Гемолитические анемии ассистент кафедры факультетской терапии проф болезней

Гемолитические анемии ассистент кафедры факультетской терапии, проф. болезней, клинической иммунологии и эндокринологии к. м. н. Павлова Вера Юрьевна

« 7. 1. 6. Объем учебной нагрузки обучающихся составляет 54 академических часов в неделю, включая все виды аудиторной и внеаудиторной (самостоятельной) учебной работы. Комментарий: 54 часа: 6 дней = 9 часов ЕЖЕДНЕВНО!

« 7. 1. 7. Объем аудиторных учебных занятий в неделю при очной форме обучения составляет 36 академических часов. Комментарий: 36 часа: 6 дней = 6 часов ЕЖЕДНЕВНО! Соответственно ежедневное распределение время учебного процесса: 9 ч общего времени – 6 ч аудиторных = 3 часа самостоятельной (домашней) подготовки ЕЖЕДНЕВНО!

Основы подготовки к занятиям Ø Материалы предыдущих курсов; Ø Лекционный материал Ø Учебная литература Ø Дополнительная литература

Гемолитические анемии - большая гетерогенная группа анемий, возникающая в результате патологического преждевременного разрушения эритроцитов в кровеносных сосудах или в клетках ретикулогистиоцитарной системы, причем разрушение эритроцитов преобладает над их образованием. Появление патологического гемолиза связано с наследственным или приобретенными изменениями строения и функции самих эритроцитов или с воздействием на нормальные эритроциты каких-то внешних факторов, которые вызывают их разрушение.

Основным патогенетическим механизмом развития гемолитической анемии является укорочение продолжительности жизни эритроцитов (в норме 100 – 120 дней) и их преждевременный распад под воздействием различных причин.

Классификация гемолитической анемии Ø Идиопатическая. Ø Симптоматическая: Ø при остром гемобластозе; Ø при хронических лимфопролиферативных заболеваниях (хронический лимфолейкоз, лимфосаркома, миеломная болезнь, макроглобулинемия Вальденстрема); Ø при системных болезнях соединительной ткани (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др. ); Ø при злокачественных новообразованиях;

Ø при неспецифическом язвенном колите; Ø при активном гепатите; Ø при инфекциях (вирусных, бактериальных); Ø при антифосфолипидном синдроме; Ø при лечении лекарственными средствами (аметилдопа, пенициллин, хинидин, фенацетин, рифампицин, изониазид, ПАСК, тетрациклин, новокаинамид, диклофенак и др. ).

Основные причины травматических и микроангиопатических гемолитических анемий 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Патология сердца и крупных сосудов: искусственные клапаны сердца трансплантированные клапаны сердца разрывы хорд пластика дефекта межпредсердной перегородки неоперированные пороки сердца коарктация аорты кальцинированный стеноз аорты

Заболевания или повреждения мелких сосудов (микроангиопатическая гемолитическая анемия): 1. гемолитико-уремический синдром 2. диссеминированная карцинома (желудка, грудной железы, легких, поджелудочной железы, других локализаций) 3. химиотерапия 4. беременность и послеродовый период (преэклампсия и эклампсия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, послеродовый гемолитико- уремический синдром)

5. злокачественная артериальная гипертензия 6. диссеминированная внутрисосудистая коагуляция 7. инфекционные заболевания 8. гемангиомы 9. Маршевая гемоглобинурия

Из всех механизмов развития гемолитических анемий– преобладает иммунный механизм развития гемолиза.

Виды гемолитических анемий Ø изоиммунные гемолитические анемии – связаны с изоантителамми против групповых факторов эритроцитов: гемолитическая анемия новорожденных, при переливании эритроцитов, несовместимых по системе АВО или резус; Ø гетероиммунные (гаптеновые) гемолитические анемии —на фоне приема лекарственных веществ, ;

Ø Ø трансиммунные гемолитические анемии обусловлены тем, что антиэритроцитарные антитела матери, страдающей аутоиммунной гемолитической анемией, проникают через плаценту в кровь ребенка и разрушают его эритроциты; ; аутоиммунные гемолитические анемии - обусловленны образованием аутоантител, направленных против поверхностных антигенов аутологичных эритроцитов.

Ø Различают внесосудистый и внутрисосудистый иммунный гемолиз. Эффекторами внесосудистого иммунного гемолиза являются макрофаги, внутрисосудистого — антитела. Ø Антитела, вызывающие внесосудистый гемолиз, называют тепловыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными при 37°C. Ø Антитела, вызывающие внутрисосудистый гемолиз, называют холодовыми, поскольку они наиболее эффективно связываются с эритроцитарными антигенами при 4°C.

Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная внесосудистым гемолизом 1) Первичная (55%) 2) Вторичная: -при гемобластозах (20%), - применении лекарственных средств (20%), - коллагенозах и вирусных инфекциях (5%). Эта форма гемолитической анемии может быть очень тяжелой. Летальность первичной аутоиммунной гемолитической анемии составляет не более 4%. Прогноз при вторичной аутоиммунной гемолитической анемии зависит от основного заболевания.

Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная внутрисосудистым гемолизом Выделяют две формы этого заболевания: Ø болезнь холодовых агглютининов; Ø пароксизмальную холодовую гемоглобинурию. При обеих внутрисосудистый иммунный гемолиз может быть как первичным, так и вторичным. Аутоиммунная гемолитическая анемия, вызванная первичным внутрисосудистым гемолизом, обычно протекает хронически.

Результат иммунных реакций Активация клетки Антиген Антитело Инактивация Гибель клетки

Патогенетические механизмы иммунных гемолитических анемий 1. плотности антител на поверхности эритроцитов; 2. способности антиэритроцитарных антител фиксировать комплемент; 3. температурного диапазона, в котором проявляется активность антиэритроцитарных антител; 4. способности селезенки удалять покрытые антителами эритроциты.

Основные причины выработки АТ к эритроцитам 1. Фиксация гаптена, например лекарственного средства, или высокомолекулярных антигенов, например бактериальных, на поверхности эритроцитов. 2. Нарушение функции T-супрессоров. 3. Изменение структуры эритроцитарных антигенов. 4. Перекрестные реакции между бактериальными и эритроцитарными антигенами. 5. Нарушение функции B-лимфоцитов, обычно при гемобластозах и коллагенозах.

Лекарственная иммунная гемолитическая анемия составляет около 20% от всех приобретенных иммунных гемолитических анемий. Различают три основных механизма развития лекарственно-индуцированной гемолитической анемии

Механизмы развития лекарственноиндуцированной гемолитической анемии. Адсорбция на эритроцитах лекарственных препаратов с последующим образованием антиэритроцитарных антител. 1) Пеницилиин - АГ Прототипом лекарств, вызывающих развитие гемолитической анемии по этому механизму, является пенициллин.

Механизмы развития лекарственноиндуцированной гемолитической анемии. 2. Аутоиммунный механизм Прототипом лекарств, вызывающих развитие гемолитической анемии по этому механизму, является аметилдопа (допегит).

Патогенез Образование аутоантител Ø Лекарственные средства могут стимулировать образование аутоантител к антигенам системы Rh. Ø Синтез аутоантител к эритроцитам вызывают метилдофа. Ø Влияние метилдофы на образование аутоантител к эритроцитам, по-видимому, дозозависимо. Ø Анемия развивается постепенно, в течение нескольких месяцев применения препарата, и обусловлена внесосудистым гемолизом.

Механизмы развития лекарственноиндуцированной гемолитической анемии. Иммунокомплексный механизм характерен для большой группы лекарств. 3. Клиники гемолиза при перовом введении препарата нет антитело ЦИК Гибель клетки Лекарственный Препарат (АГ)

Ø Антитела к препарату можно обнаружить с помощью инкубации сыворотки больного с нормальными эритроцитами в присутствии комплемента и данного препарата. Ø Большинство случаев лекарственной иммунной гемолитической анемии обусловлены именно этим механизмом

Основные общие клинические проявления Ø Классический анемический синдром; Ø Желтушность кожных покровов и слизистых; Ø Субфебрильная температура тела;

Общие клинические проявления Ø Нормохромная анемия с ретикулоцитозом, неконъюгированная гипербилирубинемия, разрушенные эритроциты в мазке крови. Ø Увеличение содержания в крови у-глобулинов и сывороточного железа; Ø Увеличение СОЭ. Ø Положительная прямая реакция Кумбса — важнейший диагностический критерий. Ø Увеличение селезенки (в 75% случаев). Ø Гиперплазия красного кроветворного ростка костного мозга по данным стернального пунктата.

Диагностическое значение рекции Кумбса Прямая проба Кумбса - (применяется для выявления антител или компонентов комплемента, фиксированных на поверхности эритроцитов) положительная при: 1) Аутоиммунный гемолиз. 2) Гемолитическая болезнь новорожденных. 3) Лекарственная иммунная гемолитическая анемия. 4) Гемолитические трансфузионные реакции.

Непрямая проба Кумбса (позволяет обнаружить антитела к эритроцитам в сыворотке) положительная при: . 1) Определение индивидуальной совместимости крови донора и реципиента. 2) Выявление аллоантител, включая антитела, вызывающие гемолитические трансфузионные реакции. 3) Определение поверхностных эритроцитарных антигенов в медицинской генетике и судебной медицине. 4) Подтверждение однояйцовости близнецов при трансплантации костного мозга.

Основные диагностические критерии аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми агглютининами Ø Развитие заболевания преимущественно у пожилых лиц. Ø Плохая переносимость холода и появление анемии с ретикулоцитозом и синдрома гемолиза преимущественно в холодное время года. Ø Наличие синдрома Рейно, холодовой крапивницы и акронекрозов (у многих больных синдром Рейно отсутствует). Ø Существенное увеличение СОЭ.

Ø Аутоагглютинация эритроцитов во время взятия крови, новозможность определить группу крови и резус-фактор в обычных лабораторных условиях (аутоагглютинация эритроцитов исчезает при подогревании крови в пробирке или при помещении ее в термостат при температуре 37ºС. Ø Выявление в сыворотке крови полных холодовых агглютининов в высоком титре с помощью непрямой реакции Кумбса. Ø Положительная провокационная проба с охлаждением.

Заболевания, при которых обнаруживаются холодовые агглютинины Микоплазнменная пневмония Инфекционный мононкулеоз Лимфома Цитомегаловирусная инфекция Хр. лимфолейкоз Инфекционный эндокрардит Саркома Капоши Сифилис Миеломная болезнь Малярия Негематологические злокачественные новообразования Системные заболевания соединительной ткани Микроглобулинемия Вальденстрема

Лечение аутоиммунной гемолитической анемии Ø При вторичной аутоиммунной гемолитической анемии в первую очередь лечат основное заболевание. У детей эта форма заболевания обычно вызвана вирусной инфекцией и быстро проходит. Ø В остальных случаях анемия протекает волнообразно. Ø Во время обострений возможно значительное снижение уровня гемоглобина и нередко требуется неотложная помощь.

Лечение лекарственных иммунных анемий Ø Первый и наиболее важный этап лечения— отмена препарата, вызвавшего ее. Ø При гемолизе, вызванном иммунными комплексами, после этого быстро наступает выздоровление. В тяжелых случаях наблюдается ОПН. Ø При гемолизе, вызванном аутоантителами, выздоровление более медленное (обычно несколько недель). Ø Проба Кумбса может оставаться положительной в течение 1— 2 лет.

Препарат выбора — преднизолон— 2 мг/кг/сут внутрь в несколько приемов. У 70% больных ремиссия наступает после применения препарата в течение 3 нед. В тяжелых случаях преднизолон назначают в дозе 4— 6 мг/кг/сут внутрь в течение 3— 5 сут. После улучшения состояния дозу препарата медленно, в течение 6— 8 нед, снижают до поддерживающей. Поддерживающая доза преднизолона составляет в среднем 10— 20 мг внутрь.

Особенности фармакотерапии ГКС (преднизалон) Расчет дозы: Легкая степень тяжести - 0, 3 -0, 5 мг/кг/сут Средняя степень тяжести - 0, 5 -0, 7 мг/кг/сут Тяжелая степень тяжести - 0, 7 -1, 0 мг/кг/сут Распределение в течение дня: утро : обед : вечер – 3: 2 : 1. Обязательно после еды, запивать стаканом воды

Ø Если кортикостероиды неэффективны или для поддержания ремиссии требуются высокие дозы (более 20— 40 мг/сут пренднизалона внутрь), показана спленэктомия. Ø Эффективность спленэктомии не зависит от того, к каким эритроцитарным антигенам направлены аутоантитела. Ø Положительные результаты спленэктомии наблюдаются у 70% больных, у которых были неэффективны кортикостероиды. Ø После операции дозу пренднизалона удается снизить до 5— 10 мг/сут внутрь или вообще отменить его.

Если спленэктомия не приводит к улучшению, назначают иммунодепрессанты: Ø Циклофосфамид, 2— 3 мг/кг/сут внутрь, или азатиоприн, 2, 0— 2, 5 мг/кг/сут внутрь. Эти препараты можно сочетать с кортикостероидами.

Ø Переливание эритроцитарной массы (отмытых эритроцитов) проводят только при остром гемолизе, сопровождающемся тяжелой анемией. Ø Поскольку перелитые эритроциты быстро разрушаются, одновременно с переливанием эритроцитарной массы назначают кортикостероиды. Ø Подобрать эритроцитарную массу больному с аутоиммунным гемолизом бывает сложно, особенно если ему уже неоднократно переливалась кровь, поскольку при аутоиммунной гемолитической анемии наряду с аутоантителами вырабатываются и аллоантитела. Ø В присутствии аутоантител определить антигены, против которых направлены аллоантитела, часто бывает невозможно.

Основа трансфузиологии – ГРУППА КРОВИ - термин, охватывающий все генетические наследуемые факторы, выявляемые в крови человека. Различают групповые антигены системы -эритроцитов, -лейкоцитов, -тромбоцитов -плазменных белков.

Компоненты крови: Ø Эритроцитарная масса Ø Отмытые эритроциты Ø Свежезамороженная плазма Ø Тромбоконцентрат Ø Лейкоцитраная масса Ø Концентрат нативной плазмы Ø Криоприципитат

Антигенный состав клеток крови Ø эритроциты несут около 400 антигенов, Ø лейкоциты и тромбоциты в дополнение к специфическим для них антигенам — антигены HLA.

Другие разновидности эритроцитарных антигенов Ø Система Lewis; Ø Система Duffy; Ø Система Kidd; Ø Система Diego; Ø Система H;

Легкие трансфузионные реакции Ø Эти реакции обусловлены антителами к слабым эритроцитарным антигенам, не относящимся к системе AB 0. Ø Он развивается через 3— 10 сут после переливания эритроцитарной массы. Ø Обычно наблюдаются утомляемость, легкая одышка, анемия, микросфероцитоз, повышение уровня непрямого билирубина и снижение уровня гаптоглобина в сыворотке.

Клиника Ø Сразу после переливания несовместимой эритроцитарной массы возникают лихорадка, озноб, боль в спине и груди. Ø В тяжелых случаях развиваются ОПН, ДВСсиндром и шок. Прогноз зависит от титра антител к эритроцитарным антигенам A и B в сыворотке реципиента и объема перелитой эритроцитарной массы.

Диагностика. Легкие трансфузионные реакции развиваются через несколько суток после переливания эритроцитарной массы, в связи с чем, определить эритроцитарные антигены донора невозможно. Проводят непрямую пробу Кумбса для выявления антител к эритроцитарным антигенам в сыворотке больного. Лечение обычно не требуется. В дальнейшем для переливания используют эритроцитарную массу, не содержащую антигены, вызвавшие трансфузионную реакцию, а лучше отмытые эритроциты.

Тяжелые трансфузионные реакции. Ø реакции возникающие при переливании эритроцитарной массы, несовместимой по системе AB 0. Ø обусловлены антителами класса Ig. M к эритроцитарным антигенам A и B. Ø развивается внутрисосудистый гемолиз.

Лечение а. При появлении признаков трансфузионной реакции переливание эритроцитарной массы немедленно прекращают. б. Отбирают пробы эритроцитарной массы и крови реципиента для микроскопии и посева. в. Флакон с эритроцитарной массой не выбрасывают. Его отправляют в центр переливания крови вместе с пробой крови реципиента для проведения прямой пробы Кумбса, повторного определения антигенов систем AB 0 и Rh и индивидуальной совместимости.

Особенности лечение больных с наличием холодовых агглютинининов. 1) Больной должен избегать переохлаждения. 2) Кортикостероиды и спленэктомия неэффективны. 3) Иногда назначают хлорамбуцил (лейкеран), 2— 4 мг/сут внутрь. 4) Если необходимо переливание эритроцитарной массы, определение индивидуальной совместимости проводят только после абсорбции холодовых агглютининов сыворотки реципиента его же эритроцитами. При переливании эритроцитарной массы соблюдают следующие меры предосторожности. а) Пакет подогревают до 37°C. б) Между пакетом и венозным катетером не должно быть длинных трубок. в) Тщательно следят за тем, чтобы эритроцитарная масса не перегревалась, поскольку при этом эритроциты быстро разрушаются в сосудистом русле, что может привести к смерти. 5) Назначают фолиевую кислоту, 1 мг/сут внутрь, поскольку при хроническом гемолизе часто наблюдается дефицит этого витамина.

Эритроцитарная масса (ЭМ): Ø Храниться при температуре +1. . . +6°С – срок хранения 21 день, После 8 -10 дней может быть незначительный гемолиз, который не является противопоказанием для её использования. Ø Разновидности ЭМ: - ЭМ фенотипированная – среда в которой определены не менее 5 АГ (показана при многократных трансфузиях или развитии гемолиза при введении стандартной ЭМ; - Эритроцитарная взвесь – деплазмированная концентрат эритроцитов

Ø Отмытые эритроциты (отмывка проводится различными растворами) по специальному предварительному запросу лечащего врача. Показания для трансфузии: 1) Синдром гомологичной крови; 2) Сенсибилизированные повторными гемотрансфузиями или предшествующими беременностями; 3) Аллергические заболевания (бронхиальная астма, и. т. д) в целях профилактики анафилаксии.

Ø Переливание 1 единицы ЭМ (т. е. количество эритроцитов из одной кроводачи объемом 450± 45 мл) – повышает в среднем уровень Hb на 10 г/л и уровень гематокрита на 3%; Ø При острой анемии – показания к трансфузии ЭМ – потеря 25 -30% ОЦК и снижение Hb ниже 80 -70 г/л и Ht ниже 25%

Особенности переливания СЗП: 1. Переливание только одногруппной по системе АВО и Rh-фактору; 2. После размораживания – плазма должна быть использована в течение 1 часа; 3. Обязательно проведение биологической пробы.

Тромбоконцентрат (ТК): Ø 1 единица ТК – приготавливается из одной дозы консервированной крови объемом 450 мл, содержит не менее 55*109. Увеличивает количество тромбоцитов в среднем на 5 -10*109/л. Ø Терапевтической дозой ТК является переливание не менее 50 -70*109 тромбоцитов на каждые 10 кг массы тела, или 200 -250 *109 на 1 м 2 поверхности тела. Ø В ТК всегда присутствует примесь лейкоцитов и эритроцитов.

« 3 нание только тогда знание, когда оно приобретено усилиями своей мысли, а не памятью» . Л. Н. Толстой

«Повторное чтение уже прочитанных книг- самый надежный камень образованности» . К. Геббель (1813 - 1863, немецкий драматург и поэт).

«Три пути ведут к знанию: -путь размышления - это путь самый благородный, -путь подражания - это путь самый легкий -путь опыта - это путь самый горький» . Конфуций (551 — 479 до н. э. ) — китайский философ

«Нет ничего опасней неполного знания» . Английская пословица Реланиум: противопоказания – закрытоугольная глаукома; – миастения; – тяжелая хроническая дыхательная недостаточность; – ночное апноэ; – хроническая дыхательная недостаточность с гиперкапнией; – тяжелый абстинентный синдром; – выраженные нарушения функции печени; – выраженные нарушения функции почек;