Геморрагические диатезы Маевская Зинаида Антоновна доцент кафедры факультетской

Геморрагические диатезы Маевская Зинаида Антоновна доцент кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Сиб. ГМУ Росздрава

Геморрагические диатезы • это группа заболеваний, связанные с патологией гемостаза и появлением геморрагического синдрома

Гемостаз • это система, обеспечивающая с одной стороны, сохранение жидкого состояния крови, а с другой – предупреждение и остановку кровотечений • В системе гемостаза выделяют 3 основных звена: 1. 2. 3. Стенка кровеносных сосудов Клетки периферической крови Плазменные факторы свёртывания крови

Гемостаз Последовательность реакций гемостаза при остановке кровотечения • Вазоконстрикция (в течение нескольких секунд) • Образование первичной тромбоцитарной пробки - до 2 минут • Образование фибринового сгустка - 5 -15 минут • Процесс репарации (заживления раны) с вовлечением фибринолиза от дней до недель

Адгезия и активация тромбоцитов Нормальные тромбоциты в кровотоке Адгезия тромбоцитов Агрегация к поврежденному тромбоцитов и эндотелию тромбообразование и их активация

Классификация типов кровоточивости по З. С. Баркагану (1975) 1. Микроциркуляторный 2. Гематомный 3. Смешанный (микроциркуляторно-гематомный) 4. Васкулитно-пурпурный 5. Ангиоматозный

Тромбоциты • играют ключевую роль в процессах сосудистотромбоцитарного гемостаза – начальной стадии тромбообразования • ангиотрофическая функция (25 % от общего количества питают сосудистую стенку) • представляют собой безъядерные клеточные элементы крови, диаметром 1 -4 мкм и продолжительностью жизни 7 -10 дней • 1/3 тромбоцитов находится в селезёнке и 2/3 – в кровотоке • Норма тромбоцитов в крови: 150 – 450 х 109/л

Тромбоцитопения • это состояние, характеризующееся снижением числа тромбоцитов в периферической крови менее 150 х 109/л

Механизмы, приводящие к снижению тромбоцитов • Повышенное разрушение тромбоцитов (иммунное) • Повышенное потребление тромбоцитов (ДВС, ГИПЕРСПЛЕНИЗМ, ГЕМАНГИОМЫ) • Недостаточное образование тромбоцитов в костном мозге

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) D 69. 3 • это заболевание, характеризующееся изолированным снижением количества тромбоцитов менее 100 х 109/л при нормальном или повышенном количестве мегакариоцитов в костном мозге, и наличием на поверхности тромбоцитов в сыворотке крови больных антитромбоцитарных антител, вызывающих повышенную деструкцию тромбоцитов • 3, 82 случая на 100 000 детей в год

Этиология ИТП • • • ОРВИ Бактериальные инфекции Краснуха Корь Ветряная оспа ЦМВ ВЭБ Паровирус В Приём лекарственных препаратов: НПВС, сульфаниламиды и др.

Патогенез ИТП АНТИТЕЛА КОМПЛЕКС Аг+Ат мегакариоциты продукция тромбоцитов циркулирующие тромбоциты секвестрация тромбоцитов тромбоцитопоэтические факторы Гиперплазия мегакариоцитарного ростка в костном мозге тромбоцитопения дефектный гемостаз повреждение сосудов

Патогенез ИТП • характерно повышенное разрушение нагруженных аутоантителами тромбоцитов клетками системы фагоцитирующих макрофагов (СФМ) • при этом продолжительность жизни тромбоцитов значительно снижена от 1 – 4 часов до несколько минут (опыты с меченным хромом-51 тромбоцитов) • Мазок с HLA-фенотипом В 8 и В 12 имеют более высокий риск для развития ИТП

Патогенез ИТП • • • пик заболеваемости: 2 – 8 лет, мальчики: девочки= 1: 1 у детей младше 2 х лет часто плохой ответ на терапию и хронизация процесса до 30% случаев • Риск дебюта хронической ИТП у детей старше 10 лет увеличивается у девочек В 50 – 80% случаев заболевание возникает через 23 недели после инфекции или иммунизации (живыми вакцинами – корь, краснуха и др. ) •

Классификация идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИПТ) у детей (А. В. Мазурин) По течению А. Острая (до 6 мес. ) Период болезни Тип антител 1. Криз по тяжести 1. Трансиммунная а) лёгкий б) среднетяжёлый 2. Изоиммунная в) тяжёлый 3. Гетероиммунная 2. Клиническая ремиссия 4. Аутоиммунная В. Хроническая ( > 6 мес. ) а) с редкими рецедивами б) с частыми рецидивами 3. Клиноков) непрерывногематологическая рецидивирующая ремиссия Осложнения 1. Постгеморрагическая анемия 2. Постгеморрагическая энцефалопатия

Клиника ИТП • Через 2 -3 недели после перенесённого инфекционного заболевания появляется геморрагический синдром: в виде множественных петехиально-синячковых высыпаний на коже, кровоизлияний на слизистых, кровотечения • 1. Кожные проявления = «сухая пурпура» : полиморфность – петехии 1 -2 мм, пурпура 2 -5 мм, экхимозы более 5 мм полихромность ассимметричность спонтанность 2. 3. 4.

Клиника ИТП

Клиника ИТП • - «Влажная» пурпура: десневые носовые желудочно-кишечные почечные у девочек пубертата – маточные кровоизлияния в сетчатку глаза редко – в среднее ухо в мозг – до 1% случаев при острой ИТП, в 3 -5% при хронической ИТП

Клиника ИТП • У 10 – 12% детей, особенно раннего возраста, можно выявить спленомегалию • Увеличение лимфоузлов при ИТП быть не должно • Обильные кровотечения сопровождаются постгеморрагической анемией

Лабораторная диагностика ИТП • Периферический анализ крови: снижение тромбоцитов менее 100 х 109/л, повышение длительности кровотечения по Дюке (норма – до 3 х минут), нормальные показания формулы • После обильного кровотечения: снижение гемоглобина, эритроцитов, ЦП; гипохромия эритроцитов, ретикулоцитоз, нейтрофилёз • Исследование костного мозга: раздражение мегакариоцитарного ростка, слабая «отшнуровка» тромбоцитов при нормальном эритроидном и миелоидном ростках

Лечение ИТП • Госпитализация в стационар • Гипоаллергенная диета, стол № 5 • Патогенетическая терапия

Основные принципы терапии ИТП 1. Уменьшение продукции антител 2. Нарушение связывания антител с тромбоцитами 3. Устранение деструкции сенсибилизированных антителами тромбоцитов клетками ретикулогистиоцитарной системы

Основные принципы терапии ИТП Применяются 3 «линии» терапии: «Первая линия» НЕ ЭФФЕКТИВНО «Вторая линия» НЕ ЭФФЕКТИВНО «Третья линия» глюкокортикоиды или альтернативно в/в иммуноглобулины (Ig G в/в) спленэктомия или тромбоэмболизация сосудов селезёнки цитостатики

Кортикостероидная терапия ИТП Увеличение числа тромбоцитов при назначении кортикостероидов происходит за счёт комплексных механизмов: • подавление фагоцитоза • нарушение выработки антител • нарушения связывания антител с антигеном Показания: 1. Генерализованный кожный геморрагический синдром, сочетающийся с кровоточивостью слизистых и наличием глубокой тромбоцитопении менее 20 х 109/л 2. «Влажная пурпура» , осложнившаяся постгеморрагической анемией 3. Кровоизлияния в сетчатку глаза (подозрение на кровоизлияние в мозг), внутренние кровотечения

Режимы введения глюкокортикостероидов I. II. Преднизолон 2 мг/кг/сут или 60 мг/м 2 per os в течение 21 дня с постепенной отменой II. III. Преднизолон 4 -8 мг/кг/сут per os в течение 7 дней с постепенной отменой IV. III. Метилперднизолон (метипред) 10 мг/кг/сут per os или внутривенно в течение 3 -7 дней с быстрой отменой препарата V.

Блокаторы клеток ретикулогистиоцитарной системы (РГС) I. Внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ) • • Иммуноглобулин нормальный человеческий для внутривенного введения Интраглобулин Октагам Сандоглобулин Эндоглобулин Веноглобулин Биавен и др. Показания к назначению ВВИГ являются все иммунные формы тробоцитопенической пурпуры ВВИГ назначаются внутривенно капельно в дозе 1000 мг/кг/сут однократно или 400 мг/кг/сут в течение 2 – 5 дней

Интерферон-альфа (ИФН) Механизм действия при ИТП: Подавление продукции аутоантител за счёт ингибирующего эффекта ИФН на выработку иммуноглобулинов В-лимфоцитами Показания к назначению ИФН: хроническая форма ИТП резистентность к ГКС-терапии Доза: от 500 тыс до 2 млн. ЕД п/к 3 раза в неделю – 1 -1, 5 мес.

Спленкэтомия Показания: • • • длительность заболевания более 12 месяцев число тромбоцитов менее 10 х109/л кровотечения в анамнезе

Спленкэтомия I. • • За 2 недели до операции введение вакцин: Пневмококковой (Пневмо 23, «Авентис Пастер, Франция) Менингококковой (Менинго А+С, Россия; «Авентис Пастер, Франция; Менцеыакс ACWY; Глаксо. Смит. Кляйн, Англия) • Гемофильной типа b (АКТ-ХИБ; «Авентис Пастер, Франция) II. III. После спленэктомии в течение 2 -х лет: Профилактическое введение бицилина-5 или ретарпена в возрастных дозировках ежемесячно

Цитостатики Винкристин 1 мг/м 2 ( maх 2) 1 раз в неделю № 4, при получении эффекта – интервалы 2 -3 недели для поддержания безопасного количества тромбоцитов Циклофосфан 1 -2 мг/кг/сут per os – ответ через 2 -10 недель Азатиоприн 1 -5 мг/кг/сут (200 -400 мг) – ответ через 3 -6 месяцев Циклоспорин А 5 мг/кг/сут, ответ через 2 -4 недели

Цитостатики

Трансфузия тромбоцитов 1. Развитие неврологической симптоматики 2. Оперативные вмешательства у больных с ИТП при количестве тромбоцитов менее 20 х109/л и резистентных к проводимой консервативной терапии 3. по 1 – 2 дозы/час или по 6 – 8 доз каждые 4 -6 часов до достижения клинико-гематологического ответа

Симптоматическая терапия ИТП • Ангипротекторы – дицинон per os или в/в, транексамовая кислота 10 -20 мг/кг/сут • Ингибиторы фибринолиза – є-аминокапроновая кислота 0, 2 – 0, 5 г/кг/сутки per os или в/в • Местные гемостатические средства – гемостатическая губка, феракрил, тахокомб, желпластин, геласпон, гельфоум, карбазохром и др.

НЕЛЬЗЯ! • Аспирин • Сульфаниламиды • Нитраты • УВЧ • УФО • НПВС

Диспансеризация • • • 5 лет наблюдение Освобождение от физ. культуры Профилактические прививки на 5 лет противопоказаны, особенно живыми вакцинами Контроль ОАК 1 раз в месяц – первый год; в дальнейшем – 1 раз в 3 месяца и при каждом простудном процессе Санация хронических очагов инфекции

Гемофилия D 66; D 67

Гемофилия – наследственное заболевание системы гемостаза, обусловленное дефицитом фактора VIII/IX, сцепленное с Х-хромосомой

Распространённость гемофилии А = 1 : 5 000 гемофилии В = 1 : 30 000 - жителей мужского пола

Наследование по рецессивному признаку, сцепленному с половой Х – хромосомой: женщины – носители данного заболевания у больных гемофилией дочери 100%ные носители гена гемофилии, сыновья - здоровы 40% - спонтанные мутации

Активность факторов VIII и IX варьирует в популяции от 50 до 200% Тяжесть клинического течения заболевания зависит от уровня фактора VIII или фактора IX

Клиническая классификация гемофилии А/В: Классификация Тяжёлая Среднетяжёлая Лёгкая <1% 1– 5% > 5 – 40 % Частота эпизодов кровоточивости 2 – 4 в месяц 4 – 6 в год Редко Типы эпизодов кровоточивости Спонтанные Незначительные травмы Оперативное вмешательство Активность FVIII/IX Незначительная Крупная травма Оперативное вмешательство

Клиническая картина: • гематомный тип кровоточивости • длительные кровотечения из органов и тканей, часто отсроченные (через 1 -1, 5 часа) • кровоизлияния в суставы гемартроз

Клиническая картина

Клиническая картина: Характер геморрагического синдрома меняется в зависимости от возраста: - в период новорождённости: кефалогематомы, кровотечения из культи пуповины, из мест инъекций, внутричерепные; - в грудном возрасте: симптом пальпации, кровотечения при прорезовании зубов, ранения уздечки, губ, языка, гематомы в местах в/м инъекций, ушибы; - с момента самостоятельного хождения: ведущий синдром – гемартрозы, кровотечения при смене зубов, межмышечные и забрюшинные гематомы, гематурия, внутричерепные и др.

Клиническая картина: • длительные кровотечения сопровождаются анемическим синдромом

Гемартрозы крупных суставов из общего числа кровоизлияний составляют 70 -80%, носят рецидивирующий характер и служат причиной ранней инвалидности (анкилозы суставов)

Диагностика тест показатель Время кровотечения по Дюке Количество тромбоцитов норма: 2 -3 минуты Время свёртывания удлинено АЧТВ/АПТВ удлинено ПВ и МНО норма F VIII снижен при гемофилии А, норма при гемофилии В F IX снижен при гемофилии В, норма при гемофилии А норма (150 -450 тыс. )

Алгоритм диагностики нарушений коагуляционного звена гемостаза ВСК, АВР, АПТВ ПВ, ПТИ удлинены не изменены страдает внутренний путь образования протромбиназы Подтвердить дефицит факторов: VIII – коррегирует Ba. SO – плазма IX – коррегирует сыворотка

Алгоритм диагностики нарушений коагуляционного звена гемостаза ВСК, АВР, АПТВ не изменены ПВ, ПТИ не изменены страдает внешний путь Подтвердить дефицит факторов: VII – коррегирует сыворотка II – сыворотка не коррегирует

Алгоритм диагностики нарушений коагуляционного звена гемостаза Подтвердить дефицит факторов: ВСК, АВР, АПТВ удлинены ПВ, ПТИ удлинён, снижен страдает собственно протромбиназа V– коррегирует Ba. SO – плазма X– коррегирует сыворотка

Лечение Основным подходом в лечении больных гемофилией всегда являлась заместительная терапия препаратами факторов свертывания VIII/IX, очищенных из плазмы крови или полученных биоинженерным способом

Препараты фактора VIII, зарегистрированные в России Гемофил М Иммунат Коэйт ДВИ Эмоклот ДИ Октави Гемоктин СДТ Рекомбинантные факторы VIII Рекомбинат Когенейт ФС

Препараты фактора VIII, зарегистрированные в России

Препараты фактора IХ, зарегистрированные в России Иммунин Аймафикс Октанайн

Основные виды лечения гемофилии 1. Профилактическое лечение: 2. Начинают в возрасте 1 -2 лет или сразу после возникновения первого гемартроза 3. 20 -40 МЕ/кг/сут 3 раза в неделю при гемофилии А и 2 раза при гемофилии В

Основные виды лечения гемофилии 2. Домашнее лечение: после обучения и инструктажа у врача-гематолога, пациенты учатся распознавать ранние признаки кровотечения и вводить в домашних условиях фактор VIII/IX не более 3 часов после возникновения травматического или спонтанного кровоизлияния или кровотечения

Основные виды лечения гемофилии 3. Лечение по требованию: то есть по факту случившегося возникновения кровотечения или кровоизлияния (не прогрессивный метод)

Принципы лечения Фактор VIII: 1 МЕ/кг на 2 % повышает уровень в плазме, период полураспада 8 -12 часов, Фактор IX: 1 МЕ/кг на 1% повышает уровень в плазме, период полураспада 24 часа

Принципы лечения Острый гемартроз: из расчёта 20 -25 МЕ/кг Кровоизлияния в m. Iliopsoas – 30 -40 МЕ/кг Носовые кровотечения: 10 -20 МЕ/кг Из слизистых оболочек рта: 20 -40 МЕ/кг Санация ротовой полости: 15 -20 МЕ/кг Почечные кровотечения: 40 МЕ/кг Желудочно-кишечные кровотечения: 1, 2 й дни – 100 МЕ/кг; 3, 4, 5 й – 60 МЕ/кг, с 6 го дня – 40 МЕ/кг до полного гемостаза Кровоизлияния в ЦНС, операции: 50 -100 МЕ/кг

Принципы лечения При отсутствии факторов – при гемофилии А: криопреципитат – 1 доза/10 кг веса через 8 -12 -24 часов вводить, При гемофилии В – свежезамороженная плазма – 250 мл на 20 кг веса (не более 4 доз)

Одной из нерешенных проблем стал феномен развития ингибитора к замещающим факторам VIII/IX Развитие аллоантител против замещающих факторов свертывания наблюдается у 1530% больных гемофилией А и у 2 -5% - гемофилией В

Ингибиторная форма гемофилии Что означает ингибитор? v Обычная терапия неэффективна v Сложности с контролем гемостаза v Высокий риск кровоизлияния в ЦНС v Уменьшение или исключение возможности проведения хирургических пособий

Ингибиторная форма гемофилии Присутствие ингибитора в крови подтверждается Бетезда-тестом (BE) Низкий титр < 10 ЕД/мл ВЕ Средний титр 10 -50 ЕД/мл ВЕ Высокий > 50 ЕД/мл ВЕ

Протоколы при ингибиторной форме гемофилии Бонский Мальме

Факторы, применяемые при ингибиторной форме гемофилии Рекомбинантный человеческий фактор коагуляции VIIа Фактора II, IX, X, VII, антиген фактора VIII – FVIII C: Ag

Препараты местного гемостатического действия Тикуссол Кит – двухкомпонентный фибриновый клей Тахо. Комб – коллагеновая пластина с фибриновым клеем

Благодаря применению концентратов факторов VIII/IX значительно улучшился медикосоциальный статус больных гемофилией, возросла средняя продолжительность жизни на целый репродуктивный период

Ортопедическое лечение суставов 1. Острый гемартроз: пункция сустава с введением гидрокортизона/дипроспана + физиолечение: УВЧ № 2 -3, электрофорез с 1% є-АКК, димексид, траумель, с лидазой, магнитотерапия № 10 -12 2. • • • Хронический гемартроз: химическая синовэктомия коррегирующая остеотомия эндопротезирование суставов

Рекомендации • Избегать и профилактировать травмы (обкладывать кроватку подушками, подушечки на локти и колени) • Плавание • Санация зубов • Оперативное вмешательство – экстракция зубов и профилактические прививки только после адекватной заместительной терапии • Применять НПВС только по строгим показаниям

Рекомендации • Вакцинация против вирусных гепатитов В и А • Избегать приём дезагрегантов и антикоагулянтов • Исследовать кровь на маркёры вирусных гепатитов, ВИЧ; биохимия крови с исследованием печёночных проб – 2 раза в год • Оформление инвалидности • Считать ориентировочную потребность на 1 год больного гемофилии в год = 30 000 МЕ или 2 МЕ фактора на каждого жителя в год