ РФМК ФП НФП Д-димеры

ОГРАНИЧЕНИЕ ПРОЦЕССА СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ l l l Ø Ø l По мере удаления от зоны повреждения происходит ослабление прокоагулянтных стимулов и усиление антикоагулянтных, Неповрежденный эндотелий обладает антикоагулянтным потенциалом, На всех этапах свертывание крови контролируется действием ингибиторов. Антикоагулянты: витамин-К-зависимые протеины C+S (V и VIII факторы), активируемый гепарином антитромбин III (ф-ры IX, X и II) Одновременно с запуском процесса свертывания запускается процесс фибринолиза, а по мере удаления от места повреждения сосуда и по мере развития репарации тканей активность фибринолиза начинает все более преобладать над свертыванием.

ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА l Оценка семейного анамнеза: l l Оценка клинических данных : l l l данные за наследственное нарушение гемостаза геморрагического или протромботического характера наличие геморрагического синдрома , не соответствующего по тяжести, длительности или характеру травмирующего воздействия наличие окклюзирующих тромбозов у лиц молодого возраста Оценка лабораторных данных: l лабораторные геморрагического/тромбофилического состояния признаки

ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ГЕМОСТАЗИОЛОГИЧЕСКИХ ТЕСТОВ l l l l Используется венозная кровь Кровь отбирается из периферической вены. Отбор крови из катетера допустим только в безвыходной ситуации! Пациента перед анализом напоить. Хилёзная плазма недопустима (пациент голодный)! Кровь отбирается в специальную пробирку для коагулограмм (пробирка с цитратом натрия!). Необходимо строго соблюдать соотношение крови и цитрата (набирать пробирку до черты). Нельзя недобирать или перебирать! Кровь должна поступать самотёком. Использование шприца для отбора крови с последующим переливанием может привести к образованию сгустка в пробирке или преждевременной активации тромбоцитов. Анализ должен быть выполнен в течение 2 (в самом крайнем случае 4) часов от момента отбора пробы. Хранение: Цельная крови и плазма – не более 2 час при комнатной температуре Возможно замораживание бедной тромбоцитами плазмы. После размораживания повторное замораживание не допускается.

ОЦЕНКА ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА l Время кровотечения (не диагностическая методика): l l l l По Айви: длительность кровотечения из 3 насечек стандартным скарификатором из предплечья при компресии плеча 40 мм рт. ст. (норма до 7 мин. ) По Шитиковой: время кровотечения из стандартного прокола пальца опущенного в физиологический раствор температурой 37 град. прокол мочки уха – по Дьюку (Duke) Подсчет количества тромбоцитов (150 - ~ 400 х 109 /л. ) Автоматизированное время кровотечения (PFA 100) Анализ агрегации тромбоцитов на автоматических агрегометрах Косвенно по тромбоэластографии

Время кровотечения l l l соответствует времени, которое необходимо для образования тромбоцитарной пробки и характеризует функциональную активность тромбоцитов и их взаимодействие с сосудистой стенкой. Время кровотечения удлиняется при тяжелых нарушениях первичного гемостаза (тромбоцитопении, дисфункции тромбоцитов и болезни Виллебранда), но не выявляет всех тромбоцитарных нарушений, т. е. имеет низкую чувствительность. Время кровотечения не изменяется при коагулопатиях.

Анализатор PFA 100 - стандартизованный аналог времени кровотечения позволяет наблюдать in vitro за процессом закупорки сосуда при моделировании этого процесса в специально созданном картридже. l l l Дешевле и быстрее, чем тесты идуцироваой агрегации тромбоцитов Воспроизводимый и быстрый (10 минут) Анализ можно проводить в течение 4 часов после венопункции - необходимо 800 мкл цитратной крови. Тесно коррелирует с агрегацией тромбоцитов Выявляет приобретенные и врожденные дефекты тромбоцитов (в том числе болезни фон Виллебранда) Производитель: Siemens Healthcare Diagnostics (США-Германия) l l Имеется два типа картриджей: * Коллаген/Эпинефрин – используется для первичного скрининга - CEPI * Коллаген/АДФ – используется для определения влияния аспириновых препаратов - CADP CEPI <164 S - нормальная функция тромбоцитов Тест PFA сначала осуществляется с мембраной CEPI. Нормальное значение CEPI исключает наличие значительных дефектов функции тромбоцитов. CEPI> 164; CADP <116 S - "Аспирин эффект" Если время закрытия с CEPI затягивается, тест CADP выполняется автоматически. Если этот результат нормальный, наиболее вероятным объяснением является то, что пациент попадает аспирин или подобные лекарства. CEPI> 164; CADP> 116 - нарушение функции тромбоцитов

ОЦЕНКА ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА по показателям клинического анализа крови • • PLT – Platelet - Нормальное количество тромбоцитов - число тромбоцитов у новорожденных – 180 -440 х10*9 /л. При снижении менее 50 х10*9/л начинают проявляться симптомы кровоточивости, ниже 20 х10*9 /л – возможны жизнеугрожающие кровотечения. Кровоточивость при уровне тромбоцитов более 70 х 10*9 /л свидетельствует в пользу тромбоцитопатии. РСТ - Platelet Crit - тромбокрит отражает долю тромбоцитов в объёме цельной крови. Этот показатель вычисляется либо суммированием прямо измеренных объемов тромбоцитов, либо умножением среднего объема тромбоцитов на их содержание в единице объема крови. Уменьшение PCT приводит к патологии первичного гемостаза и риску возникновения кровотечений. Этот показатель – более чувствительный для оценки риска возникновения кровотечения, чем число тромбоцитов. Повышение PCT увеличивает способности тромбоцитов к агрегации, что повышает риск тромбозов. Продолжительность «жизни» тромбоцитов 7 -10 суток.

ОЦЕНКА ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА по показателям клинического анализа крови МРV - Mean Platelet Volume - средний объем тромбоцитов - этот показатель дает информацию о размерах тромбоцитов (макро или микротромбоцитопения). l MPV повышен – при идиопатической тромбоцитопенической – пурпуре, синдроме Бернара-Сулье, аномалии Мея-Хегглина, синдроме «серых» тромбоцитов, септицемии, гипертиреозе, синдроме «серых» тромбоцитов, спленэктомии и др. состояниях. l MPV снижен при синдроме Вискотта-Олдрича, TAR-синдроме, спленомегалии, апластической, мегалобластной анемии, ЖДА и , ЖДА др. состояниях. PDW - Platelet Distribution Width - показатель, отражающий размер тромбоцитов, распределение тромбоцитов по размерам - коэффициент вариации кривой распределения тромбоцитов. Увеличение PDW с одновременным снижением MPV свидетельствует о преобладании микротромбоцитов среди общей популяции тромбоцитов (указывает на угнетение тромбоцитопоэза). Сочетание повышенного PDW с увеличением MPV отражает нарастание числа макротромбоцитов (усиление продукции тромбоцитов)

Агрегация тромбоцитов l l Спонтанная агрегация тромбоцитов в норме отсутствует, её наличие выявляет патологическое увеличение агрегации. Индуцированная агрегация (индукторы агрегации: ристомицин, коллаген, АДФ, адреналин, тромбин и другие) позволяет выявить снижение агрегации при большинстве видов тромбоцитопатий, провести скрининг для выявления болезни Виллебранда.

ИНДУЦИРОВАННАЯ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ Принцип метода – изменение светопропускания плазмы пациента богатой его тромбоцитами по мере их агрегации адреналин АДФ коллаген ристомицин арахидоновая кислота Норма Тромбастения Гланцмана Синдром Бернара-Сулье Дефекты пулов хранения, ферментопатии Прием аспирина • При тромбоцитодистрофии Бернара-Сулье (дефект GPIb-V-IX) и болезни Виллебранда тромбоциты нормально реагируют на все стимуляторы, кроме ристоцетина (ристомицина). • При тромбастении Гланцмана (дефект GPIIb-IIIa) сохранены адгезия и агрегация тромбоцитов с ристоцетином, но нет ответа на стимуляторы, требующие связывания фибриногена (АДФ, тромбин, адреналин).

ОЦЕНКА ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА l l l Время свёртывания цельной крови Активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ, АПТВ) отражает активность факторов внутреннего и общего пути Протромбиновое время (ПВ) - время свёртывания плазмы после добавления тромбопластин-кальциевой смеси - характеризует факторы внешнего и общего пути. Тромбиновое время (ТВ) характеризует конечный этап процесса свертывания – превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина. Уровень фибриногена

Время свёртывания цельной крови

ОЦЕНКА ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА l Активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ, АПТВ) отражает активность факторов внутреннего и общего пути Ø Выражается в секундах. Ø Выражается в нормализованном отношении (норма 0, 85 – 1, 15) l l l Удлиняется при снижении активности ф. XII, XI, IX, VIII, V, X, II (I – при значительном снижении концентрации), прекалликреина (ПК), высокомолекулярного кининогена (ВМК) Удлиняется при появлении волчаночного антикоагулянта (при использовании чувствительных реактивов) Используется для контроля терапии нефракционированным гепарином

ОЦЕНКА ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА Протромбиновое время (ПВ) - время свёртывания плазмы после добавления тромбопластин-кальциевой смеси - характеризует факторы внешнего и общего пути. Выражается в секундах. l Протромбиновый индекс (ПТИ), % (75% - 125%). ПТИ=(ПВ в контроле/ПВ пациента)х100%, обратно пропорционально ПВ. l Протромбин по Квику (%) - аналогично ПТИ, но расчёт производится в зависимости от концентрации факторов протромбинового комплекса. l МНО (INR)- международное нормализованное отношение, (0, 85 – 1, 15), МНО=(ПВ больного/ ПВ в контроле) ^МИЧ, прямо пропорционально ПВ. Определение МИЧ (ISI) – обязанность производителей тромбопластина Даёт возможность сравнивать результаты исследований лабораторий, использущих различные тест-системы. l l Удлиняется при снижении активности ф. VII, X, V, II, (I – при значительном снижении концентрации) МНО используется для контроля терапии непрямыми

ОЦЕНКА ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА l l l Тромбиновое время (ТВ) характеризует конечный этап процесса свертывания – превращение фибриногена в фибрин под действием тромбина, на него влияет концентрация фибриногена в плазме и наличие продуктов деградации фибрина. Выражается в секундах. l Удлиняется при гипо-, а-, или дисфибриногенемии l Удлиняется присутствии гепарина в плазме Концентрация фибриногена (1, 8 – 4 г/л). l Фибриноген синтезируется в печени, концентрация его может повышаться при тяжелых бактериальных инфекциях, при травме и тромбозе. l Cнижение концентрации фибриногена: при остром ДВСсиндроме; дисфибриногенемии, снижении белковосинтетической функции печени. Комплексы тромбин – антитромбин (ТАТ). Повышаются при активации системы гемостаза любого генеза.

ОЦЕНКА ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА l Анализ фактора Виллебранда: l l l Активность (ристомицин кофакторная активность) – по изменению скорости просветления богатой тромбоцитами плазмы под воздействием ристомицина (ристоцетина или аггристина), Определение антигена фактора Виллебранда иммунохимическим методом Анализ активности ингибиторов (антикоагулянтов): l l Активность антитромбина III (норма 75% – 125%). l Снижение содержания АТ III - один из самых ранних маркеров при ДВС-синдроме. Активность протеинов С, S (норма 75% – 125%). l Снижение протеина С и протеина S возможно при наследственных тромбофилиях, геморрагической болезни новорожденных, заболеваниях печени с нарушением ее функции, ДВС-синдроме.

ОЦЕНКА ФИБРИНОЛИЗА l l l Время лизиса эуглобулинового сгустка /ХIIа зависимый фибринолиз является важнейшим базисным методом исследования системы фибринолиза, позволяющим оценить состояние внутреннего и внешнего механизмов образования плазминогена. l Усиление общей фибринолитичской активности плазмы может наблюдаться в начальной стадии ДВС, снижение фибринолиза – на поздних стадиях. Определение активности плазминогена. Комплексы плазмин-антиплазмин (ПАП) – повышаются при активации фибринолиза Продукты деградации фибрина/фибриногена - ПДФ(Ф) повышаются в плазме при активации фибринолиза в ответ на тромбообразование. l Продукты деградации фибриногена/фибрина и D-димер являются маркёрами плазминемии. Д-димеры - специфические продукты фибринолиза (показатель того, что в процессе фибринолиза расщепляется именно фибрин, а не фибриноген или фибрин-мономеры) повышаются при лизисе сгустка крови (любого!) (максимум у здорового - 250 – 500 нг/мл): l тромбоз, ДВС, состояние после операции или травмы, в ряде случаев, при сепсисе или инфекционном заболевании. l Концентрация D-димеров в сыворотке пропорциональна активности фибринолиза и количеству лизируемого фибрина.

ТЕСТЫ АКТИВАЦИИ СИСТЕМЫ l Растворимые комплексы фибрин мономеров (РФМК): первичные продукты активации фибриногена. Тест малоспецифичный. Повышается при любой активации системы гемостаза, в т. ч. на фоне инфекции или в послеоперационном периоде. l l l это один из ранних маркеров тромбинемии - активации внутрисосудистого свертывания крови. Повышение РФМК характерно при развитии гиперкоагуляционного синдрома, ДВС-синдрома, аутоиммунных заболеваний и др. К интерпретации повышения уровня РФМК нужно подходить с осторожностью, поскольку уровень их зависит от концентрации фибриногена, в норме некоторое их количество всегда определяется в кровотоке и коррелирует с уровнем фибриногена. При ДВС-синдроме возникает парадоксальная ситуация нарастания РФМК при наличии гипофибриногенемии, что само по себе является диагностическим признаком. Этаноловый, протаминсульфатный тесты – тесты «паракоагуляции» - используются для полуколичественного определения РФМК. Положительны при активации системы гемостаза. Комплексы тромбин – антитромбин (ТАТ). Повышаются при активации системы гемостаза любого генеза.

АНАЛИЗ СОСТОЯНИЯ ГЕМОСТАЗА l l l Тромбоэластография – графическое изображение образования и лизиса тромба. С помощью тромбоэластограммы можно выявить ранние признаки гиперкоагуляции и гипокоагуляцию, вызванную дефицитом факторов свертывающей системы крови, диагностировать нарушения агрегации тромбоцитов, а также оценить эффективность антикоагулянтной и антиагрегантной терапии. В качестве дополнительных реактивов могут использоваться гепарин, фибринолитики, их ингибиторы. Время до образования фибрина – r-время Время формирования сгустка – k-время Максимальная амплитуда – зависит от концентрации фибриногена, тромбоцитов, их взаимодействия Время лизиса тромба

КОНТРОЛЬ ТЕРАПИИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ И ДЕЗАГРЕГАНТАМИ l Терапия нефракционированным гепарином. Тест АЧТВ. Терапия тромбозов (АЧТВ 60 – 80 сек). Профилактика (АЧТВ 40 – 60 сек). l Терапия низкомолекулярными гепаринами. Тест определения анти-Ха активности. Терапевтический интервал - 0, 5 – 1, 0 анти. Ха ед/мл. , профилактический – 0, 2 – 0, 4. l Терапия непрямыми антикоагулянтами (антагонистами витамина К). Тест ПВ, выраженный в МНО. Целевое значение зависит от причины назначения препарата и колеблется от 1, 5 до 4. l Терапия ацетилсалициловой кислотой. Анализ агрегации тромбоцитов. Снижение агрегации тромбоцитов с арахидоновой кислотой, отсутствие второй волны с АДФ, нормальная агрегация с ристомицином.

ГЕМОСТАЗ ПЛОДА В РОДАХ. üВ процессе родов происходит активация гемостаза. üМеханизм активации многофакторный (стресс, травма, гипоксия). üАктивация, однако, носит ограниченный и строго регулируемый характер. üВ сосудах пуповины простациклин ( снижает агрегацию тромбоцитов, вызывает вазодилатацию, усиливает антикоагулянтное действие гепарина) синтезируется активнее, чем в сосудах взрослых. üПуповинная кровь в присутствии эндотелиоцитов пуповины генерирует меньше тромбина. üСосудистая стенка пуповины обладает относительно большим антикоагуляционным потенциалом, чем сосудистая стенка взрослого человека.

Особенности сосудистотромбоцитарного звена гемостаза у новорожденных l повышенная ломкость и проницаемость капилляров, сниженная сократительная функция прекапилляров l Количество тромбоцитов на момент рождения – такое же как у взрослых l незрелость и меньшее (на 50%) количество α 2 -адренорецепторов на мембране тромбоцитов l меньшее образование простагландинов и тромбоксана А 2 (Стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов, повышает уровень экспрессии гликопротеинового комплекса GP IIb/IIIa на их мембранах) l Агрегация тромбоцитов пуповинной крови с АДФ, коллагеном, тромбином и адреналином относительно ниже, чем у взрослых и «нормализуется» к концу 2 – 7 суток жизни. l Ретракция сгустка крови такая же, как в более старшем возрасте l Время кровотечения у новорожденных такое же или короче, чем у взрослых

Гемостатический баланс новорожденных – гораздо более неустойчивый, чем у детей старшего возраста. Прокоагулянты Относительно высокая активность Антикоагулянты l. Фактор Виллебранда, l. Антикоагулянтный lингибитор потенциал эндотелия, lтканевой активатор плазминогена lα 2 -макроглобулин, активатора плазминогена lфетальный антикоагулянт. Средняя активность lΑ 1 -антитрипсин l. Фибриноген, lф. XIII, lф. V, VIII Относительно низкая активность l. Витамин-К зависимые факторы, lфакторы контактной активации, lα 2 -антиплазмин. l. Функциональная активность тромбоцитов. l. Протеины C и S, lплазминоген, lантитромбин III, lкофактор гепарина II.

Прокоагулянты плазмы (Reverdiau-Moalic P, Delahousse B, Body G et al. Evolution of blood coagulation activators and inhibitors in the healthy human fetus/ Blood 1996 ; 88: 900 -906) Плоды (Недели гестации) 19 -23 (n = 20) 24 -29 (n = 22) 30 -38 (n = 22) Новорожде нные (n = 60) 0. 85 1. 12 1. 35 1. 68 3. 0 (0. 57 -1. 50) (0. 65 -1. 65) (1. 25 -1. 65) (0. 95 -2. 45) (1. 78 -4. 50) Фактор IX (активность %) 16. 9 (10 -24) 27. 4 (17 -37) 10. 1 (6 -14) Фактор X (активность %) 20. 5 (14 -29) Фактор V (активность %) 32. 1 (21 -44) 34. 5 (18 -50) 13. 2 (8 -19) 19. 9 (11 -30) 33. 8 (18 -48) 9. 9 (5 -15) 24. 9 (16 -35) 36. 8 (25 -50) 35. 5 (20 -52) 12. 1 (6 -22) 27. 9 (15 -50) 45. 9 (31 -62) 12. 3 (5 -24) 28. 0 (16 -36) 48. 9 (23 -70) 50. 1 (27 -78) 14. 8 (6 -26) 43. 5 (27 -64) 52. 5 (28 -78) 31. 8 (15 -50) 39. 6 (21 -65) 89. 9 (50 -140) 94. 3 (38 -150) 37. 2 (13 -62) 98. 7 (70 -125) 101. 3 (68 -130) 104. 8 (70 -142) 99. 2 (75 -125) 99. 8 (65 -140) 101. 8 (55 -170) 100. 2 (70 -135) Параметр Фибриноген (по Клаусу) (г/л) Фактор II (активность %) Фактор VIII (активность %) Фактор XI (активность %) Взрослые (n = 40)

Особенности коагуляционного гемостаза и антикоагулянтной активности у новорожденных детей l снижение фактора XII до 20 -70% от нормы старших детей l l ( к N на 9 -14 мес жизни) Снижение уровня прекалликреина (до 20 -50%) и высокомолекулярного кининогена (ВМК) до 40 – 80 % по сравнению с детьми 1 -го года жизни Снижение синтеза К-витаминзависимых факторов II, VII, IX, X, максимально выраженное на 3 -6 день после рождения нормализуется к 1 месяцу снижение до 60(42 -80) % уровня АТ III в плазме ( N к 6 месяцам жизни) снижение уровня протеинов C до 33 (21 -47)% и S 38 (2255)% - наклонность к тромбозам

Исследование плазменного гемостаза у плодов и новорожденных (Reverdiau-Moalic P, Delahousse B, Body G et al. Evolution of blood coagulation activators and inhibitors in the healthy human fetus/ Blood 1996 ; 88: 900 -906) 19 -23 (n = 20) ПВ (сек) 24 -29 (n = 22) 30 -38 (n = 22) Новорожденные (n = 60) Взрослые (n = 40) 32. 5 (19 -45) 32. 2 (19 -44) 22. 6 (16 -30) 16. 7 (12. 0 -23. 5) 13. 5 (11. 414. 0) ПВ (МНО) 6. 4 6. 2 (1. 7 -11. 1) (2. 1 -10. 6) 3. 0 (1. 5 -5. 0) 1. 7 (0. 9 -2. 7) 1. 1 (0. 8 -1. 2) АЧТВ (сек) 168. 8 (83 -250) 154. 0 (87 -210) 104. 8 (76 -128) 44. 3 (35 -52) 33. 0 (25 -39) Тромбиновое время (сек) 34. 2 (24 -44) 26. 2 (24 -28) 21. 4 (17 -23) 20. 4 (15 -25) 14. 0 (12 -16)

Особенности гемостаза у недоношенных детей l l более отчетливая депрессия свертывания крови, снижение уровня факторов протромбинового комплекса (II, VII, IХ, X) гипокоагуляционный сдвиг обнаруживается в первый день жизни (у доношенных на 3 -6 сутки) большая депрессия физиологических антикоагулянтов: уровень АТ III составляет 30 -40 %, протеина C 10 -30% более выраженое снижение фактора XII, а также компонентов фибринолитической и калликреин – кининовой систем.

определение Геморрагический синдром – это повышенная кровоточивость на фоне различных по этиологии и патогенезу заболеваний первичных или вторичных у новорожденных детей, обусловленная нарушениями в тех или иных областях гемостаза (коагулопатиями, тромбоцитопениями и тромбоцитопатиями или их сочетанием).

Геморрагические заболевания в неонатальном периоде Коагулопатии ДВС Врожденные Приобретенные Изолированные дефициты отдельных факторов • Тяжелые формы гемофилии А и В • Гомозиготный дефицит фактора X • Тяжелый дефицит фактора VII • Афибриногенемия и гипофибриногенем ия • Геморрагическая болезнь новорожденных • витамин-Кзависимый геморрагический см • Нарушение белковосинтетиче ской функции при поражении печени Нарушения тромбоцитарного звена Врожденные - синдром Казабаха. Мерритта - синдром Вискотта. Олдрича - аномалия Мея. Хеглина - вр. агипомегакариоцитоз (TAR-синдром) -тромбастения Гланцмана -тромбоцитодистроф ия Бернара-Сулье Приобретенные - Аллоиммунная тромбоцитопения - Изоиммунная тромбоцитопения - Трансиммунная тромбоцитопения -Лекарственные тр -пении

Диагностика заболеваний, сопровождающихся геморрагическим синдромом: l l Анамнестические данные о наследственной предрасположенности, течении беременности, лечении матери во время беременности, перенесенных детьми критических заболеваниях в перинатальном периоде и методах их лечения. Клиническую картину различных заболеваний, типа кровоточивости. Лабораторные критерии, характеризующие нарушения сосудисто-тромбоцитарного или коагуляционного гемостаза Дополнительные лабораторно-инструментальные методы исследования для диагностики кровоизлияний в различные органы, врожденных пороков развития и воспалительных заболеваний.

Клинические проявления геморрагических заболеваний у новорожденных l Кожные геморрагии и кровоточивость со слизистых l Внутричерепные кровоизлияния, гематомы мягких тканей головы, кефалогематомы l Кровотечения из пуповинного остатка l Кровотечения и гематомы мягких тканей после инъекций и забора анализов крови l Реже кровотечения и кровоизлияния других локализаций

Типы кровоточивости Гематомный Смешанный Тромбоцитарный Отсроченные гематомы мягких тканей без петехий. ВЧК, кефалогематомы, кровотечения из мест венепункции и пупочной ранки, подкожные и внутримышечные гематомы ВЧК, кефалогематомы, кровоизлияния под апоневроз, кровоизлияния во внутренние органы, мелена, гематомезис, кровотечения легочные, носовые, из пупочной ранки, петехии, экхимозы. Кровоточивость слизистых, экхимозы, петехии на коже сразу после травмы или спонтанно гемофилии А (VIII), B(IX), дефицит XI ф Гр. БН (II, VII, IX, X) и витамин-К-зависимый геморрагический с-м дефицит VII фактора (до 5% VII ) (более 5% VII) гипо-а-дисфибриногенемия (I) Нарушения тромбоцитарного звена - изоиммунная - трансиммунная - аллоиммунная - синдром Казабаха. Мерритта - синдром Вискотта-Олдрича - аномалия Мея-Хеглина - вр. а-гипомегакариоцитоз - тромбастения Гланцмана… б-нь Виллебранда (до 5% ф. В), б-нь Виллебранда (более 5% ф. В. )

Коагулопатии Наследственные Дефицит VII плазменного фактора крови l Гемофилии А, В l Болезнь Виллебранда* l Гипо-а-дисфибриногенемия* l Дефицит XIII плазменного фактора крови l Дефицит Х плазменного фактора крови * - сопровождаются нарушением функций тромбоцитов l Приобретенные l l l Геморрагическая болезнь новорожденного (Гр. БН): ранняя (до 24 часов жизни), классическая (между 1 -7 днями жизни), поздняя (со 2 -ой недели) Симптоматическая витамин К–зависимая коагулопатия при различных заболеваниях ЖКТ у новорожденных детей (в том числе при дисбиозе кишечника, полном парентеральном питании, синдроме холестаза с нарушением всасывания жирорастворимых витаминов) Дефицит факторов свёртывания при заболеваниях печени, сопровождающихся нарушением её белково-синтетической функции

Код по МКБ – 10 l l l l Р 51. Кровотечение из пуповины у новорожденного – Дефицит XIII плазменного фактора крови Р 53. Геморрагическая болезнь новорожденных Р 54. Другие неонатальные кровотечения D 66. Гемофилия А D 67. Гемофилия В D 68. 0. Болезнь Виллебранда D 68 Другие нарушения свертываемости

витамин К-зависимые факторы свертывания- II, VII, IX, X антикоагулянты - протеины C и S Геморрагическая болезнь новорожденных Витамин-К-зависимый геморрагический с-м первичный дефицит витамина К нарушение выработки и всасывания вит К -недостаточное трансплацентарное поступление, - при дисбиозе кишечника, при антибактериальной терапии, полном парентеральном питании, - недостаточная выработка витамина К микрофлорой кишечнике -при диарее с мальабсорбцией жиров более 1 недели, синдроме холестаза, при гепатите, целиакии, муковисцидозе и пр. нарушение процессов посттрансляционного гамма-карбоксилирования остатков глутаминовой кислоты II, VII, IX, X факторов свертывания и антикоагулянтов протеинов C и S → кровоточивость и связанные с нарушением синтеза протеинов C и S тромботические расстройства на фоне геморрагического синдрома. Проявляются геморрагическим синдромом по смешанному типу Диагностика: клинические признаки, лабораторные признаки дефицита витамин-К зависимых белков (удлинение АЧТВ, ПВ)

Геморрагическая болезнь новорожденных Форма Возраст начала проявл. Характерная локализация гемор. синдрома Причины Ранняя 0 – 24 часа Кефалогематома, внутричерепное кровоизлияние, кровоизлияние в грудную клетку, в брюшную полость. Прием матерью лекарств (варфарина*, антиконвульсантов, противотуберкулезных препаратов). Идиопатическая. Классич. 1 – 14 дни жизни. Кожный гемосиндром, носовые, елудочно-кишечные ж кровотечения, послеоперационные и постинъекционные кровотечения. Идиопатическая. Прием матерью препаратов во время беременности. Поздняя 2 нед – 6 мес. Кожный гемосиндром, носовые, елудочно-кишечные ж кровотечения, послеоперационные и постинъекционные кровотечения. Идиопатическая. Вторичные: при диареях, синдромах нарушенного кишечного всасывания, дефиците 1 -антитрипсина, атрезии желчевыводящих путей, гепатите и др. Частота (без профилакти ки вит. К). Около 5% при берем. повышен. риска. 0, 01 – 1% в разных популяциях 5 – 20 на 100000 новорожденн ых.

Дифференциальная диагностика геморрагической болезни новорожденных Патология Гр. БН Нарушен. Б -синт. функции печени ДВС ПВ АЧТВ Фибриноген АТ III Протеин С Д-димер Кол-во тромбоцитов ↑ ↑ н н ↓ н н ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ н н - ↓ ↑ ↑ ↓ ↓ ↓ ↑ ↓

Профилактика Гр. БН и дефицита вит К l Раннее и частое прикладывание ребенка к груди матери Профилактическое введение витамина К после рождения однократно l в/м 1 мг/кг = 0, 1 мл/кг 1 % р-ра викасола (Менадиона натрия бисульфит) l или внутрь в течение 1 -2 дней по 1 мг 3 раза в день. l l l Детям от матерей, принимавших во время беременности антикоагулянты непрямого действия, противотуберкулезные или противосудорожные препараты, а также антибиотики широкого спектра действия от матерей с заболеваниями печени, кишечника с нарушением синтеза и/или всасывания витамина К от матерей, беременность которых протекала с гестозом детям с хронической гипоксией, асфиксией или родовой травмой недоношенным и морфо-функционально незрелым детям Детям, угрожаемым по дефициту витамина К в/м или в/в викасол в дозе 1 -2 мг 1 раз в 5 дней. l С нарушением синтеза вит. К микрофлорой кишечника l l недоношенным детям, получающим антибактериальную терапию, находящимся на парентеральном питании С нарушением всасывания жирорастворимых витаминов l l с синдромом холестаза с синдромом мальабсорбции

Лечение геморрагической болезни новорожденных l Введение препаратов витамина К в дозе 1 мг/кг (0. 1 мл/кг) 1 -3 раза в сутки l Местная терапия при желудочно-кишечном кровотечении 5 % рр ε- аминокапроновой кислоты по 1 чайной ложке 3 раза в день При кровотечении из пупочной культи – перевязка пупочного остатка, гемостатическая губка l l Гемостаз свежезамороженной плазмой (10 – 25 млкг) l Применение препаратов протромбинового комплекса l Использование активированных препаратов (FEIBA - cодержит факторы IX, VIIa) может быть более эффективным, но опасным из-за риска тромбоза l Протромплекс 600 (II, VII, IX, X, протеин С) неактивированных факторов

Гемофилия l l A -Дефицит ф VIII; В - IX(гены на Х-хромосоме) 3 -20 на 100 000 мужского населения Тяжесть течения Активность VIII/IX ф Возраст начала клиника тяжелая <1% До 1 года Кровоточивость по гематомному типу, на коже, слизистых, кровоизлияния в мягкие ткани, множественные рецидивирующие гемартрозы, почечные, тяжелые послеоперационные, внутричерепные, кефалогематомы средняя 1 -5% 1 -3 кожный гемосиндром по гематомному типу, со слизистых, кровоизлияния в мягкие ткани, рецидивирующие гемартрозы 1 -2 суставов, тяжелые послеоперационные. лёгкая 5 -30% В любом возр Длительные послеоперационные, другие - редко Лечение: ØКонцентрат ф VIII/IX, полученный из плазмы доноров и рекомбинантный ØИнгибиторная форма - FEIBA (IX, X, VIIa), Novoseven (рекомбинантный VII)

Дефицит VII фактора (гипопроконвертинемия) l l l Аутосомно-рецессивный тип наследования Клиника при снижении активности ф VII менее 5% Тяжелая форма менее 3%: l l l Может развиваться сразу после рождения: кровотечения из пупочной ранки, ВЧК, кефалогематомы, далее кожные проявления (гематомы, экхимозы), носовые, маточные, длительные после травм и операций, гемартрозы Концентрат ф VII

Афибриногенемия, гипофибриногенемия, дисфибриногенемия l l Аутосомно-рецессивный тип наследования Афибриногенемия: частые клинически значимые кровотечения (из пуповинного остатка, ВЧК, гематомы мягких тканей, гемартрозы, кожные проявления (гематомы, экхимозы), кровоточивость слизистых Гипофибриногенемия – менее 1 г/л. Клиника менее выражена Дисфибриногенемия – изменение структуры. Клиника – кровотечения за счет снижения активности, тромбозы за счет резистентности к плазмину, бессимптомно Время кровотече ния ПВ АЧТВ ТВ Кол- Уточняющий тест во Тр афибриноген удлинено емия Значит удлинено N Кол-во фибриногена – не определяется гипофибрино N генемия N/удлинено о о N Ф-ген менее 1, 5 г/л дисфибриног N енемия N/удлинено о о N АГ ФГ/ ФГ-коагул активн>>1 Лечение – криопреципитат (I, VIII, XIII) или препараты фибриногена

Болезнь Виллебранда Качественные или количественные нарушения ФВ вследствие мутации гена. Наследование АД с неполной пенетрантностью l Частота носителей мутаций 1 на 100, у 10 -30% из них клиническая манифестация l Несколько разновидностей в виде дефицита, уменьшения мультимеров, изменения сродства к GPIb-V-IX и другим тромбоцитарным рецепторам, снижение сродства к ф. VIII Клинические варианты l l Микроциркуляторный: экхимозы, петехии, кровоточивость слизистых, после удаления зуба, носовые, маточные, из ЖКТ, почечные Смешанный: может проявляться в периоде новорожденности – кожный, гематомы, кровоточивость из мест инъекций, кровоизлияния в суставы с 1 года, при операциях Гематомный: клинически сходен с гемофилией А Кол-во ТР АЧТВ ПВ ф. VIII ФВ Агрег с АДФ, коллаг, адр Агрег с ристоц Б-нь В N/ сниж Удлин/N N N/снижен N сниж Гем А N удлин N снижен N N N Тр-патия Б-С cниж N N N снижен Тр-аст Г N/ сниж N N снижена N ØДесмопрессин – синт аналог вазопрессина – стимулирует высвобождение ФВ из депо ØПрепараты ФВ, ФВ+ФVIII (Вилате) ØИнгибиторы фибринолиза – эпсилон-АКК, транексам – в/в, per os, местно ØМестно: гемостатическия губка, фибриновый клей

Дифференциальная диагностика коагулопатий Заболевания Норма* Гр. Б Н Гемоф илии дефици т VII фактор а болезнь Виллебранда Гипофибрин огенем ия Дисфибр иноге немия дефицит XIII плазменн о-го фактора Кол-во тромбоцитов, 109/л 150 - 400 N N N ↓/N N Время кровотечения 3 -4 ’ N N N ↑/N N ПВ 13 -16 ” ↑ N ↑/N N ТВ 10 -16” N N ↑ ↑ N АЧТВ 45 - 60” ↑ ↑ N ↑/N ↑/N N Уровень фибриногена 1, 3 - 3, 0 г/л N N ↓↓↓ N N ПДФ 0 -7 мг/мл N N N N Показатели Примечание: *приведенные нормы могут различаться в разных лабораториях ↑-увеличение показателя - удлинение времени; ↓-уменьшение показателя - укорочение времени

Основы проведения гемостатической терапии препаратами крови l l l Начинать как можно раньше после травмы или начала кровотечения Использовать достаточную гемостатическую дозу Использовать специфические препараты или препараты «шунтирующего» действия (если использование специфических невозможно или неэффективно) При острой кровопотере компенсировать объём кровезаменителями! При массивной кровопотере применять свежезамороженную плазму независимо от основного диагноза, т. к. развивается коагулопатия разведения. Клинический и лабораторный контроль (АЧТВ, ПВ, ТВ, фибриноген, ВК)!

ДВС-синдром Код по МКБ – 10: Р 60. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови у плода и новорожденного Состояния, приводящие к развитию l l l Инфекции, сепсис, НЭК, ИТШ Тяжелая асфиксия в родах Аспирационный с-м, РДСН, легочное кровотечение Переохлаждение Тромбозы крупных сосудов, фульминантная пурпура Новообразования и лейкозы Некрозы и кровоизлияния в том числе ГМ Оперативные вмешательства Гиповолемический, геморрагический шок Массивные гемотрансфузии, ОЗПК, гемолиз Крупные сосудистые опухоли

ДВС-синдром Патогенетические механизмы l l l Повреждение эндотелия и контакт крови с тканевым фактором ТФ Массивное повреждение тканей, в том числе тканей мозга – мощного источника ТФ Шок Повреждение эритроцитов и тромбоцитов с освобождением кислых ФЛ внутренней поверхности мембраны Массивное поступление ЛПС бактерий, активирующих макрофаги и обладающих прокоагулянтной активностью Чрезмерная активация и дегрануляция макрофагов при тяжелой инфекции с высвобождением тканевого фактора

Начало воспалительного ответа From Wheeler & Bernard, NEJM 1999

Изменения коагуляции при воспалении ЛПС, TNF-α, IL -1, 6, 8 уровня циркулирующих маркеров тромбина и генерации фибрина Ø протромбинового фрагмента F 1 + F 2 Ø ТАТ Ø фибринопептида А PAI-1 и подавление фибринолиза

Реализация действия ЛПС и цитокинов через ТФ эндотоксин мононуклеары Повышение экспрессии ТФ на моноцитах при воспалении, сепсисе, опухолях (ИЛ-1, ФНО, С 5 а) 125 -кратное повышение м. РНК ТФ в моноцитах при введении ЛПС R. F. Franco et al , 2003 Тканевой фактор цитокины Эндотоксиновая активация коагуляции может быть предотвращена введением АТ к ТФ Levi M, ten Cate H, Bauer KA, et al. , 1994 Активация коагуляции

Естественные ингибиторы коагуляции TFPI ингибитор пути ТФ ТФ+VIIa IXa Xa +VIIIa +Va AT III C+S IIa XIa Ф-ген Ф-н

провоспалительные цитокины гепатоциты синтез прокоагулянтов, белков комплемента и ингибиторов протеаз Белки острой фазы - альфа-1 антитрипсин - альфа 2 макроглобулин) синтез протеина С и антитромбина (отрицательные белки острой фазы) СРБ увеличивает экспрессию ТФ на мононуклеарах ингибирования протеина C Прокоагулянтный дисбаланс усиливается белками острой фазы

ЛПС, провоспалительные цитокины ТФ опосредованная активации коагуляции Снижение активности антикоагулянтов Увеличение ингибиторов фибринолиза PAI-1, TAFI Активация эндотелия ТФ, ФВ, молекул адгезии Прокоагулянтный дисбаланс при инфекции

Клиническая картина ДВС Системная активация коагуляции Внутрисосудистое отложение фибрина Органная недостаточность Потребление тромбоцитов и факторов свертывания Кровотечения

Лабораторная диагностика ДВС-синдрома l Число тромбоцитов l l l l l >3/<6 c >6 c l l 1 2 0 -3 l >0, 4/<4, 0 >4, 0 Удлинение ПВ 0 -2 l <100 <50 D-димер l l 2 3 0 -2 l l 1 2 l 0 -1 Снижение ф-гена<1 г/л >/= 5 - ДВС Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation M Levi, C. H. Toh, J Thachil, H. G. Watson, 2009

Рекомендованная терапия ДВС Плазма При кровотечении, удлинении ПВ и АЧТВ в дозе 15 -30 мл/кг Не для профилактики Концентрат факторов протромбинового комплекса При кровотечении и невозможности использовать плазму Не рекомендовано для профилактики Концентрат фибриногена или криопреципитат Ф-ген<1 г/л, несмотра на трансфузию плазмы Тромбоконцентрат При тромбоцитопении и кровотечении/угрозе кровотечения Тр <50 При отсутствии кровотечения Тр<10 -20 Гепарин Тромбоз, ишемия органов – терапевтическая доза 10 МЕ/кг/ч. Контроль АЧТВ 1, 5 -2, 5 N Профилактика венозного тромбоза – НФГ или НМГ Концентрат протеина С Возможно при сепсисе и ДВС 24 мг/кг/ч 4 дня Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation M Levi, C. H. Toh, J Thachil, H. G. Watson, 2009

Рекомендованная терапия при сепсисе с коагулопатией Плазма При кровотечении Не для профилактики Концентрат факторов и криопреципитат При кровотечении и специфическом дефиците Не рекомендовано для профилактики Тромбоконцентрат При тромбоцитопении и кровотечении/угрозе кровотечения Тр <50 При отсутствии кровотечения Тр<10 -20 Витамин К В случае дефицита Гепарин Фульминантная пурпура, ишемия органов Профилактика венозного тромбоза, эмболии Антитромбин III В случае дефицита Не рекомендован для профилактики Рекомбинантный активированный протеин С Снят с производства Концентрат протеина С Дети с шоком и ПОН (2 и более органов) PICCHE (Pediatric Intensive Care C protein concentrate HEmostasis) Исследование проводится The coagulopathy in sepsis: significance and implications for treatment. P. Saracco, P. Vitale, C. Scolfaro, B. Pollio, M. Pagliarino, F. Timeus, 2011

лечение ДВС-синдрома l Трансфузия плазмы l l l С целью активации вводимого с плазмой антитромбина-III и предупреждения ее свертывания циркулирующим тромбином во время каждой трансфузии плазмы вводится стандартный гепарин - равномерно в течение суток 100 -300 ед/кг/сут или микроструйно каждые 4 -6 часов в дозе 10 -25 -50 -150 ед/кг/сут под контролем коагулограммы (АЧТВ). Викасол При лечении ДВС-синдрома на первом месте стоит переливание больших количеств СЗП и ограничение переливаний эритроцитов и только - после больших объемов переливаемой плазмы. l l l обеспечивает коррекцию нарушений гемостаза, в первую очередь возмещение компонентов, поддерживающих антитромботический потенциал крови (антитромбин-III, протеин С, плазминоген и его активаторы, фибронектин и др. ) и нормализующих процесс свертывания крови. Лечение СЗП в дозе 10 -20 мл/кг в/в кап. следует начинать на стадии гиперкоагуляции и продолжать до ликвидации всех проявлений ДВС-синдрома. СЗП способствует не только купированию ДВС-синдрома, но и деструктивных процессов в органах, интоксикации, существенно облегчает управляемую гемодилюцию и эффективное возмещение ОЦК. По показаниям проводится восстановление ОЦК, трансфузии эритроцитарной массы или тромбоконцентрата, симптоматическая (коррекция ацидоза, оксигенотерапия) и посиндромная терапия для восстановления нарушенных функций органов и систем. АТIII Протеин С ?

Нарушения тромбоцитарного звена l Тромбоцитопении – группа геморрагических заболеваний и синдромов, характеризующихся снижением числа тромбоцитов ниже 150 х10*9/л. l Выделяют лёгкую (более 100 х10*9/л), l среднюю (50 -100 х10*9/л) и l тяжелую (менее 50 х10*9/л) степень тромбоцитопении. l l Обычно спонтанная кровоточивость развивается при снижении числа тромбоцитов ниже 50 х10*9/л, выраженный геморрагический синдром –ниже 30 х10*9/л, жизнеугрожающие кровотечения ниже 5 -10 х10*9/л. Тромбоцитопатии – группа геморрагических заболеваний, характеризующаяся нарушением функции тромбоцитов при их нормальном, несколько сниженном (> 70 х 10*9 /л) или повышенном количестве.

Код по МКБ – 10 l l l Р 61. 0. Транзиторная неонатальная тромбоцитопения D 68. 0. Болезнь Виллебранда D 68 Другие нарушения свертываемости D 69. 1. Качественные дефекты тромбоцитов l Синдром Бернара-Сулье (гигантских тромбоцитов) l Болезнь Гланцмана l Синдром серых тромбоцитов l Тромбастения (геморрагическая) (наследственная) l Тромбоцитопатия D 82. 0 Синдром Вискотта-Олдрича Q 87. 2 Тромбоцитопения с отсутствием лучевой кости

Тромбоцитопении Тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 150, 0 х 10*9/л) является самой частой гематологической аномалией плода и новорожденного и регистрируется у 15% детей. У 0, 1 -0, 5% новорожденных тромбоцитопения является тяжелой (количество тромбоцитов менее 50, 0 х 10 * 9/л). • • • аллоиммунная тромбоцитопения трансиммунная тромбоцитопения изоиммунная тромбоцитопения Синдром Казабаха–Мерритта Тромбоцитопении применении лекарственных средств, ацидозе, генерализованных вирусных инфекциях Тромбоцитопении при лекарственной терапии матери (тиазид, толбутамид), преэклампсии (эклампсии) матери

Синдром Казабаха-Меритта

Неонатальные иммунные тромбоцитопении. l Трансиммунные (ИТП, СКВ, гипертиреоидизм и др. ). Риск при хронической ИТП у матери 30 -75%. l Алоиммунные (HPA 1 и др. ) – частота 1: 5000 l l Изоиммунные (наличие у матери дефекта тромбоцитарных рецепторов: тромбастения Гланцмана, болезнь Бернара-Сулье и др. ) - редкие l l HPA 1 - Human Platelet Alloantigen представлен в 2 аллельных формах НРА-1 а -98% популяции и НРА-1 b. Изоиммунная неонатальная ТП может развиться в результате продукции изоантител к неизменным антигенам плода GPIIb-IIIa, GPIb -V-IX и GPIV у женщин с тромбастенией Гланцмана, синдромом Бернара-Сулье и пр. Лекарственные (гетероиммунные, гаптеновые )

Клинические проявления неонатальной иммунной тромбоцитопении. l Возникают при количестве тромбоцитов ниже 50 х 109/л l Могут развиваться внутриутробно (внутричерепные кровоизлияния) l Часто возникают в течение первых 2 – 3 суток жизни

Аллоиммунная тромбоцитопения l l l может развиться у первого ребенка Частота 1: 1000 - 5000 У матери редкий аллоантиген НРА -1 b иммунизация аллоантигеном НРА-1 а, присутствующим на тромбоцитах отца и плода. У 10 -30 % внутричерепное кровоизлияние, в половине случаев внутриутробно; в 10 % случаев приводит к летальному исходу. Вероятность развития ТП у следующего ребенка в семье 75%. Выраженность пурпуры будет либо такой же, как у первого ребенка, либо большей. Трансиммунная тромбоцитопения l l вероятность развития ТП у ребенка составляет 3075% при наличии у матери хронической ТПП, СКВ и др. попадание к плоду материнских антитромбоцитарных Ig. G или сенсибилизированных к аутотромбоцитам лимфоцитов. Риск кровотечения ниже, чем при аллоиммунизации. возможны внутричерепные кровоизлияния

Дифференциальная диагностика иммунных и неиммунных тромбоцитопений у новорожденных l Наличие у матери заболеваний, приводящих к тромбоцитопении у ребенка l Наличие в крови матери антитромбоцитарных антител l Лаборатория клеточной адгезии ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный омплекс» научно-производственный к комплекс» (495) 414 67 35; (495) 414 69 88 и ребенка

Лечение неонатальной иммунной тромбоцитопении. l При наличии АТ в грудном молоке матери – кормление ребенка донорским молоком или молочной смесью 2 -3 недели*. l При отсутствии кровотечения и умеренной тромбоцитопении более 20 -30 х10^9/л – ангиопротекторы — этамзилат натрия (дицинон) 20 мг/кг в сутки per os, или в/в, в/м 0, 5 -1, 0 мл 1 раз/сут 710 дней, адроксон (адреноксил гидрохлорид) 0, 025% раствор 0, 5 -2 мл в/в пантотенат кальция 0, 01 г 3 раза внутрь в течение 7 -10 дней. l Тр< 20 х 10^9/л и наличии кровотечения вв иммуноглобулины: 1 – 3 г/кг на курс. Вводить по 1 г/кг в сутки до повышения уровня тромбоцитов выше 50 – 100 х 10^9/л l При подозрении на аллоиммунную тромбоцитопению – пренатальный УЗИ контроль ЦНС, в/в иммуноглобулин матери, кесарево сечение. l для заболевания характерно спонтанное выздоровление через 2 - 3 мес.

Лекарственная тромбоцитопения l l l Анальгетики (ацетилсалициловая кислота, ацетаминофен, индометацин, морфин) Антибиотики (противотуберкулезные, группа пенициллина, другие) Сульфаниламиды и их производные Противосудорожные, седативные Алкалоиды хины Другие (метилдопа, соли золота, гепарин, циметидин, спиронолактон и т. д. )

Другие тромбоцитопении у новорожденных l l l Связанные с повышенной деструкцией: (ДВС, асфиксия, некротизирующий энтероколит, гемангиомы, неонатальный тромбоз, РДС, гипербилирубинемия, фототерапия, гемолитическая болезнь новорожденных, врожденная тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, синдром Вискотта -Олдрича, и др. ) Гиперспленизм. Снижение продукции тромбоцитов: (врожденный лейкоз, нейробластома, гистиоцитоз, остеопетроз, TAR-синдром, амегакариоцитарная тромбоцитопения, анемия Фанкони и др. )

Забор крови из гепаринизированного катетера Показатель Результат Протромбин(по Квику), % МНО АЧТВ, сек Фибриноген, гл Тромбиновое время, сек Д-димер, нгмл 78. 5 Референсные значения 70 -130 1. 18 70. 8 1. 9 107. 0 0. 8 -1. 2 24 -35 2 -4 11 -17. 8 538. 7 0 -255

Дефицит витамина К Показатель Результат Протромбин(по Квику), % АЧТВ, сек Фибриноген, гл Тромбиновое время, сек Антитромбин ll. I, % Протеин С, % Нет коагуляции Референсные значения 70 -130 Нет коагуляции 4. 1 13. 5 24 -35 1. 8 -3. 5 14 -21 100. 3 75 -140 10. 7 70 -140

Доношенный новорожденный Показатель Результат Протромбин(по Квику), % МНО АЧТВ, сек Фибриноген, гл Тромбиновое время, сек Антитромбин ll. I, % Протеин С, % 73 Референсные значения 70 -130 1. 6 44. 3 1. 68 20. 5 0. 8 -1. 2 24 -35 1. 8 -3. 5 14 -21 60. 3 75 -140 43. 7 70 -140

Доношенный новорожденный Показатель Результат Референсные значения Средние значения, новорожденные , n=60 ПВ, сек 21 11. 4 - 14 16. 7 (12 – 23. 5) МНО 1. 6 0. 8 -1. 2 1. 7 (0. 9 - 2. 7) АЧТВ, сек 44. 3 24 -35 44. 3 (45 – 52) Фибриноген, гл 1. 68 1. 8 -3. 5 1. 68 (0. 95 – 2. 45) Тромбиновое время, сек 14 -21 20. 4 (15. 2 – 25) Антитромбин ll. I, 60. 3 % 75 -140 59. 4 (42 – 80) Протеин С, % 70 -140 28. 2 (14 – 42) 20. 5 43. 7

Недоношенный 29 недель Показатель Результат Протромбин(по Квику), % МНО АЧТВ, сек Фибриноген, гл Тромбиновое время, сек Антитромбин ll. I, % Протеин С, % 37 Референсные значения 70 -130 3. 1 78. 8 1. 3 22. 5 0. 8 -1. 2 24 -35 1. 8 -3. 5 14 -21 36. 3 75 -140 15. 7 70 -140

Недоношенный 29 недель Показатель Результат Референсные значения, взрослые Средние значения 24 -29 недель (n=22) ПВ, сек 32 11. 4 - 14 32. 2 (19 – 44) МНО 3. 1 0. 8 -1. 2 6. 2 (2. 1 – 10. 6) АЧТВ, сек 78. 8 24 -35 154 (87 – 210) Фибриноген, гл 1. 3 1. 8 -3. 5 1. 12 (0. 65 – 1. 65) Тромбиновое время, сек 14 -21 26. 2 (24 – 28) Антитромбин ll. I, 36. 3 % 75 -140 30 (20 – 39) Протеин С, % 70 -140 10. 4 (8 -13) 22. 5 15. 7

Гемофилия А, тяжелая форма Показатель Результат ПВ, сек 17 Референсные значения, доношенные 5 с. 12. 4 (10 -15. 3) АЧТВ, сек 190 Фибриноген, гл 1. 9 Тромбиновое 21. 7 время, сек Хагеман-зависимый 30 42. 6 (25. 4 -59. 8) 3. 12 (1. 62 -4. 62) 23 (18 -29) РФМК, мг100 мл 16 0 -4 фибринолиз, мин 5 -12

Галактоземия с синдромом холестаза и нарушением белковосинтетической функции печени С. ж. АЧТВ, с ФГ, гл ПТИ% ПВ, с А/тр. III СЗП 18 76, 6 2, 37 40% 20, 2 21 с. ж. 22 >245 0, 78 >165 с 15, 0 23 >245 1, 16 37, 6 % 16, 4 25 32, 1 1, 72 77, 1 % 30, 9 29 36, 5 1, 66 77, 1% 35, 4 36 34, 2 1, 82 81, 0% 48, 7 42 29, 7 1, 84 85, 3% 45, 5 2, 0 -4, 0 70 -130% 67 (41 -93)% Референсные 42 (24 -59) значения, доношенные 5 сут 23 с. ж.

Итоговый контроль l l l 1. Назвать 2 витамин К-зависимых антикоагулянта 2. Назвать их «точки приложения» 3. Назвать показатель коагулограммы, характеризующий внутренний и общий путь 4. уменьшается или увеличивается протромбиновое время и во сколько раз, если МНО=0, 3 5. уменьшается или увеличивается протромбиновое время и во сколько раз, если ПТИ=25%

Итоговый контроль l l l 6. Какой показатель коагулограммы применяется для контроля за терапией нефракционированным гепарином? 7. Уровень антикоагулянтов у новорожденных близок к уровню взрослых. Да/нет 8. При инфекционном процессе преобладает антикоагулянтный компонент гемостаза. Да/нет 9. Шкала лабораторной оценки ДВС включает уровень продуктов деградации фибрина, фибриногена, тромбоцитов и ПВ. Да/нет 10. Переливание тромбоцитарной массы показано при ТР<50. Да/нет

Итоговый контроль l l l 1. Назвать 2 витамин К-зависимых антикоагулянта C+S 2. Назвать их «точки приложения» V, VIII 3. Назвать показатель коагулограммы, характеризующий внутренний и общий путь АЧТВ 4. укорачивается или удлиняется протромбиновое время и во сколько раз, если МНО=0, 3 укорачивается в 3 раза 5. укорачивается или удлиняется протромбиновое время и во сколько раз, если ПТИ=25% удлиняется в 4 раза

Итоговый контроль l l l 6. Какой показатель коагулограммы применяется для контроля за терапией нефракционированным гепарином? АЧТВ 7. Уровень антикоагулянтов у новорожденных близок к уровню взрослых. Да/нет 8. При инфекционном процессе преобладает антикоагулянтный компонент гемостаза. Да/нет 9. Шкала лабораторной оценки ДВС включает уровень продуктов деградации фибрина, фибриногена, тромбоцитов и ПВ. Да/нет 10. Переливание тромбоцитарной массы показано при ТР<50. Да/нет

Скачать презентацию Геморрагические заболевания у новорожденных Ассистент кафедры госпитальной педиатрии

Геморагические 18.09.12_ординаторам.ppt

Количество слайдов: 106