ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет

ГБОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития Кафедра онкологии Злокачественные опухоли у детей Доцент кафедры Ефимов Н. П. 2011 г.

СОДЕРЖАНИЕ • Актуальность проблемы • Эпидемиологические и статистические данные • Детские лечебные учреждения онкологического профиля • Основные методы лечения детей со злокачественными опухолями (ЗО) • Отличительные особенности от ЗО взрослых • Механизмы развития ЗО у детей • Структура ЗО у детей • Клиническая симптоматика • Методы диагностики • Особенности некоторых ЗО и клиническая картина • Тактика лечения • Профилактика

ЛИТЕРАТУРА: 1. Клинические лекции по детской онкологии /ред. Л. А. Дурнов/. -МИА, М. - 2004. 270 с. 2. Ганцев Ш. Х. Онкология. -Учебник для студентов медицинских вузов. МИА, М. 2006. , 486 с. 3. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ НОВООБРАЗОВАНИЯ В РОССИИ В 2010 ГОДУ (ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ И СМЕРТНОСТЬ) /Под редакцией В. И. ЧИССОВА, В. В. СТАРИНСКОГО, Г. В. ПЕТРОВОЙ/, Москва, 2011. 4. ОБ УТВЕРЖДЕНИИ ПОРЯДКА ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ДЕТЯМ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ. Приказ Минздравсоцразвития России № 255 н от 20 апреля 2010 г.

АКТУАЛЬНОСТЬ • Онкологическая заболеваемость составляет 12, 9 человек на 100 000 детского населения; наиболее высокий риск отмечен в возрасте до 4 лет, • На конец 2010 г. на учете в онкологических учреждениях России состояло 13 852 ребенка в возрасте 0 14 лет (в 2000 г. 12 443), 17 701 ребенок в возрасте 0 17 лет, из них 5 лет и более 36, 0% (2000 33, 4%) и 41, 1% соответственно. • Высокий процент выявления запущенных форм злокачественных новообразований (ЗО) – 26 %

Эпидемиология ЗО • В структуре заболеваемости в 2010 г. условно можно выделить 2 примерно равные группы ЗО: 1. Гемобластозы, составляющие около 44, 1% (лейкоз, Ходжкинская и неходжкинская лимфомы), 2. Солидные опухоли: около 55, 9% опухоли ЦНС, нейробластомы (18, 1%), нефробластомы (6, 6% всех злокачественных опухолей и 11, 8% солидных опухолей), саркомы мягких тканей (6, 7%), костей (4, 4% всех злокачественных новообразований и 7, 8% солидных опухолей), половых органов (3, 9%), печени, щитовидной железы, и т. д.

СТАТИСТИКА ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ДЕТЕЙ В РОССИИ Заболеваемость в России в 2010 г. - 12, 9 на 100 тыс. детского населения В 2010 г. в России было выявлено 2 763 (2000 г. 2 802) злокачественных новообразования у детей до 15 лет, что составило 0, 53% всех выявленных новообразований

СТАТИСТИКА ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ДЕТЕЙ

Заболеваемость детского населения Российской Федерации злокачественными новообразованиями (2010 г. )

Заболеваемость детского населения Российской Федерации злокачественными новообразованиями (2010 г. )

Показатели детской онкологической помощи в России в 2010 г. • Морфологическая верификация диагноза 90, 5 % • Выявляемость на профосмотрах 3, 9 % • I II стадия выявлена в 22, 8% • III стадия выявлена в 15, 3% • IV стадия выявлена в 10, 7% • Стадия не установлена в 50, 2%

5 -летняя выживаемость детей со злокачественными опухолями

Федеральные детские онкологические учреждения Российской Федерации

Сеть оказания помощи детям с онкологическими и гематологическими заболеваниями – Федеральных центров - 9 отделений на базе: – детских республиканских, краевых, областных, городских больниц - 68 – многопрофильных больниц - 13 – онкологических диспансеров - 2 – специализированный санаторий - 1 Итого учреждений- 93

ДЕТСКИЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ СТАЦИОНАРЫ РОССИИ И СТРАН СНГ 19 центров в России (Владивосток, Волгоград, Воронеж, Екатеринбург, Новокузнецк, Новосибирск, Омск, Ростов-на- Дону, Челябинск, Хабаровск, Пермь, Нижний Новгород, Кемерово, Архангельск, Томск, Иркутск, Краснодар и пр. 12 в Москве и Подмосковье 3 отделения в Санкт-Петербурге

ДЕТСКИЕ ОНКОЛОГИЧЕСКИЕ СТАЦИОНАРЫ РОССИИ И СТРАН СНГ Всего в РОССИИ - 46 медицинских учреждений (не менее чем на 10 коек каждое) для обследования и лечения детей, больных злокачественными новообразованиями. В странах СНГ 18 детских онкологических отделений. В некоторых из них несколько детских онкологических отделений. Подавляющее большинство детских онкологических отделений стран СНГ сотрудничают с НИИ детской онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН.

Количество детских онкологических коек по Федеральным округам РФ (данные статистического Управления Минздрава РФ) Северо-Западный Сибирский Уральский 110 130 180 Центральный 365 Южный Дальневосточный 183 Приволжский 80 145

Причины позднего поступления детей со злокачественными опухолями

Основные методы лечения детей со злокачественными опухолями

Отличительные особенности от ЗО взрослых • Прирост заболеваемости ЗО у детей идет меньшими темпами, чем у взрослых, • ЗО в раннем детском возрасте (первая возрастная группа от 0 до 3 лет) и во второй возрастной группе ( от 4 до 7 лет) – врожденные; приобретенные ЗО начинаются в третьей возрастной группе (с 8 до 15 лет), • Часто ЗО у детей сочетаются с врожденными уродствами и пороками развития органа, ткани или туловища,

Отличительные особенности от ЗО взрослых • Среди ЗО у детей преобладают соединительно- тканные мезенхимального происхождения (саркомы) – примерно 94%, растущие в капсуле без инфильтрации соседних органов и лишь около 6% - эпителиальные, • Растущие в капсуле саркомы долгое время ведут себя как доброкачественные (не всегда можно провести четкую границу со злокачественной опухолью), • У детей нет предраковых заболеваний, следовательно, отсутствует вторичная профилактика развития ЗО.

Характерные отличия от взрослой онкологии 1. Относительно малое количество визуально выявляемых опухолей. Наиболее распространённые опухоли у детей располагаются в труднодоступных областях — забрюшинном пространстве, средостении, полости черепа. Характерные для взрослых опухолей симптомы обтурации полого органа, симптом патологических выделений редки. 2. Преобладание неспецифических симптомов. При опухолях детского возраста, за единичным исключением (ретинобластома), не наблюдают абсолютно патогномоничных симптомов. В большинстве случаев опухоль скрывается под маской другого, как правило, распространённого заболевания. При этом нетипичность клинической картины должна вызвать сомнения в диагнозе. 3. Невыраженность синдрома малых признаков. В ряде случаев даже при запущенной опухоли субъективное самочувствие ребёнка может оставаться удовлетворительным. 4. Сочетание с пороками развития. Многие опухоли у детей закладываются в период эмбриогенеза, часть нарушений течения которого реализуется в пороки развития. Наличие пороков развития обычно осложняет фон лечения злокачественного новообразования.

Характерные отличия от взрослой онкологии 5. Нарушение анатомо топографических взаимоотношений и большие операции у маленьких детей. Быстрый рост опухолей детского возраста приводит к достижению ими к моменту диагностики больших размеров по отношению к размерам детского организма. Это приводит к необходи мости выполнения объёмных и травматичных операций. 6. Высокая чувствительность к химио и лучевой терапии. Биологическая особенность сарком — высокая чувствительность к воздействию цитостатических агентов. Это обеспечивает курабельность злокачественных опухолей типа сарком. 7. Тяжесть осложнений химио и лучевого лечения. Особенность детского организма — высокая подверженность токсическому действию цитостатиков и лучевой терапии. Риск тяжёлых и летальных осложнений такого лечения у детей качественно более высокий, чем у взрослых пациентов.

Механизмы развития ЗО у детей Большинство специалистов придерживаются теории трансплацентарного бластомогенеза: канцерогенные факторы через плаценту попадают в плод, нарушая ход нормального эмбриогенеза. • В I триместре беременности вызывается эмбриотоксический эффект, • Во II триместре – тератогенный, • В III триместре – канцерогенные эффекты (химические, бытовые, профессиональные, табако курение, алкоголь, пищевые токсины, лекарственные вещества). Определенное значение имеют генетические факторы, вызывающие наследственные ЗО.

Структура ЗО у детей У взрослых из 200 известных ЗО статистикой учитывается 29 локализаций. У детей – 5 локализаций последовательно: 1. ЗО кроветворной системы–гемобластозы, 2. ЗО ЦНС – глиомы, астроцитомы, 3. ЗО глаза, глазницы ретикулобластомы, рабдомиосаркомы, 4. ЗО брюшной полости и забрюшинного пространства. 5. ЗО костей и мягких тканей скелета и забрюшинные внеорганные опухоли

Структура ЗО у детей Знание структуры общей заболеваемости злокачественными образованиями, пяти основных локализаций и трех повозрастных групп, преобладание опухолей в каждой из них облегчают диагностику

Клиническая картина ЗО В клинической картине ЗО у детей, как и у взрослых две группы симптомов: 1. общие – отражают сущность злокачествен ного процесса (потеря аппетита, снижение массы тела, общая слабость, анемия, синдром психической депрессии, интокси кации продуктами жизнедеятельности опу холевых клеток, часто болевой синдром. 2. Группа симптомов ЗО – устойчивые прогрессирующие признаки нарушения функции пораженного опухолью органа (при визуальной локализации синдром плюс ткани, объемный процесс или опухоль.

Клиническая картина ЗО Особенности проявления ЗО у детей: • Общие симптомы появляются раньше местных в связи с мобильностью гомеостаза, иммунной системы, гемопоэза (включаются симптомы нарушения обычного стереотипа поведения, проявляющиеся депрессией, замкнутостью, самоизоляцией от сверстников «уход в себя» ). • Нередко ЗО протекает с синдромом воспаления, • Чаще симптомы нарастают медленно: бледность кожи с землистым оттенком, • отсутствие аппетита, похудание, понос, • тошнота, рвота.

Клиническая картина ЗО • Местные симптомы проявляются опухолью, асимметрией лица, туловища, экзо энофтальмом, сглаживанием носогубной складки, щажением конечностей, расширением сосудистого рисунка, гиперемией, увеличением объема живота, могут быть симптомы непроходимости полого органа, патологических выделений при связи опухоли с полым органом.

Диагностика 1. Сбор анамнеза, 2. Посистемный осмотр и пальпация обнажен ного больного согласно 5 локализациям опухоли с обязательной пальпацией всех регионов лимфоузлов. Пальпацию порой проводят под наркозом с миорелаксантами. 3. Параклинические исследования: рентгенологическая диагностика, инвазивные и неинвазивные методы УЗИ, компьютерная томография, эндоскопическая, морфологи ческая и лабораторная диагностика. Определение альфафетопротеинов (АФПТ) ассоциируется с гепатомой, тератобластомой, семиномой;

Особенности некоторых ЗО • Нейробластома- общепринятое в настоящее время название злокачественных опухолей симпатической нервной системы. Источником опухолевого роста при нейробластоме являются элементы симпатической нервной системы, поэтому теоретически она может возникнуть практически в любом месте организма, где присутствуют симпатические ганглии или параганглии. Это типичный представитель эмбриональных опухолей, в 90% случаев диагностируется до 5 ти летнего возраста. Неонатальная нейробластома правого надпочечника, смещающая печень.

Биология • Нейробластома принадлежит к группе эмбриональных опухолей, таких как гепатобластома, нефробластома, эмбриональная рабдомиосаркома. • Для этих опухолей характерно: 1. Способность к спонтанной регрессии, 2. Способность к дифференцировке, 3. Способность к стремительному агрессивному развитию и бурному метастазированию

Гистология Гистологические степени злокачественности нейробластом (по V. V. Joshi с соавт. ) Степень Гистологические 5 летняя критерии выживаемость, % 1 я Кальцификация и низкая митотическая активность* 90 2 я Кальцификация или низкая митотическая активность 78 3 я Отсутствие кальцификации или низкой митотической 34 активности *низкая митотическая активность – 10 и менее митозов на 10 полей зрения большого увеличения микроскопа

Клиническая картина Основные жалобы: Боль (30 35%) Лихорадка (25 30%) Потеря веса (20%) • Синдром Горнера • Навязчивый кашель • Дыхательные расстройства • Деформации грудной клетки • Дисфагия, частые срыгивания • Анемия, геморрагический синдром • Симптом «очков» , экзофтальм • Метастазы в кожу (синюшно багровая окраска) • Симптом «песочных часов» или «гантелей»

Типичные источники опухолевого роста: • Надпочечники (40%) • Поясничный отдел симпатического ствола (30%) • Грудной отдел симпатического ствола (15%) • Тазовые параганглии (3%) • Шейный отдел (1%) • Нетипичные локализации (5 15%)

Клиническая картина • При наиболее частой, забрюшинной, локализации плотная, практически несмещаемая опухоль. • Часты общие симптомы: потеря веса, слабость, костные и суставные боли, анемия, лихорадка. • Неврологическая симптоматика выражена у детей, с локализацией опухоли паравертебрально с проник новением в спинно мозговой канал, либо при первич ной интраспинальной локализации. • Легкие – при нейробластоме поражаются исключительно редко.

Диагностика Маркеры опухоли: Специфичны и легкоопределяемы метаболиты катехол аминов: ВМК (ванилилминдальной), ГМК гомованилиновой) кислот и ДА (дофамин). Диагностически значимо повышение содержания ВМК, ГМК и ДА в 3 раза в сравнении с возрастной нормой. ЛДГ не принадлежит к специфичным для нейробластомы маркерам, но её содержание имеет прогностическое значение. Повышенный уровень ЛДГ отмечается при распространенных стадиях заболевания. Другими маркерами нейробластомы являются: Ганглиозид GD 2, нейропептид Y и Хромогранин A. Выявление этих маркеров методом иммуногистохимии служит критерием диагностики нейробластомы, их влияние на прогноз заболевания изучается.

Диагностика Схема определения степени распространенности опухолевого процесса: 1. Место первичной опухоли – УЗИ, КТ, МРТ. 2. Грудная клетка – рентгенография, КТ. 3. Брюшная полость – УЗИ, КТ. 4. Остеосцинтиграфия с Te 99 и последующая рентгенография выявленных очагов гиперфиксации изотопа. 5. Сцинтиграфия с 131 J метайодбензилгуанидином (MJBG) 6. Аспирационная биопсия костного мозга (из 4 8 мест). 7. Трепанбиопсия костного мозга с гистологическим и иммуногистохимическими исследованиями. 8. Биопсия очагов, подозрительных на метастазы опухоли. При рентгенографии и КТ выявляются характерные кальцификаты в ткани опухоли (что является хорошим прогностическим признаком) и количество которых увеличивается при положительном ответе опухоли на химиотерапию.

Лечение Применяются все три метода противоопухолевого лечения: При I и IIA стадиях чаще всего бывает достаточным радикальное хирургическое удаление опухоли. При опухолях IIB стадии дополнительно к удалению опухоли использовать химиотерапию и облучение очага и вовлеченных лимфатических узлов. Больным с III стадией заболевания (с нерезектабельной опухолью), проводят неоадъювантную химиотерапию, приводящую к значительному уменьшению размеров опухоли. Больные с IV стадией имеют худший прогноз, 5 ти летняя выживаемость даже при использовании современных программ химиотерапии составляет не более 20%.

Нефробластома или опухоль Вильмса • Эпидемиология • Описана впервые 1899 году хирургом Max Wilms. • По частоте распространения среди всех злокачественных опухолей занимает шестое место и встречается с частотой 1 на 10 000 детей. • Пик диагностики опухоли Вильмса приходится на возраст 2 3 года. • Поражение левой почки наблюдается несколько чаще, чем правой (соответственно, 51, 4% и 42, 3%). Обе почки поражаются в 6 10% случаев.

Факторы риска развития нефробластомы • Родительский фактор, • Генетические и наследуемые факторы риска. Существует четкая взаимосвязь между нефробластомой и некоторыми врожденными дефектами. Синдром WAGR: Аниридия (полное или частичное отсутствие радужной оболочки глаза, нарушения со стороны мочеполового тракта (дефекты почек, полового члена, мошонки, клитора, яичек или яичников), отставание в умственном развитии. У больных с такими пороками развития имеется 3% вероятность развития нефробластомы. Синдром Beckwith Wiedemann: Наличие крупных внутренних органов, особенно языка. Возможна гемигипертрофия (увеличение в размерах одной руки или ноги с одной стороны тела). У таких людей вероятность развития нефробластомы повышена. Синдром Denis Drash: Неразвитие полового члена, яичек и мошонки. По этой причине мальчики с этим синдромом по ошибке могут приниматься за девочек. По неизвестной причине почки у таких детей начинают плохо функционировать или прекращают свою деятельность вообще. В этих измененных почках и может

Морфология нефробластом Макроскопически нефробластома представляет собой опухоль, развивающуюся в любой части почечной паренхимы. По структуре опухоль гетерогенная с участками кистозного характера, некрозом и кровоизлияниями. Микроскопически это эмбриональная опухоль, гистологическая картина которой чрезвычайно разнообразна. Классическая нефробластома микроскопически представляет сочетание трех клеточных типов: бластемного, стромального и эпителиального. Нефробластома бластемного типа Нефробластома эпителиального типа

Клиническая и гистологическая классификации I. Нефробластома низкой степени злокачественности (благоприятный гистологический вариант): • кистозная, частично дифференцированная нефробластома; • нефробластома с признаками фиброаденоматоза; • высокодифференцированная эпителиальная нефробластома; • мезобластная нефробластома. II. Нефробластома средней степени злокачественности (стандартный гистологический вариант): • нефробластома смешанного типа; • эпителиальная нефробластома разной степени дифференциации; • нефробластома с большим количеством бластемных клеток; • нефробластома с богатой стромой (включая фетальный рабдомиоматозный подтип); • нефробластома с тотальным или субтотальным регрессом опухоли. III. Нефробластома высокой степени злокачественности (неблагоприятный гистологический вариант): • нефробластома с анаплазией клеток; • нефробластома с саркоматозной стромой; • светлоклеточная саркома.

Клиническая и гистологическая классификации Стадия I – Опухоль не инвазия опухоли в ренальный синус. 2. Инфильтрация или опухолевые тромбы в почечных сосудах. Стадия III – Помимо признаков стадии II могут быть: 1. Метастазы в лимфатических узлах ворот почки, паракавальных или парааортальных лимфатических узлах. 2. Диффузия перитонеальная диссеминация опухоли. Стадия IV – Определяется наличием отдаленных метастазов в легких, печени, костях, мозге. Стадия V – Опухоль поражает обе почки (двусторонняя

Клиническая картина. • Общие проявления: • В процессе своего роста опухоль вызывает сдавление той области, где она расположена. • Рвота нередко отмечается у детей при различных болезнях, но почти всегда сопровождает злокачественный процесс. • Кожные покровы у детей со злокачественными опухолями чаще бледные, иногда с сероватым оттенком. • Дети становятся раздражительными, плаксивыми, беспокойными, часто капризничают без видимых причин. • Вялость • Снижение аппетита и похудание

Клиническая картина. • Местные проявления • Увеличение живота, асимметрия и выбухание одной из половин живота вперед и кнаружи. • Нефробластома определяется чаще в виде округлого, плотноэластической консистенции новообразования, имеющего обычно гладкую поверхность, четкие контуры. • Подвижность новообразования зависит от степени распространенности патологического процесса. • Боли в животе разной степени интенсивности, которые появляются и начинают нарастать на фоне общего относительно удовлетворительного состояния ребенка. • Макрогематурия

Клиническая картина. Больной П. , 3 лет, с НБ. Компьютерная ангиограмма Обозначены границы того же больного. пальпируемых опухолей почек Множественные опухолевые узлы в обеих почках КТ легких того же больного. Множественные метастазы НБ в легкие

Диагностика Трудности, возникающие при обследовании ребенка с подозрением на опухоль почки, обусловлены следующими причинами: возраст ребенка (2 5 лет), когда сам пациент не может предъявить жалобы врачу (в силу этого врач должен активно расспрашивать родителей и родственников малыша, предположить болезнь); расположение нефробластомы в труднодоступной для диагностики анатомической области, требующей помимо врачебных знаний применения специальной диагностической аппаратуры (УЗИ, КТ, МРТ и т. д. ); необходимость применения медикаментов, которые успокоят малыша, снимут беспокойство и страх перед медицинскими процедурами, анестезиологического пособия (наркоз) при некоторых исследованиях

Диагностика Анализ крови Анализ мочи Внутривенная урография УЗИ брюшной полости и забрюшинного пространства КТ брюшной полости. ядерный магнитный резонанс Рентгенологическое исследование Компьютерная томограмма опухоли почки. Чётко видно, как часть почки органов грудной клетки замещена опухолевой массой Почечная артериография Биопсия. Ультразвуковое Нефробластома справа у больной П. , 6 лет. сканирование опухоли почки (нефробластома) с

Лечение • В настоящее время в лечении опухоли Вильмса используется сочетание трех методов: оперативного, лучевого и химиотерапевтического. Стадия Благоприятная гистология Неблагоприятная гистология Стадия I 1. Возраст менее 24 мес. или масса опухоли Фокальная или диффузная анаплазия. менее 550 г только нефрэктомии. Затем в Нефрэктомия, химиотерапия в течение 18 нед – течение 2 лет каждые 3 мес. обследование: винкристин и пульс терапия дактиномицином. рентгенография грудной клетки, УЗИ Светлоклеточная саркома почки. Нефрэктомия, брюшной полости и забрюшинного затем радиотерапия, химиоте рапия в течение 24 пространства. нед – винкристин, доксорубицин, этопозид, 2. Возраст более 24 мес. или масса опухоли циклофосфамид, месна. более 550 г: нефрэктомия, затем Рабдоидная опухоль почки. Нефрэктомия, затем химиотерапия в течение 18 недель – радиотерапия, химиотерапия в течении 24 нед – винкристин и пульс терапия карбоплатин, этопозид, месна, циклофосфамид. дактиномицином Стадия II Нефрэктомия, химиотерапия в течение 18 Фокальная анаплазия. Нефрэктомия, затем недель – винкристин и пульс терапия радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед – дактиномицином винкристин. Диффузная анаплазия Нефрэктомия, затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед – винкристин, доксорубицин, этопозид, циклофосфамид, месна. Светлоклеточная саркома почки. Нефрэктомия, затем

Лечение Рабдоидная опухоль почки. Нефрэктомия, затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед Стадия III Нефрэктомия, затем Фокальная анаплазия. Нефрэктомия, затем радиотерапия, радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед – винкристин, Диффузная анаплазия. Нефрэктомия, затем радиотерапия, доксорубицин, пульс терапия химиотерапия в течение 24 нед дактиномицином. Светлоклеточная саркома почки. Нефрэктомия, затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед Рабдоидная опухоль почки. Нефрэктомия, затем радиотерапия, химиотерапия в течение 24 нед Стадия IV Нефрэктомия, затем радиотерапия (в т. Фокальная анаплазия. Нефрэктомия, затем радиотерапия (в ч. локальная радиотерапия при т. ч. локальная радиотерапия при наличии отдаленных метастазов), химиотерапия в течение 24 нед метастазов), химиотерапия в течение 24 нед. Диффузная анаплазия. Нефрэктомия, затем радиотерапия (в т. ч. локальная радиотерапия при наличии отдаленных метастазов), химиотерапия в течение 24 нед. Светлоклеточная саркома почки. Нефрэктомия, затем радиотерапия (в т. ч. локальная радиотерапия при наличии отдаленных метастазов), химиотерапия в течение 24 нед. Рабдоидная опухоль почки. Нефрэктомия, затем

Ретинобластома • Ретинобластома — наиболее частая внутриглазная злокачественная опухоль, встречающаяся преимущественно в раннем детском возрасте. В 89% случаев она диагностируется в возрасте до 3 лет, в 98% случаев до 5 лет. Пик диагностики заболевания – 2 года. Болезнь одинаково часто встречается как среди мальчиков, так и среди девочек. На 20 000 родившихся детей в среднем один ребёнок будет болен ретинобластомой. В 20 30%. случаев опухоль носит билатеральный характер поражения Формы: • генетический или врожденный вариант (около 40%), который обычно мультифокален • негенетический вариант, характеризующийся наличием одного опухолевого очага в глазу

Этиология и генез • Этиология ретинобластомы все еще неизвестна. • К факторам риска развития спорадической врожденной опухоли относят: высокий возраст матери и отца, длительную работу отца в металлургии. • Односторонние ретинобластомы обычно развиваются в результате соматических мутаций, поражающих только ретинальные клетки. Двусторонние новообразования чаще являются следствием мутаций хромосом половых клеток. • Наследственные формы ретинобластомы наблюдаются примерно у 40 50% больных. У здоровых родителей, имеющих одного ребенка с ретинобластомой, вероятность развития опухоли у последующих детей составляет 6%. В тех случаях, когда в семье больны несколько детей, риск развития бластомы у последующих детей возрастает до 50%. • У родителей, перенесших в детстве ретинобластому, рождается более половины детей с этой опухолью.

Клиническая генетика • Врождённые ретинобластомы (за некоторыми исключениями) передаются по законам Менделя как аутосомно доминантная форма. • Выявлены чёткие генетические изменения, а именно, делеция в одной из 13 пары хромосоме. • Типичная зона поражения 14 локус длинного плеча 13 хромосомы (ретинобластомный ген – RB 1). • Пациенты с ретинобластомой имеют существенный риск развития вторых опухолей.

Классификация стадий ретинобластомы (Reese a. Ellsworth). I. Группа (самая благоприятная): а. Солитарная опухоль, размером менее чем 4 диска в диаметре, расположенная у экватора или позади него б. Множественные опухоли, но не более 4 диаметров диска в размере, все расположены у экватора или позади него II. Группа (благоприятная): а. Солитарная опухоль, от 4 до 10 диаметров диска в размере, у или позади экватора б. Множественные опухоли от 4 до 10 диаметров диска в раз мере, позади экватора III. Группа (сомнительная): а. Любая опухоль впереди экватора б. Солитарная опухоль больше 10 диаметров диска в размере, позади экватора

Классификация стадий ретинобластомы (Reese a. Ellsworth). IV. Группа (неблагоприятная): а. Множественные опухоли, некоторые больше, чем 10 диаметров диска б. Любое поражение, распространяющееся на артериолы ora serrata V. Группа (самая неблагоприятная): а. Массивная опухоль, занимающая более половины сетчатки б. Обсеменение стекловидного тела

Морфологическое строение и клиническое течение заболевания • Ретинобластома – опухоль нейроэпителиальная. • Происходит из ретинопредшествующих клеток, и клетки опухоли имеют некоторое структурное подобие ретинофоторецеп торных и амакринных клеток. • В зависимости от степени дифференциации опухолевых клеток различают ретинобластому и ретиноцитому. • Ретинобластома недифференцированная форма, более злокачест венная. При ней клетки опухоли группируются вокруг сосудов, образуя так называемые псевдорозетки. • Ретиноцитома дифференцированная форма опухоли, состоит из более дифференцированных клеток, из которых истинные розетки Флекснера Винтерштейнера. • Возможно смешанное строение опухоли.

Клиническое течение заболевания • Ретинобластома характеризуется быстрым ростом и, из за недостаточного кровоснабжения, некротизиру ется. В очагах некроза откладываются соли кальция, образуя кальцификаты • Различают два вида роста опухоли эндофитный ( из клеток внутренней поверхности сетчатки) и экзофитный из клеток наружного слоя сетчатки. • Опухоль, увеличиваясь в размерах, заполняет всю полость глазного яблока, прорастает сосудистую оболочку • Появляются боли в глазу, застойная инфекция, отек роговицы, наблюдается расширение зрачка и отсутствие его реакции на свет.

Клиническое течение заболевания • При обширных дистрофических измене ниях и некрозе ткани опухоли нередко развивается воспалительный процесс (иридоциклит, увеит), может развиться экзофтальм. • При распространении ретинобластомы по зрительному нерву в полость черепа(в субарахноидальное пространство) наблюдаются мозговые симптомы (головная боль, тошнота, рвота).

Клинические проявления Случай запущенной стадии РБ Глазное дно при экзофитно растущей опухоли Инфильтративный рост опухоли по сетчатке

Метастазирование I. Лимфогенные метастазы: • Околоушные л/у • Подчелюстные л/у • Шейные л/у II. Гематогенные метастазы: • Кости черепа • Трубчатые кости нижних конечностей • Печень

Обследование пациентов Сбор анамнеза Общее клиническое обследование Внешний осмотр глаза Офтальмологическое исследование Эхографическое исследование Эхографическая картина небольшой и большой ретинобластом

Внешний осмотр глаза • Одним из первых симптомов опухоли является лейкокория (белый зрачковый рефлекс) или симптом "кошачьего глаза", псевдогипопион

Обследование пациентов УЗтомография Рентгеновская компьютерная томография МРТ • Флюоресцентная ангиография • Радиоизотопное исследование Остеосцинтиграфия

Л е ч е н и е • Оперативный метод (вид операции энуклеация; показания: массивный характер внутриглазного пораже ния, глаукома, вызванная разрастанием сосудов опухоли, отсутствие зрения и невозможность его восстановления). • Лучевая терапия (метод выбора, так как целью является излечение с сохранением зрения) • Химиотерапия (применяется в случаях массивного внутриглазного поражения, при инвазии зрительного нерва, поражениях орбиты и при регионарных метастазах). • Фотокоагуляция (показана при поражении заднего отдела сетчатки). Криотерапия (в случае ранней диагностики; показана при поражении переднего отдела сетчатки).

Дифференциальная диагностика • Ретинобластома должна быть отдифференцирована от поражений сетчатки, таких как рубцовая ретинопатия или дисплазия сетчатки, которые могут эхографически симулировать опухоль, от гранулематозных состояний, от гамартом сетчатки. Гранулемы могут быть обусловлены воспалительными изменениями, это могут быть и нематоды. Гамартомы могут быть изолированным поражением, но нередко сочетаются с нейрофиброматозом и tuberous sclerosis. Картину ретинобластомы может симулировать и инфекционное поражение Toxicara canis. Экстраокулярные ретинобластомы следует дифференцировать с мягкотканными саркомами, в основном это рабдомиосаркомы метастазы нейробластомы. Поражение орбиты и самого глаза возможно при лейкемиях и лимфомах.

Опухоли печени Среди всех первичных опухолей печени у детей 70% являются злокачественными. Наиболее часто встречаются гепатобластома (44%) и гепатоцеллюлярная карцинома (33, 9%). Доброкачественные опухоли редки; большинство из них сформировано гемангиомами (4%) или гемангиоэндотелиомами. Зачастую опухоль печени у маленького ребенка обнаруживается поздно, и при использовании картинообразующего исследования, как правило, выясняется, что полное оперативное удаление ее невозможно, потому что, например, поражены обе доли печени, опухоль слишком велика или мультифокальна или потому, что она вышла за пределы печени

Эпидемиология: Частота выявления гепатоцеллюлярного рака у детей — 0, 05 — 0, 16 на 1 тыс. больных злокачественными заболева ниями Среди детей с опухолями печени преобладают мальчики — 2: 1. Наиболее часто гепатобластома встречается у детей младше 5 лет, а в 25% случаев опухоли печени у детей обнаруживаются в первые 12 месяцев жизни. У детей, страдающих этой опухолью практически не наблюдается развитие цирроза печени. Эта опухоль закладывается в процессе эмбрионального развития, когда происходит распространенное нарушение органогенеза, и, вследствие этого, неконтролируемая пролиферация незрелой ткани. Наблюдаемое сочетание опухоли Вилмса и НВ, обеих эмбриональных опухолей, доказывает, что в процессе созревания действует определенный онкоген.

Этиология: При изучении этиологии опухолей печени у детей уделяют трансплацентар ному бластомогенезу, имеются примеры перинатального переноса австралийского антигена с последующим развитием через 6— 7 лет гепатоцеллюлярной карциномы. Состояние матери во время беремен ности, употребление беременной женщиной напитков, содержащих алкалоиды, прием лекарств, влияющих на ферментную активность печеночных клеток, могут способствовать возникновению рака печени у детей, родившихся от этой беременности. Отмечается связь между возникновением гепатобластомы и применением матерью оральных контрацептивов, а также с фетальным алкогольным синдромом. Высокая частота развития гепатоцеллюлярной карциномы, причем с циррозом печени, у детей с хронической формой наследственной тирозинемии, при длительном использовании андрогенных анаболичес ких стероидов, при снижении уровня альфа 1 антитрипсина (главного ингибитора протеаз в плазме) до 10% 15% от нормы. Имеются связи между гепатоцеллюлярной карциномой и нейрофиброматозом, семейным полипозом, облучением матери во время беременности. Описаны случаи гепатоцеллюлярной карциномы у детей с лимфобласт ной лейкемией, которые ежедневно принимали метотрексат.

Классификация ЗО печени: . Эпителиальные злокачественные: гепатоцеллюлярный рак; холангиокарцинома; цистаденокарцинома желчных протоков; смешанный гепатохолангиоцеллюлярный рак; гепатобластома; недифференцированный рак. . Неэпителиальные опухоли: гемангиосаркома; эмбриональная саркома, др. ; . Различные другие типы опухолей: тератома; карциносаркома, др. . Неклассифицируемые опухоли; . Опухоли кроветворной и лимфоидной тканей;

Клиническая картина: В ранних стадиях у детей появляются общие симптомы: периодические летучие боли в животе, тошнота, рвота, анорексия, потеря веса. Указанные симптомы составляют так называемый «опухолевый симптомокомплекс» , присущий как опухолям печени, так и другим локализациям неопластического процесса. К сожалению, в общеврачебной сети эти признаки часто остаются без внимания. Тогда «первым» симптомом, который заставляет заподозрить заболевание, является обнаруживаемая в животе опухоль. К числу наиболее часто встречающихся ранних признаков рака печени можно отнести периодические боли в животе, отмечающиеся в 50% случаев ранних стадий заболевания; увеличение окружности живота (42, 9%); периодические подъемы температуры, анорексия, снижение веса, повышение СОЭ (28, 6%), а также слабость (21, 4%), периодические рвоты (14, 3%) и «беспричинное» беспокойство ребенка (14, 3%). Значительно реже у детей отмечается острое начало процесса, видимо, связанное как с растяжением Глиссоновой капсулы, так и синдромом «абдоминального рака» . В этих случаях заболевание симулировало явления «острого живота» . Однако встречается это у детей достаточно редко. Среди пациентов с гепатобластомой в 2% случаев выявляется преждевременное половое созревание (вследствие продукции опухолью гонадотропина).

Стадии заболевания Злокачественные опухоли печени стадируются после оперативного вмешательства. Международная система стадирования (King D. R, Ortega J, Campbell J et al. 1991 г. ): Стадия I. Полная резекция опухоли. Микроскопически отсутствие опухолевых клеток в оставшейся ткани печени. Стадия IIА. Полная резекция опухоли. Микроскопически наличие опухолевых клеток в оставшейся ткани печени. Стадия IIB. Полная резекция опухоли. Микроскопически наличие опухолевых клеток в тканях, прилегающих к печени. Стадия IIIA. Полная резекция опухоли. Наличие метастазов в лимфоузлы и нарушение целостности опухоли Наличие метастазов в лимфоузлы без нарушения целостности опухоли Стадия IIIB. Неполная резекция опухоли (макроскопически). Наличие метастазов в лимфоузлы и нарушение целостности опухоли. Наличие метастазов в лимфоузлы без нарушения целостности опухоли Стадия IV. Наличие отдаленных метастазов.

Диагностика: 1. Клинический анализ крови : нормохромная, нормоцитарная анемия, тромбоцитоз. При гепатоцеллюлярной карциноме наблюдается полицитемия. 2. Биохимический анализ крови повышение уровня печеночных ферментов и щелочной фосфатазы (чаще при гепатоцеллюлярной карциноме). Уровень билирубина повышается редко. 3. Определение уровня альфа фетопротеина (AFP). . 4. При фиброламеллярной гепатоцеллюлярной карциноме выявляется специфическая аномалия витамин В 12 связывающего протеина (повышение его уровня). 5. При гепатобластоме м. б. повышение уровня человеческого хорионического гонадотропина в сыворотке и моче. 6. При обзорной рентгенографии живота увеличение печени, в редких случаях могут быть кальцификаты. Опухоль, исходящая из правой доли, смещает кишечник вниз и вперед. Опухоль, исходящая из левой доли, смещает желудок кзади и латерально. Может наблюдаться смещение книзу правой почки. 7. УЗИ брюшной полости исключает гидронефроз, кисты холедоха, печеночный абсцесс. Кистозный очаг в печени связан с доброкачественным процессом, но такой же вид может иметь и злокачественная опухоль при кровоизлиянии в нее или развитии массивного некроза. Наиболее эффективным методом диагностики опухолей печени является интраоперационное УЗИ (чувствительность 98% 100%). Устанавливается связь опухоли с сосудами (v. hepatica, v. porta).

Диагностика: 8. Сцинтиграфия печени с различными изотопами (I 131, Au 198, Tc 99 m) выявляет локализацию и размеры опухоли (опухолевые очаги имеют вид дефекта наполнения), может выявить множественные опухолевые очаги. 9. Ангиография (аортография или, предпочтительнее coeliac артериография) дает весьма важную информацию. Смещение сосудов вокруг опухоли, аномальное их расположение, наличие дополнительных сосудов, артерио венозных шунтов все это важно знать при предоперационном обследовании для планирования тактики операции). 10. Компьютерная томография живота дает наиболее полную информацию о местном распространении опухоли и состоянии регионарных лимфатических узлов. 11. До начала терапии необходимо гистологическое исследование опухоли. Традиционно проводится диагностическая лапаротомия. Но в настоящее время многие предпочитают проводить пункционную биопсию печени, особенно в случаях, когда опухоль неоперабельна

Лечение: Операция. Злокачественная опухоль печени у ребенка может быть излечена лишь путем ее тотального хирургического удаления. Химиотерапия. Радиотерапия. Внутриопухолевое введение средств, разрушающих ее. Криоаблация. Термоаблация.

Прогноз: Выживаемость при гепатоцеллюлярной карциноме в некоторых группах не выше 10 20%. Имеются исследования указывающие на выживание приближающееся к 40%. При гепатобластоме в 10 20% случаев метастазы имеются уже при постановке диагноза, но даже при их наличии эффективное лечение может привести к излечению значительный процент пациентов.

Заключение • Невозможно в одной лекции рассказать обо всех злокачественных новообразованиях у детей. Мы попытались показать вам наиболее часто встречающиеся опухоли. • Гемабластозы изучаются вами на педиатрии, опухоли костей и мягких тканей – на онкологии, герминогенные опухоли составляют небольшой процент всех опухолей. Главное, на что необходимо обращать внимание это на изменение поведения больного, тщательнейшим образом обследовать больного. И, повторюсь. Знание структуры общей заболеваемости злокачественными образованиями, пяти основных локализаций и трех повозрастных групп, преобладание опухолей в каждой из них облегчают диагностику.

Заключение Знания каждого врача по детской онкологии должны базироваться на трёх основных положениях: 1) дети подвержены злокачественным опухолям 2) 2) злокачественные опухоли детского возраста принципиально излечимы; 3) 3) при нетипичной клинической картине известного заболевания наряду с другими нозологиями (туберкулёз, ВИЧ инфекция и др. ) следует исключать злокачественную опухоль.