
ЛЕКЦИЯ 28 Биохимия соединительной ткани 2012.ppt
- Количество слайдов: 51
ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ кафедра биохимии лекция 28 Биохимия соединительной ткани Лектор зав. каф. биохимии доктор медицинских наук профессор Мещанинов Виктор Николаевич 2012 г - Екатеринбург
План • 1. Основные функции соединительной ткани. Морфологическая и биохимическая характеристика компонентов ткани. Особенности аминокислотного состава, и физико-химических свойств основных структурных белков. • 2. Биосинтез коллагена, образование фибриллярных структур. • 3. Гликозаминогликаны основного вещества, строение, биосинтез, биологическая роль, продукты распада. . • 4. Специфические черты метаболизма соединительной ткани, гормональная регуляция. • 5. Понятие о коллагенозах и мукополисахаридозах. Химический состав костей. • 6. Биохимические тесты в диагностике заболеваний соединительной ткани. •
Химический состав соединительной ткани • • • вода (63%. ) плотные вещества (37%), из них коллаген 85% эластин 4, 4% ретикулин 0, 5% альбумины и глобулины 0, 6% гликозоаминогликаны (ГАГ) 3, 5 % липиды 2, 8% экстрактивные вещества 3, 2% неорганические вещества 0, 5%
Белки соединительной ткани Коллаген глицина 33%, аланина 11%, пролина и оксипролина 21%, лизина и оксилизина 1 -3%. Вторичную и третичную структуру тропоколлагена составляет трехцепочная молекула, в которой 2 цепи одинакового аминокислотного состава, а 3 -я с небольшим отклонением.
Проли н — гетероцикическая иминокислота. Пролином богат основной белок соединительной ткани — коллаген В организме пролин синтезируется из глутаминовой кислоты. Пролин, как и гидроксипролин, в отличие от других аминокислот, не образует с нингидрином пурпура Руэмана, а дает желтое окрашивание. В составе коллагена пролин при участии аскорбиновой кислоты окисляется в гидроксипролин. Чередующиеся остатки пролина и гидроксипролина способствуют созданию стабильной трёхспиральной структуры коллагена, придающей молекуле прочность.
пролин
гидроксипролин
• Гидроксипролин входит в состав белка коллагена и желатина. Синтезируется из пролина при участии кислорода и витамина C. • 4 -Гидроксипролин содержится в моче. Среднесуточное выделение для здорового человека составляет 226± 62 мкмоль.
Гидроксипролин
Коллаген 1 -третичная структура; 2 -молекула тропоколлагена; З -коллагеновое волокно.
Эластин В состав первичной структуры проэластина входят необычные аминокислоты (десмозин, лизиннорлейцин).
Свойства белков соед. тк. 1. эластичность, 2. прочность, 3. волокнистость, 4. плохая растворимость в воде, 5. устойчивость к денатурации, 6. плохая перевариваемость в желудочнокишечном тракте, 7. низкая антигенность, 8. биологическая неполноценность из-за особого аминокислотного состава.
Десмозин
Обмен и распад коллагена • Время полужизни (Т 1/2) – недели – месяцы. • Скорость биосинтеза и деградации сбалансированы. • Распад – специальный фермент коллагеназа ( «разрезает» сразу 3 пептидные цепи тропоколлагена па ¼ расстояния от С-конца между глицином и лейцином).
4 типа коллагена: • 1 - сухожилий, связок, • II -хрящей, • III - кровеносных сосудов, кожи, кишечника • IV - базальных мембран. • Протеогликаны - Белки промежуточного вещества • состав • гликозоаминогликаны (ГАГ-95%) и белки - альбумины и глобулины (5%)
Структура ГАГ (димеры, повторяющиеся). Различают ГАГ: гиалуроновая кислота, хондроитинсерная кислота, гепарансульфат, гепарин. В состав ГАГ входят уроновые кислоты (глюкуроновая или идуроновая)
• Биологическая роль ГАГ: связывание воды, двухвалентных катионов (Са++ и Мg++), участие в образовании фибрилл, деградации хиломикронов (гликопротеидов), антикоагулянтные свойства (гепарин), факторы агрегации клеток.
• Синтез и распад ГАГ осуществляется в ЭР фибробластов с участием УТФ, ацетил Ко. А, ФАФС и других метаболитов. • Распад ГАГ регулируется ферментами лизосом фибробластов.
Синтез гликозамингликанов (фибробласты эритроцитов) Глюкоза АТФ Глюкоза-6 -фосфат Глюкозо-1 -фосфат УДФглюкоза Фруктозо-6 -фосфат АТ УТФ Глюкозоамин-6 фосфат УДФгалактоза УДФ-идуро новая к-та УДФ-глюку ронова к-та Гликозамингликаны ФАФС глутамин N-ацетил-глюкозоамин 1 -фосфат УДФ-N-ацетилглюкозамин УДФ-N-ацетилгалактозамин
Распад ГАГ Гиалуронидаза (микробов) Уроновые кислоты (глюкуроновые и идуроновые кислоты Включение в биосинтез Окисление до СО 2 и Н 2 О Почки (моча) β-глюкоуронидаза (лизосом) Ацетилглюкозоамин (АГА) Включение Окисление до в СО 2 , Н 2 О , NH 3 биосинтез HSO 4
Глюкозамингликаны СООН Н О I СН 2 ОН Н О О . . О Глюкуроновая кислота НО О. . Н NHN-ацетилглюкозамин C=О СН 3 Гиалуроновая кислота
II СООН Н О СН 2 -О-SO 3 Н Н О О . . О Глюкуроновая кислота О. . НО N-ацетил. NH C=О галактозамин Хондроитин-6 -сульфат СН сульфат 3 III Н СООН Н О . . О Глюкуронатсульфат СН 2 -О-SO 3 Н Н О О НО O-SO 3 H Гепарин Н О. . O N-сульфо. N-C-CH 3 глюкозамин. SO 3 H сульфат
Клетки соединительной ткани. Фибробласты • Синтез коллагена и протеингликанов в ЭР. • Много митохондрий. • В зоне репарации появляются через 1 -2 суток. • Синтез фибронектина и выброс в среду, в кровь. • Функции фибронектина – «наведение» фагоцита на «объект» фагоцитоза. • Обеспечивает фагоцитарную активность клеточных элементов (неспецифическая защита).
Тучные клетки • Синтез гепарина, гистамина, серотонина, ДОФамина. • Участвует в аллергии, связывают Ig. E. • Состав. Y x 106(клеток) • Гепарин 5 ммоль • Гистамин 300 ммоль • Серотонин 6 ммоль • ДОФамин 1 ммоль • Медл. Реагирующий фактор следы • Хемотаксический Фактор следы • Антигистаминовые в-ва(тавегил) – блокирующие Н 1 рецепторы клеток мишеней, препятствуют действию гистамина.
Регуляция обмена соединительной ткани • гормоны и биологически активные вещества. • глюкокортикоиды - ингибиторы синтеза белков соед. Тк. • минералокортикоиды, андрогены (тестостерон) соматомедин - активаторы синтеза белков соед. Тк.
Регуляция обмена соединительной ткани И Глюкокортикоиды Старение организма Синтез коллагена и ГАГ протеогликанов Минералокортикоиды А Андрогены (тестостерон) Соматомедин – включение Сульфатов в ГАГ (ФАФС)
Старение соединительной ткани • уменьшение содержания воды и отношения основное вещество/волокна • снижение содержания гиалуроновой кислоты • изменение соотношение отдельных гликанов •
изменение физико-химических свойств коллагена • увеличение числа и прочности внутри- и межмолекулярных поперечных связей, • снижение эластичности и способности к набуханию, • развитие резистентности к коллагеназе, повышение структурной стабильности коллагеновых волокон (созревание = старение коллагена).
нарушение процесса гидроксилирования коллаген при цинге Коллаген, синтезированный при дефиците аскорбиновой кислоты, недогидроксилирован и имеет пониженную температуру плавления, не может образовать нормальные по структуре волокна, что приводит к поражению кожи и ломкости сосудов.
Заболевания соединительной ткани (Коллагенозы) • • • Системная красная волчанка (СКВ). Системная склеродермия. Дерматомиозиты. Болезнь Шегрена. Синдром Рейтера. Ревматизм. Общее название- ревматические болезни (РБ).
Наследственные болезни соединительной ткани - «лизосомные болезни» - энзимопатии лизосомных ферментов, ответственных за распад гликозоамингликанов (ГАГ) соединительной ткани.
Наследственные коллагенозы Болезнь Дефект Последствия Несовершенный проколлаген-а-1 сниж. Колл. Типа I остеогенез проколлаген I тип а-2(I) аномалия фибрилл II тип а-1(I) нестаб. 3 я спираль III тип а-2(I) и а-1(I) сниж. раств. Прок. I проколлаген а. Синдром Марфана 2(I) нар. обр. попер. сшивок
• Ревматизм (РБ) - системное воспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся преимущественной локализацией процесса в сердечно-сосудистой системе, в связи с инфекцией, вызванной бета-гемалитическим стрептококком группы А.
Этиология РБ • 1. Инфекционные ф-ры ( -гемолитический стрептококк гр. А). • 2. Генетический ф-р (гены локуса D/DR (DR-2, DR-3, DR-4)). • • 3. Иммунологические ф-ры (Иммунологические маркеры, и их связь с локусом R главного комплекса HLA-антигены – поверхностные структуры клеток – кодированы генами в 6 хромосоме •
Патохимия • диффузные воспалительные процессы соединительной ткани с нарушением структуры соединительной ткани • нарушение иммунитета •
Клиника ревматизма • Большие критерии: кардит, полиартрит, малая хорея, кольцевидная эритема, ревматические узелки. • Малые критерии: наличие в анамнезе типичной ревматической атаки, ревматического порока сердца, артралгии, лихорадки (повышение о температуры тела до 38 С и выше).
Тесты лабораторной диагностики при заболеваниях соединительной ткани • • СОЭ ; эритроциты (гиперхромная анемия), , ; лейкоциты (N, , ); антитела к стрептококковым антигенам (антистрептолизин-О); • антигиалуронидаза, антистрептокиназа); • антинуклеарные факторы (в сыворотке пожилых людей в 15% случаях);
• • • СРБ ( альфа- глобулин ) ; Fе ; Сu ; комплемент (в большинстве случаев) ; LЕ - клетки ; Ig(J, A, M, E) ; белок в моче ( протеинурия) ; 1 -антитрипсин ; 2 -макроглобулин. ; фибриноген, серомедиоид ; ревматоидный фактор ;
В суставной жидкости: • белок ; • ревматоидный фактор ; • лейкоциты ; • фагоциты ; • коллагеназа суставной жидкости и крови ;
• • • Эритроциты ; Лейкоциты (сдвиг влево); СОЭ ; 2 глобулин (СРБ, церуллоплазмин, гаптоглобин) ; 1 серомукоид ; глобулин (Ig. J, Ig. A, Ig. M) ; фибриноген ; гиалуроновая кислота ; дифениламиновая проба ;
• • • атистрептолизин-О ; антистрептогиалуронидаза ; антистрептокиназа ; оксипролин крови и мочи ; трансаминазы (АСТ, АЛТ) ; КФК ; ЛДГ 4, ЛДГ 5 ; Гидроксибутиратдегидгогеназа ; Холинэстераза ;
CRP наиважнейший белок острой фазы воспаления
Общие сведения о С-РБ • Ген CRP находится на 1 -й хромосоме в локусе 1 q 21 -q 23. • Молекула белка состоит из 224 остатков, имеет молярную массу мономера 25 106 Да • По форме представляет собой пятичленный кольцевой диск. • Белок является членом небольшого семейства пентраксинов (англ. pentraxin).
Референтные значения нормы СРБ в плазме крови N - СРБ < 5 мг/л При системном воспалительном ответе 5, 0 – 500, 0 мг/л
C-реактивный белок Физиология – Синтезируется в печени – Время полужизни 12 -24 ч Патофизиология – Синтез увеличивается > 10 000 раз при обширном воспалении через 6 - 10 ч после начала воспаления или деструкции ткани
Новое клиническое применение СРБ Традиционно использовался как маркер острой фазы воспаления Новое использование высокочувствительного теста CRP HS • Независимый показатель риска при заболеваниях коронарных артерии и прогностический критерий исхода сердечнососудистых заболеваний
Хондропротекторы
• 1. препараты, содержащие хондроитинсерную кислоту - хондроитинсульфат. Наряду с гиалуроновой кислотой хондроитинсерная кислота участвует в образовании основного вещества соединительной ткани. Из хрящей крупного рогатого скота получают хондропротектор хонсурид,
• 2. хондропротекторы - экстракты хрящей и костного мозга молодых животных ( румалон
• 3. артепарон (мукополисахаридный полиэфир серной кислоты), который по структуре и действию сходен с хондроитинсерной кислотой.
• 4. препараты глюкозамина – структурная основа суставного хряща, входит в состав эндогенных глюкозаминоглюканов хрящевой ткани, стимулирует синтез протеогликанов и коллагена, восстанавливает ферментативные процессы в клетках синовиальной мембраны и суставного хряща, связывает свободные радикалы, ингибируют лизосомальные ферменты.
ЛЕКЦИЯ 28 Биохимия соединительной ткани 2012.ppt