GCP Законодательные и нормативные требования к проведению клинических

GCP. Законодательные и нормативные требования к проведению клинических испытаний лекарственных средств Фазы и дизайны клинических испытаний Ефимцева Т. К. Ефимцева Татьяна Константиновна 1

Пути создания (жизненный цикл) ЛС Усовершенствование лекарственных форм Достижения в области медицины, биологии, химии, фармакологии НТП, случайные открытия Изучение, разработка, регистрация Медицинское применение Новое показание Ефимцева Т. К. 2

Процесс разработки нового ЛП Исследования до КИ Клинические исследования Синтез и очистка Регист рация Постмаркетинг. иссл. І фаза ІІ фаза Исследования на животных ІІІ фаза ІV фаза Короткие Длительные 3, 5 г. Ефимцева Т. К. 6 лет 3

Типы клинических исследований По цели исследования – Выдвигающие гипотезу - поисковые – Проверяющие гипотезу - подтверждающие По временным параметрам – Одномоментное (поперечное) – однократное обследование участников или объектов исследования – Динамическое (продольное) - многократное По соотношению времени сбора данных и формированию выборок – Проспективное (изучаемые группы формируют до сбора данных) – Ретроспективные (изучаемые группы формируют после сбора данных) По отсутствию или наличию вмешательства – Пассивное (наблюдательное, обсервационное, неинтервенционное) – наблюдение за пассивным течением заболевания) – Активное (интервенционное, экспериментальное, клиническое испытание) исследование медицинского вмешательства – метода лечения или профилактики Ефимцева Т. К. 4

Типы исследований (в зависимости от времени проведения) Прошлое Настоящее Будущее Старт КИ. Формирование групп сравнения Финиш проспективное Старт КИ. Формирование групп сравнения. Финиш продольное Формирование групп сравнения Старт КИ ретроспективное Ефимцева Т. К. 5

Фазы клинического испытания 20 I: Первые КИ на здоровых добровольцах 2000 200 III: II а: Первые на пациентах IV: Оценка эффективности и безопасности • Стратегия применения ЛС • Безопасность II b: Базовые Доказательство Ефимцева Т. К. Подтверждение 6

I ФАЗА КИ Цель: впервые изучить новое лекарственное средство на людях 20 -80 здоровых добровольцев, 6 месяцев - 1 год Однократная доза: переносимость, фармакокинетические параметры, фармакодинамические эффекты Многократное введение: эскалация доз Определяют: максимально переносимую дозу, дозозависимый эффект дозу для последующего изучения ? - Продолжать дальнейшую разработку курсовое введение фиксированной дозы, Ефимцева Т. К. 7

II ФАЗА КИ ПРОБНЫЕ (pilot) а Первый опыт применения ЛС у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагается его использовать 200 -600 пациентов, 2 года Ефимцева Т. К. Оценка безопасности на небольших группах пациентов с конкретным заболеванием Убедиться в активности ЛС и оценить краткосрочную безопасность ОБШИРНЫЕ БАЗОВЫЕ (pivotal) б Оценка эффективности и безопасности Определить оптимальный уровень дозирования 8

Ø Сравнительные КИ Характеристика КИ ІІ фазы Ø Жесткие критерии включения Ø Контроль: - плацебо - препарат аналогичного действия, - разные дозы изучаемого ЛС - стандартное лечение Ø Слепые КИ Ø Рандомизированные Ефимцева Т. К. 9

Сравнительные без сравнения III ФАЗА КИ Слепые открытые КИ Рандомизация, стратификация Длительные исследования Оценить ЛС в условиях максимально приближенных к практическому применению тысячи пациентов, 3 года Ефимцева Т. К. Ø Контингент исследуемых - менее жесткие условия включения в КИ, - разные группы пациентов Ø Оцениваются - редкие побочные реакции, - безопасность при длит. применении, - взаимодействие лекарств, - оценка качества жизни, экономическая оценка методов лечения (фармакоэкономика) 10

IV ФАЗА КИ Получить более подробную информацию о безопасности и эффективности препарата Ефимцева Т. К. КИ, тестирующие научную гипотезу: Уточнение схем применения ЛП Сравнение с другими стандартными курсами лечения Изучение исходов, выживаемости Исследования безопасности Общая безопасность Безопасность в особой популяции Изучение определенных ПР Обсервационные исследования (неинтервенционные) 11

Директива ЕС 2001/20, Приказ № 66 НЕИНТЕРВЕНЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ – Исследование, в котором ЛС назначают обычным способом в соответствии с условиями, указанными в торговой лицензии. Включение пациента в группу с определенным методом лечения в протоколе заранее не предусмотрено, а диктуется современной практикой, и назначение ЛС четко отделено от решения включить пациента в исследование. Не применяют каких-либо специальных диагностических или мониторинговых процедур в отношении пациентов, а для анализа собранных данных используют эпидемиологические методы. Ефимцева Т. К. 12

Технологии проведения КИ Проспективные Открытые, слепые (простое, двойное, тройное) Рандомизированные, стратифицированные Сравнительные (лечения эквивалентны, не хуже, лучше), не сравнительные (изучение исходов) Контроль: плацебо, активный контроль Ефимцева Т. К. 13

Технологии проведения КИ Дизайны Исследования в одной группе Исследования в параллельных группах Перекрестная модель Другие методы: факторный, латинских квадратов, «игра на лидера» , «связанных пар» и пр Ефимцева Т. К. 14

Исследование в одной группе Скрининг Вводный период Включение в КИ Контроль исходного состояния Лечение Открытое Не сравнительное Ефимцева Т. К. 15

Исследование в 2 параллельных группах Рандомизация Скрининг Включение в КИ Лечение А Лечение Рандомизация – процесс отнесения пациентов в различные группы случайным образом Ефимцева Т. К. Лечение Б Открытое, слепое Сравнительное, не сравнительное Плацебо-контроль, активный контроль 16

Использование плацебо Рандомизация Лечение А Плацебо Лечение Б Включение в КИ Контроль исходного состояния скрининг Ефимцева Т. К. Плацебо фармацевтический препарат, не содержащий активных ингредиентов 17

Использование плацебо Рандомизация Препарат А + Плацебо Б Плацебо Включение в КИ Контроль исходного состояния скрининг Ефимцева Т. К. Препарат Б + Плацебо А Техника двойной имитации позволяет соблюсти процедуры слепого исследования, если два ЛС внешне не идентичны 18

Включение периода наблюдения Рандомизация Лечение Плацебо Включение в КИ Период наблюдения Контроль исходного состояния скрининг Ефимцева Т. К. 19

Исследование различных доз Рандомизация Плацебо (доза 0 А) Плацебо Доза 1 А Контроль исходного состояния Доза 2 А скрининг Ефимцева Т. К. 20

Стратификация – разделение (расслоение) исследуемой выборки на отдельные группы (страты) рандомизация Доза 1 А стратификация без ИМ скрининг с ИМ Доза 1 Б Доза 2 А Доза 2 Б Ефимцева Т. К. 21

Перекрестный дизайн Рандомизация А А Б Б Отмывочный период Для учета вариабельности ответа на ЛС внутри популяции пациентов Ефимцева Т. К. 22

Технологии проведения КИ Этапы исследования Включение пациента в исследование Скрининг - Подготовительный (вводный) период - Оценка исходного состояния Период лечения Период последующего наблюдения Дизайн исследования зависит от фазы клинической разработки ЛП и задач, стоящих перед конкретным испытанием Ефимцева Т. К. 23

Технологии проведения КИ Многоцентровые клинические испытания - - клиническое испытание, проводимое по единому протоколу более чем в одном исследовательском центре и, следовательно, более чем одним исследователем. GCP Ефимцева Т. К. 24

Организация МКИ: Спонсор – CRO – Исследователь – Центральная лаборатория Ефимцева Т. К. 25

Ефимцева Т. К. 26