ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства

ГБОУ ВПО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации «Метаболические заболевания скелета у детей. Современные подходы к диагностике и лечению» . IV Межрегиональная конференция «Актуальные проблемы детской ревматологии» в рамках «Форума по школьной и университетской медицине» 18 марта 2016 г. М. М. Костик

J. C. Gallagher, A. J. Sai / Maturitas 65 (2010) 301– 307

Семиотика моногенных заболеваний скелета Классификация: • Заболевания, сопровождающиеся остеопорозом • Заболевания, сопровождающиеся гиперостозом и остеосклерозом • Заболевания, сопровождающиеся хрупкостью костей и множественными переломами • Заболевания, сопровождающиеся экзостозами • Заболевания, сопровождающиеся формированием кист, участками костной деструкции

Классификация, продолжение: • • Заболевания, сопровождающиеся остеолизисом Заболевания с ускоренным костным возрастом Заболевания с задержкой костного возраста Заболевания, сопровождающиеся кальцификацией и оссификацией мягких тканей • Заболевания, сопровождающиеся ассиметрией скелета (гемигипертрофия и гемиатрофия) • Заболевания, проявляющиеся дварфизмом и неонатальной смертью

Диагностика • • • Клиническая Рентгенологическая Биохимическая Молекулярно-генетическая Денситометрическая Костная биопсия

Принципы терапии • Медикаментозная терапия: - Бисфосфонаты - Стимуляторы кальций-чувствительного рецептора - Фермент - заместительная терапия - Метаболическая терапия - Симптоматическая терапия • Хирургическое лечение • Трансплантация костного мозга • Реабилитационные мероприятия

Диагностика остеопороза • Денситометрия – позволяет проводить точную количественную диагностику костной минеральной плотности. Разновидности: фотонная, рентгеновская, ультразвуковая, количественная компьютерная томография • Рентгенография скелета – позволяет диагностировать факт перелома, изменения костной структуры, изменения различных участков кости (надкостницы, диафизов, метафизов, эпифизов), изменения формы позвонков, прилежащих мягких тканей.

Рентгенологические признаки остеопороза: • Разрежение костной ткани • Уменьшение числа трабекул (особенно горизонтальных) • Деформация позвонков (двояковогнутые, клиновидные, уплощенные, «рыбьи» позвонки) • Подчеркнутость кортикального слоя кости • Множественные переломы, псевдоартрозы, искривление костей

Рентгеновская морфометрия норма уплощенный позвонок клиновидный позвонок переломы Двояковогнутый позвонок «рыбий» позвонок

Несовершенный остеогенез • Несовершенный остеогенез (НО) – это гетерогенная группа заболеваний с разным типом наследования, характеризующаяся хрупкостью костей, частыми переломами, костными деформациям, низкой минеральной плотностью кости, и нарушением костной микроархитектоники • Мутации в генах коллагена COL 1 A 1 и COL 1 A 2 (90%), а также в генах, белков, участвующих в биосинтезе и сборке молекулы коллагена – IX типов + 3 формы, связанные с мутациями в генах шаперонов коллагена и гене остерикса (аномалия дифференцировки ОБ) • 2 НО-подобных синдрома: Bruck (+контрактуры и сколиоз) и Cole-Carpenter (+краниостеноз, гидроцефалия, проптоз глазных яблок)

Рентгенограммы пациентов с НО I тип V тип III тип

Терапия НО • Бисфосфонаты: - Памидронат 6 -12 мг/кг в год (2 -3 ежедневных инфузии с интервалом от 6 недель до 3 мес) - Золендронат 0, 025 мг/кг (2 инфузии в год) - Неридронат - Алендронат* - Ризендронат* • Препараты Са и витамина D 3 в возрастных дозировках • Хирургическое лечение переломов и ортопедическая коррекция

Протокол применения памидроната (F. Glorieux) 3 х-дневные инфузии ПК каждые 4 месяца в течение 3 лет Продолжает расти? Да Поддерживающая терапия 50% дозы Нет Прекратить лечение Обследование каждые 6 мес

Динамика прироста МПК на фоне терапии БФ * * Friedman ANOVA and Kendall test, p < 0, 01 * Wilcoxon matched paired test, p<0, 05

Изменение числа переломов на фоне терапии БФ у пациентов с I типом НО Wilcoxon matched paired test, p=0, 02 Wilcoxon matched paired test, p=0, 09

Изменение числа переломов на фоне терапии БФ у пациентов с III и IVтипами НО Wilcoxon matched paired test, p=0, 01

Утолщение кортикальной кости на фоне терапии памидронатом (НО, I тип) До начала терапии Через 2 года от начала терапии FH. Glorieux, Best Pract Res Clin Rheum 2008; 22: 85– 100

Изменения формы позвонков при НО на фоне терапии памидроновой кислотой Без ПК Терапия ПК (2 -4 г) CFJ Munns, JBMR, 2005: 20: 1235 -43

Изменения в метафизах на фоне терапии БФ

Канонический Wnt-путь Levasseur R, Joint Bone Spine, 2005; 72: 207– 214

Синдром остеопороза-псевдоглиомы Тяжелый остеопороз OPPG, 37 лет Псевдоглиома - Поражение глаз: врожденная слепота, м. б. микрофтальм, микрокорнеа, катаракта, внутриглазные кальцификаты, синнехии, экссудативная витроретинопатия. - Гистологически – ретинальная дисплазия (персистирующая эмбриональная фиброваскулярная система глаза) - Тяжелый врожденный остеопороз (Zscore < - 4 - 5 SD) - Переломы на минимальную травму (плохо срастаются)

Склерозирующие заболевания костей. Заболевания, связанные с дисфункцией ОК АР-остеопетроз (инфантильная, злокачественная форма) Дефицит карбоангидразы II АД остеопетроз, доброкачественная форма Пикнодизостоз MСde Vernejoul, Best Pract Res Clin Rheum 2008; 22: 71 -83

Остеопетроз, клинические проявления • • АД форма: Переломы Остеосклероз Сколиоз, спондилолистез • Остеоартрит ТБС • Остеомиелит н/чел • Компрессия ЧМН (5%) – II, VIII • • • АР-форма: Диффузный остеосклероз Переломы, в т. ч. внутриутробные Панцитопения Экстрамедулярное кроветворение Гепатоспленомегалия Кровотечения Рецидивирующие остеомиелиты (н/чел), сепсис Задержка развития, кариес Слепота, глухота, ВЧГ Смерть в первые 10 лет Лечение: ТКМ

АР-остеопетроз, инфантильная, злокачественная форма. новорожденный 3 мес 4 года 3 мес

АД остепетроз (Болезнь Алберса-Шонберга) Характерные рентгенологические признаки Возраст 60 лет

Склерозирующие заболевания костей. Заболевания, связанные с гиперфункцией ОБ Дифференцировка ОБ Активирующие мутации: - Worth синдром Инактивирующие мутации: - Синдром Van Buchem - Склеростеоз В норме. SOST вызывает апоптоз ОБ и блокирует эффект LRP 5 Мутации, нарушающие связь LRP 5 и Dkk 1: АД-остеопетроз I типа (без пелеомов)

Рентгенограммы пациента с синдромом Worth Z-score > + 4 SD, характерно равномерное повышение костной плотности Увеличение нижней челюсти

Инфантильный кортикальный гиперостоз (болезнь Caffey) • Спонтанные эпизоды субпериостального гиперостоза в длинных костях, нижней челюсти, ключицах • Мутация в COLIA 1, АД тип наследования • Лихорадка, болезненность и отек мягких тканей, СОЭ, СРБ – норма, периостальная реакция на Rg • Дебют до 6 мес, к 2 годам разрешается самостоятельно A) 2 мес, B) тот же ребенок в 5 лет

Механизм созревания остеокластов Kearns AE et al, Endocrine Reviews; 2008: 29: 155– 192

Костная болезнь Педжета и родственные болезни FEO – семейный распространяющийся остеолиз ESH – распространяющаяся скелетная гиперфосфатазия E-PDB – ранняя форма КБП Ювенильная болезнь Педжета Классическая форма костной болезни Педжета Ralston SH: Bone 2008; 43: 819– 825

Мутации в системе RANK/RANKL/OPG • Ген TNFRSF 11 B – кодирует OPG – рецептор-антагонист RANKL из семейства TNF рецепторов. • Инактивирующая мутация приводят к недостатку OPG, избыточной дифференцировки остеокластов и остеолизу – Идиопатическая Гиперфосфатазия или Ювенильная форма болезни Педжета • АR – тип наследования • Переломы, костные деформации, снижение слуха, выпадение зубов, задержка развития, повышение уровня ЩФ, гиперкальциурия. А) Остеосцинтиграфия, B) участки остеолизиса и остеосклероза, костная деформация

Ювенильная форма болезни Педжета (Идиопатическая Гиперфосфатазия). Терапия 9 лет 11 лет 12 лет 14 лет А) 9 лет, В) через 3 года терапии Ибандроновой к-той 15 месяцев (расширение костей, отсутствует кортикомедулярная дифференцировка

Гипофосфатазия • Мутация в гене TNSALP (ткане-неспецифическая ЩФ) приводят к снижению активности ТНЩФ • Три специфичных тканевых (интестинальный, плацентарный и половых клеток) изофермента щелочной фосфатазы остаются без изменений • Уровень ЩФ и мутации определяют 5 клинических типов гипофосфатазии: - Перинатальный - Инфантильный - Детский - Взрослый - Одонтогипофосфатазия Неорганический пирофосфат

Гипофосфатазия Аутосомно-рецессивное и доминатнонаследуемое Распространенность в популяции канадских меннонитов 1: 2500 Распространенность тяжелой и умеренной ГФФ в Европе оценивается на уровне 1: 300000 и 1: 6370, соответственно Mornet, et al. A molecular-based estimation of the prevalence of hypophosphatasia in the European population. Ann Hum Genet. 2011 May; 75(3): 439 -45.

Гипофосфатазия (ГФФ) Дефицит НТИЩФ приводит к повышению сывороточных уровней • неорганического пирофосфата (ПФн) • пиридоксаль 5 -фосфата (ПЛФ; ко-факторная форма витамина B 6) • фосфоэтаноламина (ФЭА) НТИЩФ ингибирует ПФн и таким образом играет критическую роль в минерализации костей скелета и в образовании цемента зуба Дефицит НТИЩФ ведет к тяжелому рахитоподобному фенотипу, а также объясняет слабость мышц.

Клиника гипофосфатазии: • Низкая активность ЩФ приводит к отложению кристаллов пирофосфата кальция (ПФК) в мышцах и костях • Гиперпростагландинемия • Микрокристаллический артрит, миозит • Гиперминерализация трабекул кости в метафизах длинных костей • Переломы, псевдопереломы, Лоозеровские зоны, остеомаляция, нарушение скелетного роста • Нарушение походки, костные боли, миопатия, краниостеноз, преждевременное выпадение зубов • Снижение активности ЩФ, повышение фосфоэтаноламина • НПВС, ФЗТ (рекомбинантная ЩФ – асфотаза альза)

Перинатальная форма ГФФ Наиболее тяжелая (летальная) форма Развивается у плода – возможно мертворождение Caput membraneceum Укороченные конечности, переломы +/костно- хрящевые выросты Гипотония Тяжелый респираторный дистресс (подвижная рахитичная грудная клетка, миопатия и гипопластические легкие) Пиридоксин(витамин B 6)-зависимые судороги

Перинатальная гипофосфатазия • Летальность до 100% • Распространенная деминерализация (внутриутробно) • Остеохондральные шипы, ангуляции костей • Респираторные нарушения (гипоплазия легких, рахитиподобная деформация грулдной клетки) • Апноэ, судороги, укорочение костей При доброкачественной форме спонтанное улучшение

Перинатальная форма ГФФ Дополнительным симптомом может быть появление остеохондральных шпор, которые могут прокалывать кожу, выступая из предплечья или ноги.

Инфантильная форма ГФФ Развивается < 6 месяцев возраста Плохая прибавка в весе, симптомы гиперкальциемии, Клинические признаки рахита Гипотония Открытые швы черепа ( «функциональный краниосиностоз» ) Выбухание переднего родничка - подъем ВЧД и отек диска зрительного нерва Пиридоксин(витамин B 6)-зависимые судороги

Инфантильная форма ГФФ

Инфантильная форма ГФФ Ребенок 5 недель. (А) Краниосиностоз (B) Отсутствие зоны предварительной кальцификации в лучевой и литические очаги в локтевой кости. Этот же ребенок на 7 неделе (С) Поражение костей: искривления и переломы Whyte MP, et al. Supplementary Appendix: Enzymereplacement therapy in life-threatening hypophosphatasia. N Engl. J Med. 2012; 366(10): S 1 -S 47.

Инфантильная форма a) Новорожденный а b b) Тот же ребенок в 6 мес, участки деминерализации в метадиафизе, которых не было при рождении • Отсутствие клиники при рождении, 50% летальность • Клиника к 6 месяцам: респираторные нарушения (рахитоподобные изменения грудной клетки) • Краниостеноз • Гиперкальциемия (раздражительность, плохой аппетит, анорексия, рвота, полидипсия, полиурия, запоры, дегидратация, мышечная гипотония, судороги) • Гиперкальциурия нефрокальциноз • Спонтанное улучшение у выживших, за исключением краниостеноза, короткого роста, преждевременной потери зубов

Детская форма ГФФ Проявления в возрасте от 6 мес до 18 лет Характерны: • необъяснимые переломы • позднее начало ходьбы • низкорослость • характерная «утиная походка» • боли в мышцах и костях • мышечную слабость • задержку развития моторных навыков Зачастую пациентам требуется устройство для облегчения ходьбы или инвалидное кресло рентгенографии трубчатых костей определяются характерные «языки» снижения плотности рентгенологической тени в метафизарной пластинке. Краниосиностоз может приводить к увеличению внутричерепного давления. Наиболее частым симптомом детской ГФФ является выпадение молочных зубов, развиваю вследствие недоразвития цемента корня зуба. При этом резцы обычно выпадают первыми

Детская форма ГФФ A B C (А) Cравнение нормального количества цемента корня зуба (слева) и отсутствие при гипофосфатазии (справа). (В) Выпадение зубов и полости в зубах ребенка, больного гипофосфатазией. (С) Зоны снижения плотности рентгенологической тени в метафизарной пластинке

Взрослая форма ГФФ Может быть бессимптомной Может наблюдаться ранняя утрата постоянных зубов Остеопоротические и стресс-переломы Хроническая боль Миопатия Отложение кристаллов кальция пирофосфата дигидрата в суставах - приступы «псевдоподагры» Хондрокальциноз

Стресс-переломы при взрослой форме ГФФ Рентгенограммы «взяты» из обзора Prof M. Whyte

Одонтогипофосфатазия • Болеют взрослые и дети • Тяжелый кариес, преждевременная потеря молочных зубов (резцы чаще) • Отсутствие скелетных проявлений • Уменьшение в размерах альвеолярных отростков • Расширение зубных лунок Девочка 21 месяц (первый зуб потерян в 9 месяцев).

Диагностика ГФФ

Дифференциальный диагноз. ГФФ - Несовершенный остеогенез - Скелетная дисплазия с укорочением конечностей - Неонатальные судороги - Рахит - Слабость мышц - Нефрокальциноз и мочекаменная болезнь - Краниосиностоз - Остеопоретические переломы

Биохимия - Низкий уровень щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке для ребенка такого возраста - Подъем соотношения фосфоэтаноламин/креатинин (ФЭА/Кр) в моче - Подъем уровней пиридоксаль-5'-фосфата (ПЛФ) в сыворотке - Подъем уровней неорганического пирофосфата (ПФн) в моче и сыворотке

Возрастные изменения уровня ЩФ ЩФ (Ед/л) Мужчины Женщины Годы J Clin Res Pediatr Endocrinol. Mar 2011; 3(1): 7– 11

Возрастные изменения уровня на ГФФ ЩФ Подозрение Возрастная норма Годы

ГФФ

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА РАЗЛИЧАЕТСЯ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВОЗРАСТА Дифференциальная диагностика ГФ зависит от возраста, в котором проводят диагностику Подтип ГФ Дифференциальный диагноз Перинатальная Несовершенный остеогенез (НО) II типа Дисплазии суставов с нарушениями минерализации костей Рахит НО III/IV типа Несовершенный дентиногенез (НД) Идиопатический ювенильный остеопороз Умышленная травма (жестокое обращение с детьми) Почечная остеодистрофия Остеоартрит Остеопороз/Остеопения Заболевания периодонта НД Младенческая и детская Взрослая и одонто. ГФ

ОТЛИЧИЯ НЕСОВЕРШЕННОГО ДЕНТИНОГЕНЕЗА ГФФ НД – наследственное нарушение формирования дентина молочных или постоянных зубов Зубы подвержены повышенному истиранию и ломкости из-за недостаточно сформированного дентина с аномально низким содержанием минеральных веществ Клинические проявления: • Нарушение окраски зубов • Прозрачные или опалесцентные зубы Правильная гигиена зубов и рано начатое лечение с помощью коронок и съемных протезов может предотвратить потерю дентина

Сложности в установке диагноза ГФФ Знание о ГФФ - симптомы и признаки могут быть приняты за другие патологии, например рахит с дефицитом витамина D Биохимия: • На низкий уровень ЩФ реже обращают внимание, чем на высокий • Неиспользование возрастных нормальных значений ЩФ • Нормальные значения ЩФ зависят от буфера, использованного в анализе • Соотношение ФЭА/Кр в моче подымается только в умеренно тяжелых или тяжелых случаях • Тесты на ПЛФ и ПФн в сыворотке не всегда доступны Рентгенологические исследования могут быть бесполезны при детской и взрослой формах Анализ на мутации требует времени и дорог

Лечение ГФФ

Лечение перинатальной и младенческой форм ГФФ Поддерживающие мероприятия и лечение осложнений • Физиотерапия • Облегчение боли • Гиперкальциемия – гидратация, ограничение поступление кальция с пищей • Судороги - пиридоксин • Борьба с повышенным ВЧД • Краниосиностоз – хирургия черепа • Лечение переломов – интрамедуллярные штифты • Сколиоз – фиксация и остеосинтез на штифтах • Стоматологическая помощь Новые виды лечения • Рекомбинантная костно-специфическая ЩФ (асфотаза альфа) Зарегистрирована в Европе

Лечение детской и взрослой форм ГФФ - Поддерживающие мероприятия и лечение осложнений - Физиотерапия - Облегчение боли - Лечение переломов – интрамедуллярные штифты - Стоматологическая помощь - Терипаратид (ПТГ 1 -34) у взрослых с незаживающими стресс-переломами

Ошибки в лечении ГФФ любого возраста Пероральные пищевые добавки с кальцием > больше нормы потребления для возраста Фармакологические дозы витамина D Бифосфонаты – аналоги ПФн и поэтому могут ухудшать дефекты минерализации при ГФФ

PPi и бифосфонаты ЩФ PPi Ca Pi Pi ГФФ характеризуется накоплением ПФн, что ингибирует формирование кристаллов гидроксиапатита Бисфосфонаты являются аналогами ПФн

Спасибо за внимание!