ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ кафедра биохимии Биохимия нервной ткани (фарм. фак-та) Лектор зав. каф. биохимии доктор мед. наук профессор Мещанинов Виктор Николаевич 2012
План лекции Нервная ткань: определение понятия, классификация по функциям и клеточному составу. Нейрон – как основная морфо-функциональная единица нервной системы: особенности структуры, состава органелл, функции. Нейрональная теория функционирования высшей нервной системы. Головной мозг: химический состав сухого остатка, белого и серого вещества, нейронов, синапсов, нервных волокон. Особенности обмена – энергетического, углеводного, липидного, нуклеотидного и нуклеиновых кислот, белкового и аминокислот. Биохимические причины и механизмы развития патологических состояний. Биохимические основы нервной деятельности. Виды синапсов и рецепторов, обмен нейромедиаторов и механизмы передачи нервного импульса через синапсы. Основные ингибиторы механизмов передачи нервного импульса в различных видах синапсов. Биохимические показатели крови, мочи, спинномозговой жидкости, отражающие функциональное состояния нервной ткани.
• Соединительная ткань: особенности организации и функции. Клеточный и химический состав соединительной ткани. • Строение и обмен коллагена. Строение эластина, фибронектина, ГАГ, протеогликанов, роль в норме и при патологии ( заживлении ран, коллагенозах, недостаточности витамина С и др. ) • Роль биохимических маркеров в диагностике дегенеративных процессов в соединительной ткани (пролин, оксипролин).
Функции нервной системы: • воспринимает информацию из внешней и внутренней среды; • перерабатывает полученную информацию; • хранит информацию; • генерирует сигналы, обеспечивающие ответные реакции, адекватные действующим раздражителям.
Нервная система Анатомически ЦНС ПНС Физиологически Автономная Соматическая Симпатическая Парасимпатическая
НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА 1) влияющие (регулирующие) на функции периферического отдела нервной системы • влияющие на афферентную иннервацию, на центростремительные нервные волокна, по которым возбуждение передается от тканей к центральной нервной системе (лат. - afferens - приносящий); • б) влияющие на эфферентную иннервацию ( лат. - efferens - выносящий), то есть влияющие на центробежные нервные волокна, по которым возбуждение передается от ЦНС к тканям.
2) регулирующие функции ЦНС • 2 а возбуждающие 2 б тормозящие Нейролептики (Лития соли), Транквилизаторы, Седативные, Ноотропные, Антидепрессанты, Психостимулирующие, Аналептические.
Химический состав нервной ткани
Белки нервной ткани простые сложные
Простые белки • Нейроальбумины – основные растворимые белки (80%) Нейроглобулины - ( 5%). • Катионные белки - основные белки (р. Н 10 – 12) - гистоновые. • Нейросклеропротеины, нейроколлагены, нейроэлластины– (10%) - структурноопорная функция
Сложные белки • Гликопротеины –нейрорецепция • Протеолипиды – структурная ф -я Нейроспецифические белки • Белок S-100 (кислый белок)- аналог тропонина С. • Белок 14 -3 -2 - кислый белок - в нейронах ЦНС • Белок Р-400 - в мозжечке - двигательный контроль • Нейротубулин, нейростенин, актиноподобные белки - подвижность цитоскелета, активный транспорт веществ. • Гликопротеины гипоталамуса, нейрофизины - гуморальная регуляция • Нейроспецифические поверхностные антигены (NS 1, NS 2, L 1) • Факторы адгезии клеток (N-САМ) - на мембране нейронов
Ферменты • Нейроспецифическая енолаза • ЛДГ (ЛДГ 1, ЛДГ 2), • АСТ, альдолаза, креатинкиназа (ВВ), гексокиназа, МДГ, глутаматдегидрогеназы, холинэстеразы, КФ, моноаминоксидазы. • Аминокислоты - глутаминовая, глутамин, глутатион, ГАМК, N-ацетил- аспарагиновая кислота, цистатионин.
Нейроспецефические белки • Белок s-100 - гетерогенный кислый Сaсвязывающий белок, локализуется в нейроглии (в астроцитах) и интенсивно нарабатывается в клетках гиппокампа при обучении, тренировках, формировании условных рефлексов. • Белок В-50 - один из основных фосфорилируемых плазматических мембран нейронов. Локализован в синапсах и является эндогенным субстратом диацил-глицерол-зависимой и Са-зависимой протеинкиназы С.
Нейропептиды
Содержание аминокислот в: Мозге СМЖ Плазме крови 75%: 60%: 23%: • Глутаминовая • N-ацетиласпарагиновая • Глутамин • ГАМК • Аспарагиновая 25%: Остальные 40%: Остальные 77%: Остальные
ГАМК • открывает хлорные каналы • вызывает гиперполяризацию • тормозит возбудимость постсинаптической мембраны CH 3 -C~S O O ГАМК аминотрансфераза HOOC-CH 2 -C-COOH ЦТК HOOC CH 2 Янтарный полуальдегид CH 2 HOOC-CH-CH 2 -COOH NH CH 2 Дегидрогеназа NH 2 2 Глутамат декарбоксилаза C O 2
Обезвреживание аммиака
Липиды нервной ткани • Холестерин - 25% от общего содержания липидов. повышает электроизоляционные свойства клеточных мембран, защищает их от повреждения ПОЛ. • Этерефицированные жирные кислоты – пальмитиновая, стеариновая, олеиновая и арахидоновая. • Сфинголипиды - ганглиозиды и цереброзиды, участвуют в передаче сигналов с наружной поверхности клетки внутрь. • Ганглиозиды - в сером веществе - Gм 1, GD 1 a, GD 1 b, GT 1. 1). рецепторы 2). отвечают за специфичность клеточной поверхности 3) - в коммуникации между мембранами 4). - в адаптации нервной системы. • Цереброзиды и сульфатиды - в белом веществе. • Фосфатидилинозитолы - 2% от об. липидов - в мембранах, миелине. Участвуют в инозитолтрифосфатной системе передаче сигнала.
Углеводы нервной ткани 1. Ткань мозга содержит мало глюкозы (0, 05%) и гликогена, много олигосахаров. 2. Углеводы составляют 2 -10% массы плазматической мембраны. 3. локализованы на внешней поверхности плазматической мембраны и придают ей индивидуальность и специфичность.
Минеральные вещества нервной ткани • Na+, K+, Cu 2+, Fe 2+, Ca 2+, Mg 2+, Mn 2+, Р 5+
Макроэргические соединения нервной ткани АТФ, креатин
Нуклеотиды нервной ткани • • Клетки Пуркинье мозжечка содержат большое количество ДНК. Короткие нуклеосомные единицы, наличие редких вариантов гистонов, разнообразие негистоновых белков и высокая матричная активность. Содержание РНК в нейронах велико, что связано с активным синтезом белка. Отношение РНК/ДНК = 50 Содержание ц. АМФ и ц. ГМФ в головном мозге выше, чем во многих других тканях.
(%)
Сфинголипидозы Болезнь Гоше - замена галактозы на глюкозу из-за дефекта фермента β-глюкозидазы. сфингозин O O-CH 2 -CH-CH-CH=CH-(CH 2)12 -CH 3 NH OH Цереброзид керазин C=O Галактоза (глюкоза) CH -(CH ) -COOH 3 2 22
Строение нервного волокна. Миелиновая оболочка Белки миелина ЦНС: 3 • Протеолипид • Основной белок А 1 • Белки Вольфграма 2 Белки миелина ПНС: • белками А 1 (немного) • Р 0 и Р 2. 1 1 -аксон; 2 -миелин; 3 -ось волокна; 4 -белок (наружные слои) 5 -липиды; 6 -белок (внутренний слой); 7 -холестерин; 8 -цереброзид; 9 - сфингомиелин; 10 -фосфатидилсерин. В миелине активны ферменты: 1. 2. 3. 4. 5. холестеролэстеразы; фосфодиэстеразы, гидролизирующей ц. AMФ; протеинкиназы А, фосфорилирующей основной белок; сфингомиелиназы; карбоангидразы.
Особенности метаболизма нервной ткани • Высокий аэробный обмен (газообмен в мозге превышает газообмен в мышечной ткани в 20 раз). • У человека головной мозг составляет 2 -2, 5% веса тела, а потребляет 10 -20% кислорода, поглощаемого организмом.
Основной энергетический субстрат для нервной ткани - глюкоза • За 1 минуту 100 г ткани мозга потребляют 5 мг глюкозы. • 85% глюкозы в мозговой ткани расходуется в цикле Кребса, • 12% - в анаэробном гликолизе (до лактата) и • 3% - по пентозофосфатному пути.
Энергетический метаболизм глюкозы в клетках ЦНС
Антиоксидантная защита мозга
Особенности окислительного метаболизма мозга • Активность ПОЛ определяют: • Высокий уровень потребления кислорода • Большое количество липидов с ненасыщеными ЖК • Насыщенность железом белков-переносчиков • Низкий уровень антиоксидантной защиты
БАЛАНС АФК В ЖИВЫХ КЛЕТКАХ ГЕНЕРАЦИЯ АФК Дыхательная цепь митохондрий, NADPH-оксидаза нейтрофилов, микросомальное окисление, неферментативное окисление биогенных аминов ТУШЕНИЕ АФК СОД, Каталаза, Пероксидазы, Низкомолек. антиоксиданты (мочевая кислота, таурин, витамины A, C, E, карнозин, Nацетилцистеин, глутатион), xелаторы ионов железа
Тяжелые металлы Метаболические нарушения ОКИСЛИТЕЛЬНЫЙ С Т Р Е С С ДЕФИЦИТ антиоксидантов Старение АФК Нейроденеративные процессы Токсиканты AO система
Антиоксидантные ферменты и низкомолекулярные антиоксиданты Супероксиддисмутаза (разные формы содержат Cu/Zn и Mn): О 2 - + 2 Н+ Н 2 О 2 + О 2 Каталаза (гемосодержащий фермент): 2 Н 2 О 2 2 Н 2 О + О 2 Глутатионпероксидаза (содержит остаток селеноцистеина): 2 GSH + Н 2 О 2 GSSG + 2 Н 2 O Глутатионредуктаза (содержит FAD): GSSG + 2 НАДФН 2 GSH + 2 НАДФ Токоферол (вит. Е) Ретинол (вит. А) Аскорбиновая кислота (вит. С) Глутатион восстановленный N-ацетилцистеин Мочевина, мочевая кислота Карнозин и другие гистидинсодержащие дипептиды
РЕГУЛЯЦИЯ
Убиквитинилирование и деградация поврежденн ых молекул белка
Контроль уровня АФК клетками глии • Соотношение глия/нейроны растет в онтогенезе от 0, 2 до 1, 6 (человек) • Соотношение глия/нейрон в мозге Эйнштейна составляло 1, 95
Роль каталазы Контрольная культура Н 202 Knock-out глиальных клеток Glu-peroxidase -/- Н 202 + BSO (ингибитор глу-пероксидазы) + 3 -АТ +/- 3 -АТ (ингибитор каталазы) +/- ВSО Время
GSH g-L-glutamyl-L-cysteinylglycine • • В клетках млекопитающих концентрация от 1 - 10 м. М В мозге ~ 1 - 5 м. М, в межклеточном пространстве присутствует в микромолярной концентрации Не проникает через гематоэнцефалический барьер (вопрос о специфическом переносчике открыт) Синтезируется из проникающих в клетку предшественников – глутамата, цистеина и глицина Метаболизм GSH имеет тонкие различия в клетках мозга разного типа (астроглия поддерживает необходимый уровень предшественников для синтеза GSH в нейронах) В синтезе принимают участие ферменты – γGlu. Cys синтетаза и глутатион синтетаза Конечный продукт окисления – глутатион дисульфид (GSSG), восстанавливается глутатионредуктазой (NADPH), GSH/GSSG порядка 1000/1 Уровень внутриклеточного глутатиона изменяется при патологиях (показано снижение уровня на 40 -50% при болезни Паркинсона и, наоборот, возрастание при гомоцистеинемии)
Функции GSH в клетках • • Антиоксидантная - прямое взаимодействие с радикалами в неэнзиматических реакциях (Saer et al. , 1990; Winterbourn, 1994); донор электронов в реакциях восстановления перекисей, катализируемых глутатион пероксидазами (Chance et al. , 1979) Обеспечивает поддержание тиолового статуса клетки путем сохранения сульфгидрильных групп в восстановленном состоянии (Cotdrave and Gudes, 1997) Участник процесса детоксикации ксенобиотиков, кофактор в реакциях изомеризации, форма хранения и транспортировки цистеина (Meister and Anderson, 1983; Cooper, 1997) Участник процессов пролиферации (Pool et al, . 1995) Участие в регуляции апоптоза (Chibelli et al. , 1998; Hall, 1999) NEW! Является нейротрансмиттером и нейромодулятором (в микромолярных концентрациях является агонистом глутаматных рецепторов; в миллимолярных концентрациях модулирует SH – группы NMDA рецепторов) (Janaky et al. , 1999) NEW! При определенных условиях может выступать в качестве прооксиданта (Paolicchi et al. , 2002)
Гомоцистеин (ГЦ) серосодержащая аминокислота • • в организме активно участвует в окислительновосстановительных реакциях, он способен к аутоокислению, в результате которого образуется гомоцистеиновая кислота. вне клетки находится либо в окисленной форме (1%), либо в связанном с белками состоянии (70%). • в понятие «общий гомоцистеин» входят все формы гомоцистеина, циркулирующие в плазме крови. • диагноз гипергомоцистеинемии - если уровень гомоцистеина в крови превышает 15 мкмоль/л. Концентрация гомоцистеина в плазме крови 15– 30 мкмоль/л - умеренная гипергомоцистеинемия, 30 - 100 мкмоль/л – промежуточная, 100 – 500 мкмоль/л – тяжелая.
ГОМОЦИСТЕИН КАК ФАКТОР РИСКА ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА МОЗГА ГОМОЦИСТЕИН (НС) ГОМОЦИСТЕИНОВАЯ КИСЛОТА (НСА)
Причины и следствия повышения уровня гомоцистеина в плазме крови • Нарушение какого - либо из этапов превращения ГЦ (вследствие недостатка витаминов или генетического дефекта ферментов) • Сопутствующие заболевания (почечная недостаточность) • Действие приема некоторых лекарственных препаратов • Развитие седечнососудистых патологий • Тромбообразование (риск тромбоэмболии увеличивается в несколько раз) • Атеросклероз в 1975 г. Mc. Cully предложил гомоцистеиновую теорию атеросклероза • Нейро-дегенеративные заболевания (болезнь Альцгеймера) • Нарушение течения беременности и формирования плода (главное - патологии развития нервной системы)
Молекулярные механизмы гипергомоцистеинемии • Интенсификация метилирования нуклеиновых кислот, белков и фосфолипидов • Повышенный внутриклеточный уровень свободных радикалов • Модификация глутаматных рецепторов
Experimental protocol Cytometric test Methionine with drinking water 1 g/kg dayly 2 weeks Pregnant rat Pups 4 weeks Behavioral test ± Treatment with possible protector
Определение чувствительности глутаматных рецепторов к лигандам Нейроны преинкубировали с NMDA, HCA и HC в концентрации 500 мк. М 30 мин 1. У животных, получавших метионин, наблюдается тенденция к снижению чувствительности глутаматных рецепторов. 2. Рецепторы «метиониновых» животных утратили чувствительность к NMDA, однако чувствительность к гомоцистеину и гомоцистеиновой кислоте сохранилась.
Анализ результата теста Группа 2 Группа 3 Регистрируемый параметр (данные представлены для четвертой попытки) (контрольные) Время нахождения 20 ± 7 140 ± 18 45 ± 6 5 ± 2 20 ± 5 8 ± 2 0, 24 ± 0, 02 0, 18 ± 0 02 0, 25 ± 0, 04 20 ± 7 7 ± 5 35 ± 5 Группа 1 (метиониновые) (карнозиновые) платформы, с Длина траектории, м Средняя скорость, м/c Время нахождения в центральной области бассейна, в % времени от всего
Антиоксидантные ферменты и низкомолекулярные антиоксиданты Супероксиддисмутаза (разные формы содержат Cu/Zn и Mn): О 2 - + 2 Н+ Н 2 О 2 + О 2 Каталаза (гемосодержащий фермент): 2 Н 2 О 2 2 Н 2 О + О 2 Глутатионпероксидаза (содержит остаток селеноцистеина): 2 GSH + Н 2 О 2 GSSG + 2 Н 2 O Глутатионредуктаза (содержит FAD): GSSG + 2 НАДФН 2 GSH + 2 НАДФ Токоферол (вит. Е) Ретинол (вит. А) Аскорбиновая кислота (вит. С) Глутатион восстановленный N-ацетилцистеин Мочевина, мочевая кислота Карнозин и другие гистидинсодержащие дипептиды
Парадоксальное увеличение генерации АФК в нейронах в ответ на увеличение содержания GSH может быть связано с прооксидантным действием GSH • 1) GSH+ Cu 2+/Fe 3+ Cu+/Fe 2+ + GS· + H+ • (3) GS· + GSH GSSG·- + H+
Развитие окислительного стресса в нейроне. Регистрация АФК О 2 е- О 2∙ + NO ∙ ONOO- +2 Н+ е- Н 2 О 2 е- + О 2 ∙ - Н 2 О 2 + ОН∙ - + ОН∙ (реакция Хабера-Вайса) DCFH 2 ОН∙ - е- + 2 Н+ DCF Не флуоресцирующая молекула DCF проникает в клетку, а ее окисленная форма флуоресцирует Н 2 О + Fe 2+ ОН - + ОН∙ - + Fe 3+ (реакция Фентон)
Нейробластома SH-SY 5 Y Выход цит С из митохондрий в цитоплазму + 1 АФК D Aktivated Pk. B, % (2+3) АПОПТОЗ Р 14 -3 -3 Kulikov et al, Biochemistry, submitted
Участие Na/K-ATФазы в регуляции апоптоза ЭНДОУАБАИН Na+ Са 2+ - Na+ 2+3 1 NMDA K+ АФК IP 3 K Ca 2+ MAP Kиназа Ca 2+ NADPHоксидаза Bcl 2 цит с ЭПР Пk. В Пk. C p 53 P 14 -3 -3 - + АПОПТОЗ
. OH. 02 СОД Проблемы антиоксидантной зашиты ишемического мозга Fe 2+ Н 202 Glu-SH NAD Каталаза Пероксидаза Глу-редуктаза Н 20 GSSG NADH 2
Проблемы антиоксидантной зашиты . ишемического мозга OH. 02 СОД Fe 2+ Н 202 Glu-SH NAD Каталаза Пероксидаза Глу-редуктаза Н 20 GSSG NADH 2
Избыток антиоксидантов вызывает прооксидантный эффект GS-SG АО е * АФК АО* Glu. SH NADH 2 -Tocoferyl* -Tocoferol Ascorbat Asc*
Типы Рецепторов 1) Ионотропные - рецепторы, связанные с ионными каналами; Полипептидная обеспечивают быстрый субъединица эффект. 2) Метаботропные - связаны с эффекторными структурами через обменные реакции; обеспечивают медленные эффекты. Ионный канал рецептор нейромедиатор G-белок фермент Вторичный мессенджер
• Метаботропные глутаматные рецепторы (m. Glu. R), в отличие от "быстродействующих" ионотропных, обеспечивают медленную реакцию на глутаматергические сигналы. У человека известно восемь m. Glu. R. Структурно m. Glu. R входят в C-класс Gбелоксопряженных рецепторов
Виды рецепторов 1. Холинорецепторы - состоят из 5 субъединиц. Образуют хемовозбудимый ионный канал, проницаемый для ионов K+, Na+. Связывание АХ осуществляется на α-субъединицах. 2. ГАМК-рецепторы 3. Глутаматные рецепторы - связывают N-метил-D-аспартат глутамин
4. Адренорецепторы К+-канал норадреналин G-белок Аденилатциклаза Протеинкиназа
Механизмы передачи нервного импульса по нервному волокну 1. Потенциал покоя (-70 м. В) Na-канал б)Стадия деполяризации (0 м. В - +50 м. В) К-канал 2. Потенциал действия а)Локальный ответ (-50 м. В) в)Стадия реполяризации Na К
Стадии химической синаптической передачи Синтез медиатора Слияние везикул Загрузка в везикулу Са Обратное Открытие поглощение Na канала Проведение импульса Открытие Сa канала Na K Деградация медиатора Специфические рецепторы
Синтез и распад медиатора на примере ацетилхолина Синтез холинацетилтрансфераза (CH 3)3 N-CH 2 -OH + CH 3 -CO-S-Ko. A HS-Ko. A + (CH 3)3 N-CH 2 -O-CO-CH 3 Распад ацетилхолинэстераза (CH 3)3 N-CH 2 -O-CO-CH 3 + H 2 O (CH 3)3 N-CH 2 OH + CH 3 COOH
Аминокислотные медиаторы возбуждающие кислые (глутамат и аспартат) ингибиторные нейтральные (ГАМК, глицин, β-аланин и таурин). Глутамат • высокая концентрация в нервной ткани • непосредственный источник глутамата – восстановительное аминирование и переаминирования α-кетоглутаровой кислоты Глицин • открывает хлорные каналы • вызывает гиперполяризацию • тормозит возбудимость постсинаптической мембраны
NMDA-рецептор • • — ионотропный рецептор глутамата, селективно связывающий Nметил-D-аспартат (NMDA). гетеротетрамер двух субъединиц — NR 1 и NR 2. В неактивной форме канал рецептора закрыт ионом магния. Ион магния удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны, на которой находится рецептор. Одновременно с этим для функционирования рецептора должен поступить в синаптическую щель глутамат. Такая активация рецептора вызывает открытие ионного канала, что ведет к притоку в клетку Na+ и, в небольшом объеме, Ca+2, а K+ покидает клетку. Ионы кальция, вошедшие через канал, активируют протеинкиназу Ca. MKII Происходит ее аутофосфорилирование и фосфорилирование ряда белков нейрона-реципиента. Этот процесс играет ключевую роль в синаптической пластичности - процессах обучения и памяти.
2. Канал, блокируемый магнием Mg 2+ (3) 3. Сайт блокировки Mg 2+ 4. Сайт связывания галлюциногенов 5. Сайт связывания цинка Zn 2+ 6. Сайт связывания агонистов (глутамат) иили антагонистов (APV) 7. Сайты гликозилирования 8. Сайты связывания протонов 9. Сайты связывания глицина 10. Сайт связывания полиаминов 11. Внеклеточное пространство 12. Внутриклеточное пространство
Антагонисты NMDA рецептора, или NMDA-антагонисты — класс анестетиков, ингибирующих действие N-метил-Dаспартатного (NMDA) рецептора применяются для анестезии животных, реже — человека, у которого они вызывают состояние так называемой диссоциативной анестезии. Некоторые NMDA-антагонисты, такие как кетамин, декстрометорфан и фенциклидин - галлюциногенное свойство.
3 состояния NMDA рецептора
Рецептор, сопряженный с ионным каналом. ГАМК-рецепторы Лиганд Ионы Клет. мембрана Рецептор Ионы (Na) Эффект
Маркеры повреждения ЦНС • нейронспецифическая енолаза (NSE) – маркер нейронов, • Белок S-100 – маркер астроглии, • Эпитоп - энцефалитогенный протеин - основной белок миелина - маркер олигодендроцитов и миелина
МАРКЕРЫ НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ Астроциты Нейроны Олигодендро циты и миелин НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИЕ БЕЛКИ Нейрон специфическая енолаза (NSE) белок S 100 Аt к энцефалито генному протеину (ЭП)
Нейронспецифическая енолаза (NSE) • Нейроспецифическая енолаза или антиген 14 -3 -2 был обнаружен B. W. Moore 1965 г. в гомогенате ткани мозга быка вместе с белком S-100 • NSE – это гликолитический фермент, катализирующий превращение 2 -фосфоглицерата в 2 -фосфоенолпируват. • Состоит из двух типов мономеров (α и γ), формирующих три изофермента: αα, αγ и γγ
γγ-димер NSE • Содержится в цитоплазме и дендритах нейронов • Присутствует в клетках APUD-системы, тромбоцитах, гипофиза, щитовидной и поджелудочной железы • Его концентрация в ткани мозга на два порядка выше, чем в других органах • Содержит много дикарбоновых кислот. • Период полужизни NSE 320 минут. • Имеет молекулярную массу 78 10 к. Да • Характеризуется высокой стабильностью в условиях повышенной температуры до температуры 50 С и денатурирующих агентов • Является высокоспецифическим маркером центральных и периферических нейронов
Ненейрональная енолаза (NNE) • гетеродимер αγ - иммунохимически идентичен енолазе печени, находится в астроцитах, олигодендроглиоцитах и эндотелиальных клетках • молекулярная масса 86, 5 10, 0 к. Да
Белок S 100 • • • димерный мембранотропный протеин с низкой молекулярной массой ( 20 k. Da) - кальций-связывающий протеин. название получил благодаря свойству оставаться в растворенном состоянии в насыщенном растворе сульфата аммония. был картирован как водорастворимый белок, но вскоре было показано, что часть его (около 15%) остается связанной с мембраной и извлекается только детергентами и спиртами. участвует в фосфорилировании белка, в гемостазе ионов Са 2+, является составной частью цитоскелета астроцитов, ферментом роста и дифференцировки клеток. Семейство S-100 состоит из 20 тканеспецифичных мономеров, два из которых: α (10, 4 к. Да) и β (10, 5 к. Да) образуют гомо- и гетеродимеры, присутствующие в высокой концентрации в клетках нервной системы.
• • • Гомодимер ββ присутствует в высоких концентрациях в глиальных и шванновских клетках, гетеродимер αβ находится в глиальных клетках. антитела к S 100β являются специфичными маркерами повреждения астроцитарной глии. Гомодимер αα экспрессируется в поперечнополосатых мышцах, печени и почках. Генетический код белка зарегистрирован в длинном плече 21 -й хромосомы в области 22. 2 -22. 3, которая отвечает за фенотипические проявления синдрома Дауна. При синдроме Дауна концентрация S 100 в крови плода резко возрастает. Однако S 100 не проходит плацентарный барьер, что не позволяет его использовать в качестве маркера синдрома Дауна. В норме белок S 100 не присутствует в сыворотке крови. Увеличение концентрации S-100 (αβ) и S-100 (ββ) в спинномозговой жидкости и плазме свидетельствует о нарушении гематоэнцефалического барьера и гибели астроцитов. метаболизируется почками время полураспада 2 часа.
Основной белок миелина (MBP) • • составляют 25 -30% массы сухого вещества миелина это основная фракция белков миелиновой оболочки в ЦНС ( 35% всех белков миелина) и в меньшем количестве – периферических нервов (18%). функции : питание аксона, изоляция и ускорение проведения нервного импульса, опорная и барьерная функции, иммуногенез и энцефалитогенез Миелин содержит 3 изоформы MBP с молекулярными массами: 21, 5; 18, 5 и 17, 2 к. Да. Ген MBP картирован на 18 хромосоме. Основная изоформа MBP с массой 18, 5 к. Да состоит из 170 аминокислотных остатков. высокое содержание (25%) остатков основных аминокислот (аргинина, лизина, гистидина) обуславливает положительный заряд (+20 ед. ), а также положение изоэлектрической точки в щелочной области (при p. H 12 -13).
MBP • в молекуле МВР на участке между позициями 85 и 96 локализуются аминокислоты, содержащие алкильные радикалы - этот участок считается Вклеточным эпитопом (т. е. антигенной детерминантой) данного белка. • Некоторые исследователи считают, что этот β-α-β– домен может также являться эпитопным сайтом связывания некоторых антител. • в молекуле МВР выявлено 27 антигенных детерминант, некоторые из них являются энцефалитогенными • эпитоп 85 -96 имеет собственное название – энцефалитогенный протеин (ЭП).
NSE, S 100 и MBP – маркеры повреждения мозговой ткани • Нейроспецифические белки в нормальных условиях обнаруживаются в крови в следовых концентрациях, не приводящих к образованию аутоантител. • при повреждении нервной ткани повышается сначала их концентрация в СМЖ, а затем происходит их выход в кровоток. • К НСБ отсутствует иммунологическая толерантность, поэтому появление их в крови запускает аутоиммунную агрессию на эти антигены.
НСБ • чем выше концентрация НСБ в сыворотке крови и СМЖ, тем выше вероятность летального исхода. • Определение НСБ нашло применение в клинике онкологических заболеваний. • содержание НСБ в сыворотке служит показателем степени прогредиентности патологического процесса, отражает эффективность терапии. • NSE является высокоспецифичным маркером мелкоклеточного рака легкого и нейробластомы, а также других опухолей нейроэктодермального или нейроэндокринного происхождения. • S 100 (αβ- и ββ-димеры) служит диагностическим и прогностическим маркером злокачественной меланомы, глиальных опухолей ЦНС. • MBP также может определяться у больных с различными видами опухолей ЦНС, включая злокачественные.
НСБ • НСБ как маркеры деструктивных процессов вещества мозга (эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, гидроцефалия, экстапирамидные расстройства, психические заболевания, шизофрения, психозы • Для основного белка миелина и его эпитопов показана корреляция между уровнем антител и тяжестью рецидива в период обострения и ремиссии при рассеянном склерозе
• концентрация белка НСБ увеличивается с возрастом, у мужчин в большей степени, чем у женщин • NSE, S 100 и MBP включены в панель биохимических тестов в остром периоде инсульта
ДИНАМИКА НЕЙРОСПЕЦИФИЧЕСКИХ БЕЛКОВ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ НООПЕПТОМ (M m) НСБ До лечения После лечения NSE, мкг/л 14, 53 1, 93 13, 10 1, 53# белок S 100, нг/л 108, 87 6, 09 94, 51 5, 64* ААТ к ЭП, ед. опт. пл. 1, 58 0, 09 1, 29 0, 10# Примечание: * p<0, 05 при сравнении показателей до и после лечения, # 0, 05<p<0, 06 положительная тенденция при сравнении показателей до и после лечения. (Нечунаева Е. В. , 2010)
§ Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – самый трудно проницаемый. Образован клетками эндотелия капилляров и плотной базальной мембраной, не имеющей пор. Определенное значение имеют глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия. § ГЭБ непроницаем для катехоламинов, АХ, серотонина, ГАМК. 1 Путем диффузии (О 2, СО 2) Р-ГП - (Межклеточных щелей нет) - ( «Окон» нет) + (Пиноцитоз отсутствует или незначителен) 5 Путем активного транспорта (АК, глюкоза, кетоновые тела)
Биохимия ликвора Аммиак Белок, общий Альбумин Ig. G Глюкоза Креатинин Лактат Калий Кальций Магний Натрий Хлор CO 2 p. H 15— 47 мкмоль/л 0, 2— 0, 5 г/л 0, 066— 0, 442 г/л 0, 009— 0, 057 г/л 2, 2— 3, 9 ммоль/л 44— 168 мкмоль/л 1— 2 ммоль/л 2, 7— 3, 9 ммоль/л 1, 0— 1, 5 ммоль/л 1, 0— 1, 2 ммоль/л 137— 145 ммоль/л 116— 122 ммоль/л 20— 24 ммоль/л 6— 7 к. Па 7, 31— 7, 34
Био СОДЕРЖАНИЕ ВЕЩЕСТВА органические вещества: Общий белок цистерного ликвора 0, 1 -0, 22 г/л Общий белок вентрикулярного ликвора 0, 12 - 0, 2 г/л Общий белок люмбального ликвора 0, 22 - 0, 33 г/л Глобулины Альбумины Глюкоза Молочная кислота Мочевина Креатинин Креатин Общий азот Остаточный азот Эфиры и холестерины Свободный холестерин неорганические вещества: Фосфор неорганический Хлориды Натрий Кальций Магний Медь 0, 024 - 0, 048 г/л 0, 168 - 0, 24 г/л 2, 22 - 3, 33 ммоль/л 1 - 2, 9 ммоль/л 1 - 2, 5 ммоль/л 44, 2 - 194 мкмоль/л 35, 1 - 142, 6 мкмоль/л 11, 4 - 15, 7 ммоль/л 7, 1 - 12, 9 ммоль/л 0, 56 - 4, 6 мг/л 0, 48 - 3, 68 мг/л 0, 39 - 0, 68 ммоль/л 197 - 212 ммоль/л 120 - 145 ммоль/л 3, 07 - 4, 35 ммоль/л 1, 12 - 1, 75 ммоль/л 1, 23 - 1, 4 ммоль/л 0, 9 - 3, 1 мкмоль/
Концентрация органических и неорганических веществ в СМЖ зависит от концентрации их в крови, поэтому рекомендуется одновременно определять указанные показатели в СМЖ и плазме. • после изменения уровня того или иного вещества в плазме содержание его в СМЖ изменяется спустя некоторое время (латентный период). •
Возрастные изменения ликвора у детей • У нормальных доношенных детей при рождении ликвор прозрачен, но окрашен в желтый цвет (ксантохромия). Жёлтая окраска ликвора соответствует степени общей желтушности младенца (icteruc neonatorum). • Эритроциты - 30 - 60 в 1 мм 3), • 20 -30 лейкоцитов, • из них от 10 до 20% лимфоцитов и 60 - 80 % макрофагов. • Общее количество белка увеличено: от 40 до 60 %. • При стоянии ликвора образуется плёнка из белка.
• В первые 4 - 5 дней жизни новорождённого часто обнаруживается гипогликемия, что, объясняется неразвитостью нервного механизма регуляции углеводного обмена. • При мозговых кровоизлияниях у новорождённых в 1 -е сутки отмечается примесь крови к ликвору. На 2 - 3 -и сутки обнаруживается асептическая реакция со стороны мозговых оболочек: резкий гиперальбуминоз в ликворе и цитоз с наличием эритроцитов и полинуклеаров. • Судя по ликвору - интенсивность окислительновосстановительных процессов в мозгу у детей значительно выше, чем у стариков.
Биохимические синдромы в психиатрии • 1. Интоксикации (аммиак, мочевина) • 2. Нарушения окислительновосстановительных процессов(гипоксия, накопление молочной к-ты, энергодефицит) • 3. Гипоэргизма-гиперэргизма (гипогликемиягипергликемия) • 4. Алиментарной недостаточности • 5. Нарушения эндокринной и вегетативной регуляции (медиаторы -+) • 6. Иммунобиохимический (гамма-глобулины +) • 7. Генетико-биохимический (конституция)
Патобиохимия нервной системы 1) Миастения - уменьшение числа холинорецепторов 2) Шизофрения - из-за гиперреактивности дофаминовых рецепторов в нейронах. 3) болезнь Паркинсона - дегенерация дофамин содержащих нейронов нитростриарного проводящего пути 4) Депрессия - из-за истощения запасов моноаминовых нейромедиаторов в нейронах.
Нейротрофические факторы: • Фактор роста нейронов (NGF) • Трансформирующий фактор роста b 1 -3 (TGFb 1, TGFb 2, TGFb 3) • Нейротрофический фактор головного • Нейротрофический фактор глиальных мозга (BDNF) клеток (GDNF) • Нейротрофин 3 (NT 3) • Нейротрофин 4/5 (NT 4/5) Нейропоэтины • Цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) • Нейротурин (NTN) • Персефин (PSP) Факторы роста фибробластов • Кислый фактор роста фибробластов (FGF -1) • Фактор, ингибирующий лейкоз (LIF) • Основной фактор роста фибробластов (FGF-2) Инсулиноподобные факторы роста 1 -2 • Фактор роста фибробластов-5 (FGF-5) (IGF-1, IGF-2) Трансформирующие факторы роста • Трансформирующий фактор роста a (TGFa ) Другие факторы • Фактор роста тромбоцитов (PDGF) • Фактор роста стволовых клеток (SCF)
НЕЙРОПЕПТИДЫ - эндогенные регуляторы функций ЦНС Осуществляют контроль: Ø за экспрессией вторичных клеточных мессенджеров, цитокинов и других сигнальных молекул, Ø за запуском генетических программ апоптоза , антиапоптозной защиты, Ø усиления нейротрофического обеспечения Эти модуляторные влияния устраняют общую дезинтеграцию во взаимодействии сложных и часто разнонаправленных молекулярно-биохимических механизмов, восстанавливая их нормальный баланс
нейропротекторы антагонисты кальция антагонисты глутамата непрямые модуляторы глутамата другие модуляторы нейротрансмиссии опиоидные антагонисты «поглотители» свободных радикалов противовоспалительные средства стабилизаторы мембран/нейротрофические факторы
Строение пирацетама циклическое производное гамма-аминомасляной к-ты (ГАМК)
НООТРОПЫ: ПРОШЛОЕ, НАСТОЯЩЕЕ, БУДУЩЕЕ ТЕЛЕЛЕКЦИЯ М. В. НЕСТЕРОВА, д. м. н. , зав ЛМК СОКПГВВ, проф. каф. семейной медицины Ур. ГМА Екатеринбург, 22 декабря 2009
Ноотропные препараты применяются в клинической практике более 40 лет. По определению ВОЗ, к группе ноотропных препаратов относят лекарственные средства, способные оказывать прямое активирующее влияние на процессы обучения, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. На сегодняшний день ноотропные препараты являются наиболее динамично развивающейся группой лекарственных средств и активно используются в неврологии, психиатрии, педиатрии и геронтологии.
ПРОШЛОЕ… «КАМЕНЬ ГЛУПОСТИ» Иероним Босх (1450 -1516) Прадо, Мадрид
Прошлое и настоящее… Термин "ноотропы" (греч. noos - "разум, мышление"; tropes - "направление") был предложен бельгийским ученым K. Giurgea в 1972 г. для обозначения класса препаратов, положительно влияющих на интегративные функции мозга. Первым ноотропным препаратом был пирацетам. В настоящее время фармацевтическая промышленность выпускает более 30 основных ноотропных препаратов.
Согласно концепции Giurgea ноотропные препараты должны обладать целым рядом характеристик, отражающих их основные фармакологические свойства. Характеристики ноотропов (по Giurgea): 1. повышение обучаемости и улучшение памяти; 2. повышение устойчивости способностей к обучению и запоминанию при состояниях, которые ведут к их нарушению (например, при гипоксии); 3. защита мозга от различных физических и химических повреждений (интоксикации, гипоксия и др. ); 4. увеличение эффективности механизмов кортикосубкортикального контроля, улучшение информационного обмена в мозге; 5. отсутствие обычных для других психотропных препаратов фармакологических эффектов, таких как седативное действие или стимуляция моторики и одновременно - малое число побочных эффектов и чрезвычайно низкая токсичность
Классификация ноотропных средств по Ворониной Т. А. , Середенину С. Б. (1988): 1. ноотропные препараты с доминирующим мнестическим эффектом 2. нейропротекторы с ноотропным действием. Первая группа включает: 1. рацетамы (пирацетам, анирацетам, фенотропил и др. ), 2. препараты, усиливающие синтез ацетилхолина и его выброс (лецитин, производные аминопиридина), 3. агонисты холинергических рецепторов (оксотреморин), 4. ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, ипидакрин, галантамин, ривастигмин и др. ), 5. препараты со смешанным действием (инстенон), 6. нейропептиды и их аналоги (семакс, вазопрессин и др. ) 7. вещества, влияющие на систему возбуждающих аминокислот (глутаминовая кислота, мемантин, нооглютил и др. ). Вторая группа объединяет: 1. активаторы метаболизма (актовегин, солкосерил, карнитин, ксантиновые производные пентоксифиллина и др. ), 2. вазодилататоры (винпоцетин, ницерголин и др. ), антагонисты кальция (циннаризин, флунаризин и др. ), 3. антиоксиданты (мексидол, альфа-токоферол и др. ) и 4. вещества, влияющие на систему гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) (Пантогам®, пикамилон, фенибут и др. ).
С уровнями доказательности из Формулярной системы Федерального руководства VIII, 2007 А – рандом. контрол. РКИ, реком. в опред. попул. ; В - РКИ, мало больных, для огран. попул. С - нерандом. исследования 1. Средства, воздействующие на специфические нейромедиаторные системы: 1. 1. Холинергические средства: галантамин А , ипидакрин В , ривастигмин В , холина альфосцерат А 1. 2. Антиглутаматергические средства: мемантин В, А 1. 3. Катехоламинергические средства: гуанфацин, пирибедил А 1. 4. ГАМКергические средства: аминалон С , пикамилон С , фенибут С Классификация ноотропов - О. С. Левин, 2006
2. Средства с нейрометаболическим действием: актовегин С , глицин С , гопантеновая кислота С , идебенон С , пирацетам А , пиритинол В , семакс В , фенотропил В , экстракт листьев Ginkgo biloba В, А солкосерил С 3. Средства с нейротрофическим действием: кортексин, церебролизин А
4. Средства с вазоактивным действием (корректоры мозгового кровообращения): 4. 1. Антагонисты кальция: нимодипин В , циннаризин В 4. 2. Производные алкалоидов спорыньи: дигидроэргокриптин В , дигидроэрготоксин, ницерголин 4. 3. Производные ксантина: ксантинола никотинат, эуфиллин 4. 4. Производные алкалоидов барвинка: винпоцетин В , винкамин 5. Комбинированные средства: инстенон, фезам, омарон
Условно все ноотропные препараты можно разделить на две больших группы: qпрепараты с прямым ноотропным эффектом - "истинные" ноотропы (эталонный препарат - пирацетам) для которых способность улучшать интеллектуально-мнестические функции является основным эффектом и qгруппу ноотропных препаратов смешанного действия, у которых данный эффект может возникать как вторичный, , противогипоксического или антистрессорного действия например, вследствие положительного влияния на мозговое кровообращение.
Классификация препаратов, обладающих ноотропным действием Группа МНН Торговое название Прямое ноотропное действие Производные пирролидона пирацетам Ноотропил®, пирацетамы Холинэргические препараты холина альфосцерат Глиатилин ГАМК-эргические препараты ГАМК Аминалон Глутаматэргические препараты ГОПК Пантогам никотиноил-ГАМК Пикамилон γ-амино-β-ФМК HCl Фенибут аминоуксусная к-та Глицин мемантин Акатинол Мемантин этил-метил-гидроксипиридин сукцинат Мексидол пиритинол Энцефабол гептапептид (фрагмент АКТГ) Семакс экстракт коры ГМ свиней и телят Кортексин пептиды ГМ свиньи Церебролизин Гинкго Билоба гинкго билоба Танакан, Билобил и др. Блокаторы Са++ каналов циннаризин Стугерон, циннаризины нимодипин Нимотоп винпоцетин Кавинтон, винпоцетины ницерголин Сермион, ницерголины Инстенон, Винпотропил, Фезам Косвенное ноотропное действие Антиоксиданты и мембранопротекторы Нейропептиды и аналоги Церебральные вазодилататоры Комбинированные препараты
Механизм действия ноотропов связан со способностью стимулировать окислительно-восстановительные процессы, увеличивать синтез глюкозы и АТФ, тем самым активируя метаболические процессы и повышая устойчивость мозга к гипоксии. Кроме того, ноотропы обладают мембраностабилизирующим действием, регулируя синтез фосфолипидов и белков, антиоксидантным и антигипоксическим действием. Значительную роль в механизмах действия ноотропов играет улучшение микроциркуляции в головном мозге за счет оптимизации пассажа эритроцитов через сосуды микроциркуляторного русла и ингибирование агрегации тромбоцитов. Эффект ряда ноотропных препаратов опосредуется через нейромедиаторные системы головного мозга: моноаминергическую, холинергическую, глутаматергическую. Результатом комплексного воздействия ноотропных средств является усиление кортикальносубкортикальных связей, улучшение интегративной деятельности мозга, что приводит к улучшению памяти, восприятия, внимания, повышению способности к обучению. Стимулирующее действие ноотропов на психическую деятельность не сопровождается речевым и двигательным возбуждением, истощением функциональных возможностей организма, развитием привыкания. Ноотропы обладают малой токсичностью, хорошей переносимостью и сочетаемостью с препаратами других фармакологических групп.
Терапевтическая селективность ноотропов (А. И. Нисс 1984) 1. Ноотропное действие Влияние на задержку развития или на Все классы НП нарушение высших корковых функций, (пирацетам) уровень суждений, критических возможностей, укрепление кортикального контроля субкортикальной активности 2. Мнемотропное Влияние на память, обучаемость действие Все классы НП (пирацетам) 3. Действие, повышающее уровень бодрствования, ясность сознания влияние на угнетенное (оглушение, сопор, кома) и помраченное (делирий, спутанность) сознание пирацетам, энцефабол, пикамилон, фенибут, аминалон 4. Адаптогенное действие Влияние на толерантность к различным экзогенным факторам, в том числе медикаментам Все классы НП (пирацетам)
Терапевтическая селективность ноотропов (А. И. Нисс 1984) 5. Антиастеническое действие Влияние на слабость, вялость, истощаемость, явления психической и физической астении Пирацетам, фенотропил, энцефабол, пикамилон, фенибут, аминалон, инстенон 6. Психостимулирующее действие Влияние на апатию, гипобулию, аспонтанность, бедность побуждений, психическую инертность, психомоторную заторможенность Пирацетаму не присущ стимулирующий эффект, энцефабол, пикамилон меклофеноксат, инстенон, фенотропил 7. Седативное (транквилизирую щее) действие Влияние на раздражительность, эмоциональную слабость Пирацетаму не присущ седативный эффект, Фенибут, пикамилон, энцефабол 8. Антидепрессивное действие Влияние на сниженное настроение Пирацетам, Энцефабол, инстенон
Терапевтическая селективность ноотропов (А. И. Нисс 1984) 9. Вазовегетативное Влияние на головные боли, Пирацетам, 9. Вазовегетативное действие Влияние на головные боли, головокружения, вегетативную неустойчивость в рамках церебрастенических синдромов Пирацетам, энцефабол, пикамилон, инстенон, фенибут 10. Антидискинетическое действие Влияние на экстрапирамидные дискинетические расстройства Пирацетам, энцефабол, фенибут, баклофен, пантогам 11. Антипаркинсоническое действие Влияние на экстрапирамидные паркинсонические расстройства Пирацетам, энцефабол, фенибут, баклофен, пантогам 12. Антиэпилептическое (противосудорожное действие) Влияние на эпилептическую пароксизмальную активность Пирацетам, Пантогам, натрия оксибутират
Бельгия ucb-group Первоначально пирацетам (производное ГАМК) – антиакинетическое средство; Далее – пирацетам облегчает процессы обучения, улучшает память, при этом нет побочных действий психостимуляторов. Пирацетам – «идеальный» ноотроп, высокоизбирательное действие на интегративные функции мозга, эталонный ноотропный эффект психотропного действия препаратов (Giurgera et Scontdia, 1979)
Строение пирацетама циклическое производное g-аминомасляной к-ты (ГАМК)
Ноотропил® (пирацетам) представляет собой производное нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и оказывает целый ряд физиологических воздействий, которые могут объясняться частично восстановлением текучести клеточных мембран. На нейронном уровне Ноотропил® модулирует нейромедиацию в диапазоне нейромедиаторных систем (включая холинергическую и глютаматергическую), обладает нейропротекторными и противосудорожными свойствами и улучшает нейропластичность. Эффект препарата на холинергическую и глютаматергическую системы особенно тесно связан с его клиническим благоприятным действием при когнитивных расстройствах.
Центральная нервная система Нейроны Синапс сorpus callosum Восстановление Нейротрансмиссии Увеличение передачи информации внутри и между полушариями Микроциркуляция Митохондрии Улучшение метаболизма Улучшение функции нейронов Эритроциты Тромбоциты Плазма крови Нормализация вязкости крови Улучшение микроциркуляции Muller W E, Pharmacopsychiatry, 1999
Рандомизированное многоцентровое плацебоконтролируемое исследование PASS (Piracetam in Acute Stroke Study) показало отсутствие эффективности пирацетама в лечении острого ишемического инсульта. Выявленные результаты применения пирацетама аналогичны действию плацебо. В настоящее время пирацетам исключен FDA из списка лекарственных средств и относится к биологически активным добавкам БАД.
Пирацетам и его лекарственные формы – входят в рекомендованные схемы терапии ПНМК, ОНМК, ЧМТ, цереброваскулярных нарушений, патологии ЦНС дегенеративного генеза; регулируют многие обменные процессы в нервной ткани, НО усиливают эпиготовность у детей, вызывая лактоацидоз, что приводит к отеку – набуханию головного мозга. Особенно это характерно приеме лекарственных форм, содержащих большие дозы пирацетама.
Результаты данных мета-анализа по применению Ноотропила в лечении когнитивных расстройств Число исследований: 19 Дизайн: с параллельными группами, двойные слепые, плацебо vs Ноотропил® Годы: 1972 -1993 Дозы (г/день) 2. 4 -8. 0 (средняя = 2. 4) Длит-ть лечения (недели): 6 -52 (в среднем = 6) Число б-ных (плацебо 665 N*): Число б-ных (Ноотропил® N*): 753 Возраст: 44 -94 Оценки: CGI (общая оценка 'улучшение' или 'без перемен/ухудшение')
Мета-анализ: результаты Результаты мета-анализа демонстрируют эффективность Ноотропила в лечении когнитивных расстройств различной степени выраженности Waegemans T et al. , 2002
Ноотропил® улучшает показатели когнитивных функций у пациентов с возрастным снижением памяти • 162 пациента с возраст-связанным снижением памяти без сопутствующей деменции и депрессии • Ноотропил® или плацебо назначались в течение 12 недель Ноотропил® вызывает более значительное улучшение показателей теста воспроизведения слов при дозе 4, 8 г Israel L et al. , 1994
Ноотропил® в лечении когнитивных расстройств Результаты анализа подтверждают общую эффективность Ноотропила при лечении пожилых больных с когнитивными расстройствами (60% пациентов с клинически значимое улучшением, в сравнении с 30% пациентов на плацебо) Ноотропил® показал лучшую эффективность применении больших доз (4, 8 г) и длительном приеме. Ricci S. et al, 2002, Huber W. , 1999
Фенибут входит в рекомендованные схемы терапии патологии ЦНС дегенеративного и сосудистого генеза, нормализует энергетический обмен в нейроне, обладает антистрессорным действием, но у него низкая противоишемическая и антиоксидантная активность, он не влияет на консолидацию и извлечение памяти. Препараты гинкго билоба обладают выраженным адаптогенным действием, но эффективны только в профилактическом режиме, они не влияют на метаболизм головного мозга (энергетику, трофику), поскольку не являются истинными ноотропами
Фенибут был синтезирован в Ленинградском педагогическом институте им. Герцена профессором В. В. Перекалиным и изучен в Институте экспериментальной медицины АМН СССР. В свое время фенибут оказался в числе медикаментов, обязательно входящих в аптечку космонавта. Обычные транквилизаторы плохо понижали высокий уровень стресса космонавтов, поскольку помимо успокаивающего эффекта они оказывали и расслабляющее действие. При приеме фенибута работоспособность космонавтов оставалась на том же уровне. В 1975 году препарат фенибут был включён в аптечку космонавтов, участвовавших в экспериментальном полёте «Союз» — «Аполлон»
По химической структуре фенибут - производное ГАМК и фенилэтиламина. Фенибут обладает ноотропной активностью, оказывает транквилизирующее действие, уменьшает напряжённость, тревогу, улучшает сон; удлиняет и усиливает действие снотворных, наркотических, нейролептических веществ. Оказывает противосудорожное действие. Применяют фенибут при астенических и тревожно-невротических состояниях, беспокойстве, тревоге, страхе, бессоннице, а также в качестве успокаивающего средства перед хирургическими вмешательствами. Назначают также при болезни Меньера, головокружениях, связанных с дисфункцией вестибулярного аппарата, для профилактики укачивания. Детям назначают при заикании и тиках. Имеются данные об усилении под влиянием фенибута действия антипаркинсонических средств (в связи с наличием у препарата дофаминопозитивного компонента). Назначают фенибут внутрь после еды взрослым по 0, 25— 0, 5 г 3 раза в день курсами по 2— 3 нед. При необходимости увеличивают разовую дозу до 0, 75 г (лицам старше 60 лет назначают не более 0, 5 г на приём). Детям до 8 лет назначают по 0, 15 г на приём; от 8 до 14 лет — 0, 25 г на приём.
Винпоцетин входит в рекомендованные схемы терапии ПНМК, ОНМК, ЧМТ, патологии ЦНС дегенеративного генеза, но слабо эффективен при нейродегенеративных заболеваниях, не применяется в острейший и острый периоды мозгового инсульта, особенно геморрагического. Барвинок малый содержит более 20 алкалоидов, главный из которых винкамин. . Алкалоиды барвинка были открыты в 1934 г. профессором А. П. Ореховым.
КАВИНТОН® - этиловый эфир аповинкаминовой кислоты. Более 25 лет применяется как в нашей стране, так и еще в 35 странах мира, в том числе в США и Японии КАВИНТОН® введен в руководство для врачей. Федеральное Эффективность подтверждена более чем 100 исследованиями, в которые были вовлечены 30 000 пациентов по всему миру
Данные мета-анализа 7 европейских (Италия, Германия) двойных слепых плацебоконтролируемых рандомизированных исследований, в которых участвовал 731 пациент: ü Статистически достоверна эффективность всех терапевтических дозировок КАВИНТОНа ü Лечебный эффект КАВИНТОНа возрастает при продленном курсе терапии ü Увеличение суточной дозировки КАВИНТОНа до 10 мг 3 раза в день обеспечивает дальнейшее улучшение результатов лечения (Nagy Z et al. , 1998; Peter Bonoczk et al. , 2000)
Ноотропный эффект Метаболический эффект Блокирует Ca++ и Na+ каналы, усиливает захват глютамата, тормозит рецепторы HMDA и АМФА, тормозит деполяризацию нейрона Улучшает метаболизм глюкозы, активизирует энергетический обмен нейронов, повышает внутриклеточный уровень ц. АМФ КАВИНТОН заменяет пять препаратов ! Вазотропный эффект Ингибирует захват аденозина, вызывает вазодилятацию, повышает внутриклеточный уровень ц. ГМФ в гладкой мускулатуре сосудистой стенки Регуляция гемостаза Тормозит агрегацию тромбоцитов, увеличивает деформацию эритроцитов Антиоксидантный эффект Угнетает образование свободных радикалов и перекисное окисление липидов, уменьшает окислительный стресс при ишемии, уменьшает синтез эндогенного пероксида
КАВИНТОН ФОРТЕ (2004) предотвращает феномен «обкрадывания» - нормализует мозговой кровоток, избирательно уменьшая сопротивление спазмированных сосудов в зоне ишемии у постинсультных больных Arteria carotis communis кровоток/мин Arteria angularis ДО ВВЕДЕНИЯ n=397 ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ДО ВВЕДЕНИЯ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ Kovacs L. . : Therapia Hungarica, 33(1): 50 -57, 1985
КАВИНТОН ФОРТЕ увеличивает кровоток в основных бассейнах кровоснабжения головного мозга % n=43 p<0, 005 КАВИНТОН ФОРТЕ vs. плацебо: Динамика кровотока через 45 мин. после введения (arteria cerebri media) ПЛАЦЕБО Bonoczk P. , Panczel Gy. , Nagy Z, 2002
КАВИНТОН ФОРТЕ имеет выраженное антиоксидантное действие % p<0, 01 Кавинтон форте vs. пирацетам и пентоксифиллин: выраженное антиоксидантное действие терапевтических доз в сравнении с эффектом токоферола (витамина Е, принятым за 100%) пирацетам ПЕНТОКСИФИЛЛИН Horvath B. , et. al. : Orvosi Hetilap 143(1): 13 -17, 2002. In vitro
Результаты клинических испытаний в нашей стране за последние годы: 1) Стабилизация клинических проявлений ХНМК (ДЭ 2 ст. ) Снижение возникновения риска инсульта на 15% 2) Малое число побочных эффектов (3, 6%) при длительном применении ( 2 года) 3) Средство профилактики в группах высокого риска (положительная оценка при анализе коэффициента «затраты-эффективность» ) Е. И. Чуканова 2006 г.
2006 г. Включение Кавинтона ® в комплекс лечения больных с вертебрально-базилярной болезнью достоверно улучшает основные клинические показатели А. Б. Ситель, Е. Б. Тетерина Винпоцетин (Кавинтон ®) обладает эндотелийпротективным действием у больных с хронической ишемией мозга О. Е. Ваизова, А. И. Венгеровский, В. М. Алифирова
Цель исследования: изучить влияние кавинтона форте ® на цереброваскулярную реактивность у больных дисциркуляторной энцефалопатией 2 ст. Материал: 30 пациентов ДЭ 2 ст. , (средний возраст 81 г. ) Опытная группа: 15 пациентов ДЭ 2 ст. , принимающих кавинтон форте ® по 10 мг 3 раза в день в течение 4 недель Контрольная группа: 15 пациентов ДЭ 2 ст. , принимающих терапию, исключающую вазоактивные препараты Методы исследования: транскраниальная допплерография с проведением функциональных проб для оценки ауторегуляции МК
Динамика показателей мозговой гемодинамики под влиянием кавинтона форте ® Увеличение потенциала дилатации
Пикамилон включен в рекомендованные схемы терапии патологии ЦНС сосудистого генеза, но не оказывает выраженного действия на церебральную гемодинамику (эффект после длительного применения, влияет на сосуды мелкого и среднего калибра). Никотиноил-g-аминомасляной кислоты натриевая соль - сочетание молекулы ГАМК и никотиновой кислоты. Препарат синтезирован в 1970 году во Всесоюзном научноисследовательском институте витаминов (Москва, СССР). Введен в медицинскую практику в 1986 году. Является первым оригинальным отечественным ноотропом. Формы выпуска: таблетки по 0, 01; 0, 02 и 0, 05 г (10; 20; 50 мг) в упаковке по 30 штук. раствор для инъекций 10 %. При цереброваскулярных заболеваниях разовая доза составляет от 0, 02 до 0, 05 г 2— 3 раза в день, суточная — 0, 06— 0, 15 г. Курс лечения 1— 2 мес. Рекомендуется повторный курс через 5— 6 мес. В комплексной терапии депрессивных состояний в пожилом возрасте пикамилон назначают в суточных дозах 0, 04— 0, 2 г (в 2— 3 приёма) в течение 1, 5— 3 мес. Аминалон – гамма аминомасляная кислота - оказывает влияние на ГАМК - и глицинергическую систему, регулирует активность NMDA-рецепторов, но по эффективности действия уступает всем ноотропам и церебропротекторам.
Пантогам (гопантеновая кислота) – оригинальный отечественный препарат, разработанный в НПО “Витамины” (Москва), появился на нашем фармацевтическом рынке за несколько лет до пирацетама (протокол Фармкомитета Минздрава СССР № 24 от 11. 77). В настоящее время Пантогам в форме таблеток и сиропа производит компания ПИКФАРМА (Россия). По современным представлениям, Пантогам относится к ноотропным препаратам смешанного типа с широким спектром показаний к клиническому применению. По химической структуре Пантогам представляет собой кальциевую соль D(+)-пантоил-Yаминомасляной кислоты и является высшим гомологом D(+)пантотеновой кислоты (витамина В 5), в которой b-аланин замещен на ГАМК. Этот гомолог, названный затем гопантеновой кислотой, впервые синтезирован японскими исследователями в начале 1950 -х гг. Дальнейшее его изучение в Японии, а затем и в СССР было обусловлено присутствием в его молекуле ГАМК – одного из главных медиаторов торможения ЦНС.
ГАМК является главным тормозным нейротрансмиттером центральной нервной системы, рецепторы к которому распространены во всех нейрональных группах. Основная физиологическая роль ГАМК - модуляция активности глутамата, создание устойчивого равновесия между возбуждающими и тормозными системами. Интерес клиницистов к ГАМК усилился после обнаружения способности некоторых ее производных улучшать процессы обучения и запоминания. Гомопантотеновая кислота является естественным метаболитом ГАМК в нервной ткани, но в отличие от ГАМК хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер.
Спектр действия Пантогама связан с наличием в его структуре ГАМК. Механизм действия препарата обусловлен прямым влиянием Пантогама на ГАМК Б-рецептор-канальный комплекс. Он также оказывает активирующее влияние на синтез ацетилхолина. Пантогам обладает ноотропным и противосудорожным действием, повышает устойчивость мозга к гипоксии и воздействию токсических веществ, стимулирует анаболические процессы в нейронах, сочетает умеренное седативное действие с мягким стимулирующим эффектом, уменьшает моторную возбудимость, активирует умственную и физическую работоспособность.
Пантогам актив® Состав. Механизмы действия. Эффекты Рацемат D- и S-изомеров гопантеновой кислоты. Взаимодействие с ГАМКв-рецепторно-канальным комплексом. Улучшение транспорта и взаимодействия с рецептором за счет присутствия изомера. Более выраженные: 1. Ноотропное действие, 2. Противосудорожное действие, 3. Антиастеническое действие. + Уменьшает моторную возбудимость, упорядочивает поведение. Активирует умственную деятельность и работоспособность. Дополнительный легкий противотревожный эффект!
Режим дозирования «Пантогам актив» капсулы 300 мг № 50 Разовая дозировка: 0, 3 -0, 6 г (1 - 2 капс. по 300 мг) Суточная дозировка: 0, 9 -1, 8 г (3 - 6 капс. по 300 мг) Максимальная суточная доза: 2, 4 г (8 капс. по 300 мг)
Энцефабол входит в рекомендованные схемы терапии патологии ЦНС сосудистого генеза, но часто вызывает бессонницу, агрессию, психомоторное возбуждение, терапевтически эффективен только в реабилитационный период заболевания. Инстенон – известный вазодилататор церебропротективного действия, терапевтический его эффект не обнаружен при нарушениях мозгового кровообращения в острый и восстановительный периоды.
Настоящее и будущее… НООПЕПТ - новый инновационный оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат(этиловый эфир N-фенилацетил-Lпролилглицина) -– ДИПЕПТИДНЫЙ АНАЛОГ ПИРАЦЕТАМА на основе пираглутаминовой кислоты, который в отличие от родоначальника группы ноотропов, пирацетама, метаболизируется только на эндогенные соединения, в частности цикло-пролилглицин, являющийся нейропептидом, ответственным за процессы памяти ( «гормон» памяти). Этот препарат был синтезирован сотрудниками ГУ НИИ Фармакологии им. В. В. Закусова РАМН, Москва. В настоящее время препарат производится отечественной фирмой Мастерлек, зарегистрирован в США под шифром SGS-111 и развивается компанией Saegis.
Действия Ноопепта ® 5 -7 день «Мягкое» активирующее и анксиолитическое действие Без усиления тревоги, нарушения сна и вегетативной регуляции 7 -14 день Ослабление астенизации (истощаемости, дневной сонливости) Усиление анксиолитического действия (исчезновение тревоги, повышенной раздражительности и эмоциональной лабильности, нарушений сна) Вегетонормализующее действие (уменьшение головных болей, ортостатических нарушений, тахикардии) 14 -20 день Влияние на когнитивные функции, параметры памяти и внимания
Дополнительные свойства НООПЕПТА
СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ ПРИМЕНЯЕТСЯ ВНУТРЬ ПОСЛЕ ЕДЫ ДОЗИРОВКА 20 мг/сут РАСПРЕДЕЛЯЕТСЯ НА ДВА ПРИЕМА ПО 10 мг В ТЕЧЕНИЕ ДНЯ ПРИ ХОРОШЕЙ ПЕРЕНОСИМОСТИ В СЛУЧАЕ НЕДОСТАТОЧНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДОЗУ ПОВЫШАЮТ ДО 30 мг/сут НЕ СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ ПРЕПАРАТ ПОЗДНЕЕ 18 ЧАСОВ НЕ СЛЕДУЕТ ПРИМЕНЯТЬ ПРЕПАРАТ ПОЗДНЕЕ ДЛИТЕЛЬНОСТЬ КУРСОВОГО ЛЕЧЕНИЯ СОСТАВЛЯЕТ 1, 5 -3 месяца ПОВТОРНЫЙ КУРС ПРИ НЕОБХОДИМОСТИ МОЖЕТ БЫТЬ ПРОВЕДЕН ЧЕРЕЗ 1 месяц
Настоящее и будущее… Разработкой новых ноотропных препаратов занимается около 60 ведущих фармацевтических компаний в различных странах. По оценке ежегодника Pharmaprojects, в 1995 г. на различных стадиях исследований, клинического изучения и внедрения на рынок находилось 132 ноотропных препарата, из них 79 на этапе доклинического исследования, 34 - на различных стадиях клинического изучения и 19 - на стадии регистрации и внедрения на рынок. По степени выраженности влияния на ЦНС (от седативного до стимулирующего) ноотропы можно расположить в следующий ряд: Фенибут - аминалон - пантогам - пикамилон - пирацетам - пиритинол – меклофеноксат (Лесиовская Е. Е. , Марченко Н. В. , Пивоварова А. С. )
Комбинированные ноотропы В последнее время прослеживается тенденция к созданию ноотропов не только на основе оригинальной химической субстанции, но и в результате комбинирования ноотропа с препаратами, усиливающими его позитивные свойства (антиоксидантное, противоишемическое, мнемотропное и т. д. ). В настоящее время в странах СНГ и Евросоюза зарегистрированы четыре ноотропных препарата, представляющие собой комбинации пирацетама с диазепамом (Диапирам), с оротовой кислотой (Ороцетам), циннаризином (Фезам, Омарон) и с аминалоном (Олатропил), а также два препарата – комбинации мелатонина с экстрактом валерианы (Юкамен), аминалоном (Бинотропил) и пиридоксином (Апик).
Подобные комбинированные препараты должны отвечать следующим требованиям: 1. Активировать основные фазы процессинга памяти (первоначальная обработка информации, ее фиксация и консолидация, извлечение). 2. Улучшать обучение. 3. Положительно влиять на задержку развития и нарушение высших корковых функций, уровень суждения и критических возможностей. 4. Положительно влиять на угнетенное и помраченное сознание. 5. Корригировать головную боль, головокружение, вегетативную недостаточность. 6. Нормализовать обменные процессы и энергетику нейроцита, преимущественно за счет интенсификации аэробных реакций. 7. Активировать антиоксидантную систему. 8. Активировать синтез белка и РНК. 9. Снижать образование кислородных радикалов и тормозить окислительную модификацию белков и нуклеиновых кислот. 10. Влиять на раздражительность и бессонницу. 11. Положительно влиять на общую работоспособность и повышать толерантность к различным экзогенным факторам.
ХАРАКТЕРИСТИКИ ПРЕПАРАТА ФОРМА ВЫПУСКА СОСТАВ, ДОЗИРОВКА ТАБЛЕТКИ № 90 ОДНА ТАБЛЕТКА СОДЕРЖИТ ПИРАЦЕТАМА…………. 400 МГ ЦИННАРИЗИНА ……… 25 МГ ПОКАЗАНИЯ Недостаточность мозгового кровообращения, интоксикации; другие заболевания центральной нервной системы, сопровождающиеся снижением интеллектуальномнестических функций , психоорганический синдром с преобладанием признаков астении и адинамии, астенический синдром; лабиринтопатии синдром Меньера; отставание интеллектуального развития у детей, профилактика мигрени и кинетозов
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ - АКТИВИРУЕТ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ НООТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ - ПОВЫШАЕТ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ПОТЕНЦИАЛ И УСТОЙЧИВОСТЬ НЕРВНЫХ КЛЕТОК К ГИПОКСИИ - УЛУЧШАЕТ СИНАПТИЧЕСКУЮ ПЕРЕДАЧУ ИМПУЛЬСОВ СОСУДИСТЫЙ ЭФФЕКТ
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ - ОКАЗЫВАЕТ СОСУДОРАСШИРЯЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ - УМЕНЬШАЕТ ВОЗБУДИМОСТЬ ВЕСТИБУЛЯРНОГО АППАРАТА НООТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ - УЛУЧШАЕТ РЕОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА КРОВИ - ОКАЗЫВАЕТ АНТИГИСТАМИННОЕ ДЕЙСТВИЕ СОСУДИСТЫЙ ЭФФЕКТ - ВЛИЯЕТ ПРЕИМУЩЕСТВЕННО НА МОЗГОВЫЕ СОСУДЫ
ПРЕИМУЩЕСТВА КОМПЛЕКСНОГО ДЕЙСТВИЯ ВРЕМЯ ДОСТИЖЕНИЯ СMAX В ПЛАЗМЕ ЦИННАРИЗИН 1 -4 ЧАСА НООТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ СОСУДИСТЫЙ ЭФФЕКТ ПИРАЦЕТАМ 2 -6 ЧАСОВ СОСУДИСТЫЙ ЭФФЕКТ ПРЕДШЕСТВУЕТ НООТРОПНОМУ УЛУЧШЕНИЕ ДОСТАВКИ ПИРАЦЕТАМА В ЗОНЫ ИШЕМИИ МОЗГА УСИЛЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
ЛУЧШАЯ ПЕРЕНОСИМОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ПО СРАВНЕНИЮ С МОНОПРЕПАРАТАМИ ПИРАЦЕТАМ ЦИННАРИЗИН РАЗДРАЖИТЕЛЬНОСТЬ ВНУТРЕННЕЕ НАПРЯЖЕНИЕ НАРУШЕНИЯ СНА ПОВЫШЕННАЯ ВОЗБУДИМОСТЬ СЛАБОСТЬ, ПОДАВЛЕННОСТЬ, СОНЛИВОСТЬ НООТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ + СОСУДИСТЫЙ ЭФФЕКТ ОМАРОН МОЖНО ПРИМЕНЯТЬ В ВЕЧЕРНИЕ ЧАСЫ = СБАЛАНСИРОВАННОЕ ДЕЙСТВИЕ НА ЦНС НЕЙТРАЛИЗАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ КАЖДОГО ИЗ КОМПОНЕНТОВ
НАСТОЯЩЕЕ… Назначение препаратов для пациентов с основным диагнозом: ЦВБ Процент пациентов, которым назначены препараты Base: все назначения в этой группе препаратов GFK: НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОР, ДЕКАБРЬ 2006
НАСТОЯЩЕЕ…
Скачать презентацию ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития РФ кафедра биохимии Биохимия
ЛЕКЦИЯ 27 Биохимия нервной ткани 2012.ppt