ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН Алтайский филиал Антикоагулянты старые

ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН Алтайский филиал Антикоагулянты: старые и новые, их место в клинической практике МОМОТ Андрей Павлович д. м. н. , профессор

Современные антитромботические препараты 1. Ингибиторы функции тромбоцитов, из которых для пролонгированного эффекта используются ацетилсалициловая кислота и тиенопиридины – клопидогрель (плавикс). 2. Препараты антикоагулянтного действия 2. 1. Антикоагулянты гепаринового ряда, к которым принадлежит нефракционированный гепарин (НГ) и его фракции – низкомолекулярные гепарины (НМГ) - фраксипарин, фрагмин, клексан. Реализуют свои свойства в комплексе с физиологическим антикоагулянтом – антитромбином III и обладают анти. IIa и анти-Ха действием. 2. 2. Синтетические пентасахариды (фондапаринукс или арикстра, санорг и др. ), образующие комплекс с АТ III и ингибирующие целенаправленно Xа фактор свертывания. 2. 3. Ингибиторы синтеза в печени витамин-К-зависимых факторов свертывания (факторов VII, X, IX и II), к которым принадлежат кумарины (варфарин, синкумар, пелентан). Эти препараты условно обозначаются также как антикоагулянты непрямого действия (АНД). 2. 4. Прямые ингибиторы тромбина, к которым относятся гирудин и его производные (гирулог и др. ), а также препараты мелагатрановой группы (мелагатран и ксимелагатран). 3. Средства, ослабляющие метаболические и воспалительные повреждения сосудистого эндотелия. К этой разнородной группе относятся поливитаминные препараты, устраняющие гипергомоцистеинемию (Ангиовит и др. ); нормализующие липидный обмен (статины и фибраты); средства, повышающие синтез в эндотелии оксида азота (L-аргинин) и ингибирующие образование эндотелина-1; препараты, уменьшающие действие провоспалительных агентов (белков острой фазы, интерлейкинов и др. ) на эндотелий. 4. Тромболитические препараты, используемые для растворения свежих тромбов и эмболов.

Препараты гепаринов Обычный гепарин м. м. 3. 000 -30. 000 Преимущественно анти-IIа-действие (антитромбиновое) Фракционированный гепарин - НМГ м. м. 3. 000 -7. 000 ФРАГМИН ФРАКСИПАРИН КЛЕКСАН Механизм действия гепаринов Преимущественно анти-Xа-действие

Фармакологическая характеристика I и II поколения гепаринов Препарат Гепарин* (нефракционирован ный) Эноксапарин* Дальтепарин* Надропарин* Адрепарин Тинзапарин Торговое название (фирмапроизводитель) Молекулярная масса (дальтон) (Gedeon Richter, Biochemie, Lechiva и др. ) Клексан (Aventis) 16 000 Отношение активности анти Xa и IIa 1: 1 Период полужизни в плазме (мин) Рекомендуемые дозы 30 -60 5000 ЕД 2 -3 раза в сутки 4 500 3, 7: 1 180 -275 40 мг 1 раз в сутки Фрагмин (Pharmacia &Upjohn) Фраксипарин (Sanofi. Synthelabo) Нормифло (Wyeth-Ayerst) 5 000 2, 0: 1 139 -228 70 IU/ кг 1 раз в сутки (100 IU)/ кг 2 раза в сутки 120 IU/ кг 2 раза в сутки 4 500 3, 2: 1 162 -201 0, 004 мл/кг 1 раз в сутки 0, 008 мл/кг 2 раза в сутки 6 200 2, 0: 1 200 50 IU/ кг 2 раза в сутки 100 IU/ кг 2 раза в сутки Логипарин (Novo) 4 850 1, 9: 1 200 50 IU/ кг 1 раз в сутки 178, 6 IU/ кг 2 раза в сутки профилактика лечение 450 ЕД/кг в сутки 1 мг * Зарегистрированы в РФ

Вероятные причины тромбозов при проведении гепаринотерапии • Гепаринорезистентность (низкий уровень АТ III, белки острой фазы воспаления) • Тромбоцитопения (ГИТ-2)

Гепарин-индуцированный кожный некроз Кожный некроз Число тромбоцитов, х109/л Лапаротомия Случай развития ГИТ-II в послеоперационном периоде при профилактическом назначении обычного гепарина (п/к 3 раза/сут по 5000 МЕ) Подкожная гепаринопрофилактика Дни госпитализации Warkentin T. E. Heparin-induced skin lesions. Br. J. Haematol. , 1996

Сравнительные свойства НМГ, фондапаринукса и идрапаринукса Свойства НМГ Биоусвояемость Фондапаринукс Идрапаринукс 80 -90% 100% 4 17 80 Xa и IIa Ха Ха Да Да Да Нейтрализация фактором PF-4 Слабая Нет ГИТ-потенция Низкая Нет Нейтрализация протамин -сульфатом Частичная Нет Плацентарный транспорт Нет Слабый Полужизнь (часы) Мишень Почечный клиренс Glaxo. Smith. Kline 1728 Да ARIXTRA® 2, 5 мг/сут (fondaparinux sodium)

Фондапаринукс Профилактическая доза. У нехирургических больных: подкожно 2, 5 мг 1 раз/сут. У хирургических больных: подкожно 2, 5 мг через 6 -24 часа после операции, затем 1 раз/сут. Лечебная доза. Подкожно 2, 5 мг 1 раз/сут при массе тела до 50 кг; 5 мг 1 раз/сут при массе тела 50 -100 кг; 7, 5 мг 1 раз/сут при массе тела выше 100 кг. РОССИЙСКИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ, ЛЕЧЕНИЮ И ПРОФИЛАКТИКЕ ВТЭО 2010

Недостаточность антитромбина III Наследственный дефицит антитромбина - сравнительно редкое явление, встречается с частотой примерно 1 на 5. 000 населения, обнаруживается у 3 -8% больных с венозными тромбозами. Характеризуется (Khan S. , Dickerman J. Hereditary thrombophilia. , 2006; Lane D. , Grant P. , 2000; Toth O, . David М. , Habon Т. et аl. , 2005): ► снижением синтеза антикоагулянта (так называемый классический или 1 тип) ► снижением его функциональной активности (тип 2), ► дефектом, связанным с нарушением взаимодействия с гепарином при нормальном количестве и активности антитромбина (тип 3) Приобретенный дефицит активности этого белка может быть связан с: ► ► низкой выработкой (прием L-аспарагиназы, тяжелые поражения печени) гепаринорезистентностью, связанной с высоким уровнем острофазных белков повышенной потерей (нефропатия, селективная протеинурия, массивная кровопотеря) потреблением при длительной гепаринизации, хроническом гемодиализе, а также в ходе диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови – ДВС-синдрома (Баркаган З. С. , 2005).

Фенотип недостаточности антитромбина III зависит от уровня дефицита его активности Активность менее 5% ведёт к развитию тяжелых, несовместимых с жизнью тромбозов магистральных вен и артерий, развитию ишемий и инфарктов органов. Активность в диапазоне от 18 до 40% ведет к рецидивирующим тромбозам, которые чаще возникают в возрасте после 16 лет. Больные при этом нередко гибнут от ишемического инсульта, инфаркта миокарда, фатального тромбоза мезентериальных сосудов. Активность от 50 до 60% встречается чаще и ассоциируется с венозными тромбозами или ДВС-синдроме при сепсисе, травме, в послеоперационном периоде, при беременности, при длительном или высокодозном использовании обычного или низкомолекулярного гепаринов. Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава Алтайский медицинский университет

Диагностика дефицита АНТИТРОМБИНА III • • Иммуноферментный метод Коагуляционный метод На основе гидролиза хромогенного субстрата В диагностической практике чаще применяют методы на основе применения хромогенного субстрата, поскольку эти методы обладают наибольшей точностью

Показания к назначению АНТИТРОМБИНА III Þ Хирургические Вмешательства, Беременность и Роды у больных: Ø Отсутствие или незначительный клинический эффект при терапии гепарином Ø Врожденный дефицит антитромбина Þ Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови или риск его развития Ø Септические осложнения и шок Ø Сочетанная травма Ø Пре-эклампсия Ø Другие Острые коагулопатии потребления

МНН: Антитромбин III человека АНТИКОАГУЛЯНТ ПРЯМОЙ Антитромбин III флаконы 500 и 1000 МЕ Хранение от +2 до +8 50 МЕ* соответствует активности антитромбина III в 1 мл свежей нормальной плазмы человека градусов С • Дозирование на курс терапии 2000 - 4000 МЕ, в зависимости от клинической ситуации • При повышенном потреблении 1 МЕ Антитромбина увеличивает уровень в плазме на 1% • Терапевтический уровень в плазме: 80 -120% Internal use statement goes here.

Варфарин и его аналоги Факторы свертывания Витамин К Антагонизм витамина К VII IX X II Варфарин Антикоагулянты Протеины С и S

Хорев Н. Г. , Момот А. П. , Залозный Д. А. Новые оральные антикоагулянты (обзор литературы). // Фарматека, 2010. - № 18/19.

Современные антикоагулянты * Показатель Дабигатран Эноксапарин Фондапаринукс Ривароксабан Варфарин оральный п/кожно оральный Время Cpeak 2 -4 3 -5 1 -3 2 -3 4 Ингибирование факторов IIa Xa, IIa (3: 1) Xa Xa II, VII, IX, X Элиминация почки 80% преимущ. почки 66%, печень 28% преимущ. печень Время жизни, часы 14 -17 4 -7 17 -21 6 -7 20 -60 Прием * - зарегистрированы в РФ Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, 2010

Дабигатрана этексилат – новый пероральный, прямой ингибитор тромбина (зарегистрирован в РФ в 2009 г. ) Характеризуется: – Предсказуемым антикоагулянтным эффектом – Возможностью применения в фиксированной дозе – Отсутствием необходимости в мониторинге терапии Eriksson et al. , 2004, 2005 Wallentin et al. , 2005 Stassen et al. , 2001 Hauel et al. 2002

Дизайн исследования Рандомизированное, двойное исследование на эквивалентную эффективность Эноксапарин 40 мг 1 раз/сут Начало вечером накануне операции (81 больной) R Рандомизация, исследование гемостаза Начало через 1 -4 часа после операции (80 больных) Дуплексное АС и гемостаз на 5 сутки Дабигатрана этексилат 110 мг 2 раза/сут Дуплексное АС и гемостаз на 10 сутки Дуплексное АС и гемостаз на 30 сутки Дабигатрана этексилат и эноксапарин назначали в течение 28 -35 дней после операции Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010

Условия включения в исследование Критерии включения: – Пациенты в возрасте от 18 лет и старше – Масса тела минимум 40 кг – Пациенты, у которых планируется операция по односторонней полной замене тазобедренного сустава Критерии исключения : – Геморрагические диатезы – Острые внутричерепные кровоизлияния или геморрагический инсульт в анамнезе – Обширные хирургические вмешательства, травмы, неконтролируемая артериальная гипертензия или ИМ в течение предыдущих 3 месяцев – Кровотечения из ЖКТ или мочеполового тракта, или язвенная болезнь в течение предшествующих 6 месяцев – Тяжелые заболевания печени – Уровни АЛТ или АСТ больше 2 х. ВГНормы в течение предыдущего месяца – Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) – Использование НПВП длительного действия – Беременность и лактация – Аллергические реакции на гепарин – Прогрессирующие злокачественные опухоли Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010 Eriksson BI et al Lancet 2007; 370: 949 -56

Объем кровопотери (мл) во время операции и после тотальной артропластики тазобедренного сустава Р<0, 05 467 405 270 308 Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010

Потребность в трансфузиях эритромассы у пациентов во время и после тотальной артропластики тазобедренного сустава Во всех случаях критериями для трансфузий служили показания гемоглобина (ниже 80 г/л) и протромбинового времени свертывания в соответствии с: • Порядком действий трансфузиолога при острой массивной кровопотере (Воробьев А. И. , Городецкий В. М. и др. Острая массивная кровопотеря, 2001); • Инструкция по применению компонентов крови, Приказ МЗ РФ № 363 от 25. 11. 2002. Р<0, 05 18, 5% 12, 3% 11, 2% 3, 8% Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010

Потребность в трансфузиях СЗП у пациентов при тотальной артропластике тазобедренного сустава Во всех случаях критериями для трансфузий служили показания гемоглобина (ниже 80 г/л) и протромбинового времени свертывания в соответствии с: • Порядком действий трансфузиолога при острой массивной кровопотере (Воробьев А. И. , Городецкий В. М. и др. Острая массивная кровопотеря, 2001); • Инструкция по применению компонентов крови, Приказ МЗ РФ № 363 от 25. 11. 2002. Р<0, 05 7, 6% Всегда ли обоснована? 4, 1% Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010

Показатели коагуляционных тестов у больных после артропластики тазобедренного сустава на фоне тромбопрофилактики дабигатраном Сроки обследования Методы исследования гемостаза АПТВ, с Протромбиновое время, с Тромбиновое время, с Эхитоксовый тест, Ratio До операции 34, 2± 0, 5 14, 8± 0, 3 19, 7± 0, 4 1, 15± 0, 04 Через 5 дней 38, 0± 0, 8 14, 7± 0, 2 49, 1± 3, 7 2, 04± 0, 13 Через 10 дней 37, 3± 1, 0 14, 6± 0, 3 46, 1± 3, 9 1, 66± 0, 14 Через 28 -35 дней 39, 3± 1, 2 15, 8± 1, 1 19, 1± 1, 4 1, 10± 0, 03 Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010

5 -е сутки после операции 5 случаев из 81 (6, 17%) 3 случая из 80 (3, 75%) Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010

Концентрация D-димеров в плазме крови больных после артропластики тазобедренного сустава на фоне тромбопрофилактики Р<0, 02 Через 5 суток Через 10 суток Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010

Связь уровня D-димеров, тромбинового и эхитоксового времени свертывания на 5 сутки после артропластики тазобедренного сустава на фоне приема дабигатрана (110 мг× 2 р/сут) 883, 3 426, 1 4, 61 883, 3 205, 9 2, 92 2, 37 426, 1 До 300 400 -600 700 и более Градация уровня D-димеров в плазме крови, нг/мл 205, 9 2, 49 1, 84 До 300 2, 02 400 -600 700 и более Градация уровня D-димеров в плазме крови, нг/мл Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010

Показатели коагуляционных тестов и D-димеров у больных с ТГВ на 5 -е сутки после операции (дабигатран) Показатели гемостаза Б-я Н 1 2 Б-ой В Тромбиновый тест 18, 9 с (контроль 17, 3 52, 1 с (контроль 17, 1 с), r = 1, 09 с), r = 3, 05 Эхитоксовый тест 33, 2 с (контроль 30, 4 32, 5 с (контроль 28, 2 с), r = 1, 10 с), r = 1, 18 D-димеры 600 нг/мл 3. 500 нг/мл Вывод: негласный отказ пациентов от приема дабигатрана Алтайский филиал Гематологического научного центра Росздрава, АГМУ, 2010

1. Установлены близкие по эффективности тромбопрофилактики результаты использования как эноксапарина, так и дабигатрана, при сравнительно более выраженной интраоперационной кровопотере применении низкомолекулярного гепарина. 2. Больший уровень тромбогенной опасности в послеоперационном периоде определен при профилактическом использовании эноксапарина, в сравнении с дабигатраном. 3. Пероральный путь приема антикоагулянтов при артропластике тазобедренного сустава представляется более приемлемым, с учетом высокой антитромботической эффективности, безопасности, не инвазивности, низкой потребности в лабораторном мониторинге и удобстве использования в амбулаторных условиях.