ГБОУ ВПО САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ

ГБОУ ВПО САМАРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ КАФЕДРА АНЕСТЕЗИОЛОГИИ, РЕАНИМАТОЛОГИИ И СКОРОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ИПО «Тромболитическая терапия в лечении больных ОКС на догоспитальном и госпитальном этапах» ТРУХАНОВА Инна Георгиевна профессор, доктор медицинских наук, зав. кафедрой анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи ИПО

Цель: восстановление кровотока

(Спонтанный тромболизис) Тромболитическая терапия Ангиопластика

Система фибринолиза Эндотелий сосудов Высвобождение Метаболизм в печени t. PA PAI Ингибиция Плазмин Активация Плазминоген 2 -Aнтиплазмин Плазмин t. PA Ингибиция Тромб Растворимые продукты деградации фибрина Нити фибрина Расщепление PAI-1 = ингибитор активатора плазминогена (Plasminogen-activator-1 Inhibitor)

Самый длительный опыт применения Невысокая стоимость + Относительно простой режим введения Чужеродный белок фибриннеспецифический тромболитик Меньшая частота открытия артерий Риск гипотонии -

Большая степень открытия артерии Относительно простой режим введения + (стандартная доза 6 млн) Отечественный препарат Относительно меньше изучена -

Альтеплаза (Актилизе™) 3 4 1 2 5 NH 2 COOH 14%-ное относительное снижение 30 -дневной смертности (абсолютное снижение с 7, 3% до 6, 3%) (GUSTO I)

Тромболитическая терапия ОИМ Тромболитическая терапия массивной тромбоэмболии легочной артерии с нестабильной гемодинамикой Фибринолизис является средством первого выбора при ТЭЛА, сопровождаемой кардиогенным шоком иили персистирующей артериальной гипертензией (рекомендации Европейского общества кардиологов, 2008) Тромболитическая терапия острого ишемического инсульта Терапия должна начаться в первые 4 часа после возникновения симптомов инсульта после ОБЯЗАТЕЛЬНОГО исключения диагноза внутричерепных геморрагий подтвержденное результатами компьютерной томографии или МРТ

Длительный опыт применения Большое к-во открытых артерий + Выраженное снижение смертности Нечужеродный белок фибринспецифический тромболитик Большая частота кровотечений Необходимость сочетания с гепарином -

60 мин. стрептокиназа 90 мин. алтеплаза Тенектеплаза (TNK) Метализе ® Однократно болюсно за 5 -10 секунд

Тенектеплаза (Метализе™) “N” Y NH 2 “K” Ala-Ala-Ala на Lys-His-Arg между 296 и 299 Активный сайт 478 COOH Y Asn на Thr в 103 дисульфидные связи Y “T” Gln на Asn в 117 • Более выражена фибриноспецифичность по сравнению с альтеплазой • Более длительный период нахождения в плазме, чем у альтеплазы (20 мин и 4 -6 мин) • ± 0, 5 мг/кг однократный болюс • Устойчивость к ИАП-1 ! 448 сайты гликозилирования

Доза Метализе™ с учетом массы тела Режим введения препарата в течение 5– 10 секунд 90 кг 10 мл 80– 89 кг 9 мл 8 мл 70– 79 кг 7 мл 60– 69 кг 6 мл <60 кг 10 000 8 000 ЕД ЕД упаковка Соотношение: 1 мл = 5 мг = 1000 ЕД

Методика введения Метализе Требуемая доза должна вводиться однократно, внутривенно, в виде болюса, в течение 5 -10 секунд Для применения МЕТАЛИЗЕ® может быть использован ранее установленный венозный катетер, но только в случае, если он заполнялся 0, 9% раствором натрия хлорида Если использовался венозный катетер, то после введения МЕТАЛИЗЕ® он должна быть хорошо промыт (в целях полной и своевременной доставки препарата в кровь) МЕТАЛИЗЕ® не совместима с раствором глюкозы, и не должна применяться с помощью капельницы, содержащей глюкозу Какие-либо другие лекарственные препараты добавляться в инъекционный раствор или в магистраль для инфузий не должны

Все преимущества Альтеплазы Самая высокая фибринспецифичность Возможность болюсного введения + Меньшая частота кровотечений Относительно высокая стоимость -

Российские рекомендации по ИМ с ST 2007 г. Тромбо- (фибрино-) литики Аспирин + клопидогрел (тикагрелор) Стрептокиназа n возможно применение без антикоагулянтов n возможно сочетание с в/в инфузией НФГ 48 ч n предпочтительнее сочетание с п/к эноксапарином или фондапаринуксом до 8 суток* Алтеплаза n Тенектеплаза n Проурокиназа рекомбинантная (Пуролаза) n сочетание с в/в инфузией НФГ 48 ч n предпочтительнее сочетание с п/к эноксапарином до 8 суток* сочетание с в/в инфузией НФГ 48 ч * если нет риска кровотечений и выраженного нарушения функции почек

Процент погибших клеток в зоне ишемии Выживание миокарда 100 50 0 0 1 2 3 4 5 6 Время ишемии, часы

Эффективность тромболизиса и время введения препарата

Снижение смертности, % Цели реперфузионного лечения в разные сроки ИМ с ST Период, критически зависящий от времени Цель – спасти миокард 100 80 Период, не зависящий от времени Цель – устранить окклюзию артерии 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 Время от начала симптомов до реперфузии, час JAMA 2005; 293: 979 -86

Показания для проведения ТЛТ • время от начала ангинозного приступа не превышает 12 часов, • ЭКГ отмечается подъем сегмента ST ≥ 0, 1 m. V, как минимум в 2 -х последовательных грудных отведениях или в 2 -х отведениях от конечностей, или появляется блокада ЛНПГ • Введение тромболитиков оправдано в те же сроки при ЭКГ признаках истинного заднего ИМ (высокие зубцы R в правых прекордиальных отведениях и депрессия сегмента ST в отведениях V 1 -V 4 с направленным вверх зубцом T). Российские рекомендации. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ. 2007 г. ВНОК

ТЛТ через 12 -24 часа после начала симптомов - Кардиогенный шок без возможности проведения реваскуляризационных процедур - Рефрактерная ишемия миокарда у пациента с несомненным инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST

Предшествующие недавние кровотечения или цереброваскулярные случаи в течении 1 года Известные внутричерепные неопластические процессы Активные внутренние кровотечения Подозрение на расслоение аневризмы аорты

Неконтролируемая гипертензия (АД более 180/100) Цереброваскулярные случаи и внутричерепная патология, не входящие в противопоказания Антикоагулянты в терапевтических дозах (МНО более 2 -3) Геморрагические диатезы Травма в последние 2 -3 недели Внутренние кровотечения в последние 2 -4 недели Для неселективных фибринолитиков: предшествующие хирургические вмешательства ( 2 года), аллергические реакции Беременность Острая пептическая язва

Количество факторов риска * Суммарный сегмента ST 20 мм Смертность в течение 1 -го года ( без тромболизиса), % % снижения смертности **, когда тромболизис начат через 3 ч 3 -6 ч 6 -12 ч нет да 3, 1 (1, 9 -5, 2) 4, 5 (2, 6 -7, 6) 1, 6 2, 2 0, 8 1, 1 0, 4 1 нет да 6, 9 (4, 7 -10, 0) 9, 8 (6, 6 -14, 0) 3, 5 4, 9 1, 7 2, 4 0, 9 1, 2 2 нет да 15, 6 (11 -22, 0) 21, 3 (15 -29, 0) 7, 8 10, 6 3, 9 5, 3 1, 9 2, 7 3 и более нет да 35, 2 (25 -46, 0) 44, 3 (33 -56, 0) 17, 6 8, 8 11, 1 4, 4 5, 5 0 22, 2 0, 6 * возраст, повторный ИМ или снижение ФВ ЛЖ, передний ИМ, СН, QRS 120 мсек ** вероятный процент снижения смертности в течение года. Допущения: проведение ТЛТ на протяжении 3, 3 -6, 6 -12 ч от начала ИМ позволяет снизить смертность на 50, 25 и 12, 5 % соответственно. Simoons et al. , 1993

Фактор риска Число баллов Возраст ≥ 75 лет 1 Масса тела ≤ 65 кг у мужчин и ≤ 80 кг у женщин 1 Систолическое АД >160 мм рт. ст. 1 Систолическое АД >170 мм рт. ст. 1 Женский пол 1 Негроидная раса 1 Инсульт в анамнезе 1 Алтеплаза, а не стрептокиназа 1 Избыточная антикоагуляция 1 Сумма баллов Риск внутричерепных кровотечений после тромболитической терапии, % 0– 1 0, 69 2 1, 02 3 1, 63 4 2, 49 ≥ 5 4, 16 Brass L. M. et al 2000

Догоспитальный тромболизис: главная цель – экономия времени

Догоспитальный тромболизис: выигрыш во времени = спасение миокарда Решение вызвать скорую Приезд скорой Прибытие в больницу Возникновение боли Постановка диагноза Оформление в приемном покое Актилизе SK сегодня PTCA Метализе в ОРИТ завтра Возникновение боли Решение вызвать скорую Метализе в Метализе на Приезд Постановка приемном покое диагноза догоспитальном скорой этапе Стратегия «Раннего тромболизиса»

Перенесение тромболизиса на догоспитальный этап сокращает время от появления симптомов до начала лечения На 47 минут меньше

Смертность, % Более раннее лечение более низкая смертность! Время Частота внутримозговых кровоизлиияний была выше в группе эноксапарина у пациентов старше 75 лет (6. 7% vs 0. 8% P=0. 04), что свидетельствует о необходимости снижения дозы антикоагулянтова Wallentin et al, Circulation 2003

Тенектеплаза на внутригоспитальном этапе Тенектеплаза на догоспитальном этапе 53% 29% На догоспитальном этапе Метализе использовалась у 53% пациентов течение 2 часов после появления симптомов, а на внутригоспитальном – только у 29% пациентов

30 мин Anjani Rao, 2010

Исследование Число больных Соотношение рисков (95% ДИ) MITI 1993 360 0. 69 (0. 30 -1. 57) EMIP 1993 5469 0. 86 (0. 72 -1. 03) GREAT 1991 311 0. 56 (0. 25 -1. 23) Roth et al 1990 116 0. 80 (0. 17 -3. 77) Schofer et al 1990 78 0. 46 (0. 04 -5. 31) Castaigne et al 1989 100 0. 74 (0. 14 -3. 86) В целом 6. 434 0. 83 (0. 70 -0. 98) В пользу догоспитального тромболизиса В пользу госпиталь-ного тромболизиса • Время от появления боли до начала лечения: догоспитальный тромболизис = 104 мин. госпитальный тромболизис = 162 мин. разница = 58 мин. • Достоверное снижение внутригоспитальной смертности (общей) с догоспитальным тромболизисом: - 17% (ОР 0, 83; 95% ДИ, 0, 70 -0, 98) Morrison et al, JAMA 2000 Morrison’s Meta-analysis, JAMA, May 2000 - Vol 283 - N° 20 - 2686 -92

«Прерванный инфаркт миокарда» Aborted myocardial infarction Прерванный инфаркт миокарда – полное отсутствие или незначительная зона некроза миокарда после ишемии 1. прекращение подъема сегмента ST и последующий за терапией возврат его вниз до < 50% от его исходного уровня на первичной ЭКГ 2. концентрация креатинфосфокиназы (КФК) к концу 1 -х суток не превышает более чем в 2 раза ее верхнюю норму

Нормальный ЛЖ Передний ИМ Ранний тромболизис – больше абортированных инфарктов миокарда, больше объем спасенного миокарда

Время до тромболизиса, частота прерванных инфарктов и летальность на 30 день в ASSENT -3 Частота случаев прерванных инфарктов в % Пациенты с прерванным ИМ Время до начала тромболизиса Все остальные пациенты Taha Taher at all. JACC. 2004. 03. 041

Критерии эффективного тромболизиса

ЭКГ БОЛЬНОГО ИНФАРКТОМ МИОКАРДА ВО ВРЕМЯ УСПЕШНОГО ТРОМБОЛИЗИСА

Кратность превышения пределов нормы БЕЛКИ МИОКАРДА ПРИ РЕПЕРФУЗИИ Успешный тромболизис Обычное течение ИМ, Безуспешный тромболизис Время от начала ИМ

Реперфузионные аритмии как правило не требуют неотложного лечения на догоспитальном этапе Ø медленная желудочковая тахикардия Ø ускоренный идиовентрикулярный ритм, не сопровождающиеся серьезными нарушениями гемодинамики

Степень Данные ангиографии 0 Отсутствие кровотока: контрастное вещество не проходит ниже места окклюзии 1 Минимальный кровоток: контрастное вещество просачивается ниже места окклюзии, но не заполняет сосудистое русло 2 Частичный кровоток: контрастное вещество проходит через место окклюзии и заполняет сосудистое русло, но медленнее, чем в нормальных сосудах 3 Полное восстановление кровотока: контрастное вещество заполняет сосуд ниже места окклюзии так же быстро, как и выше места окклюзии, быстро покидает сосуд Chesebro et al. Circulation 76: 142 -154, 1987

Классификация проходимости коронарной артерии по критериям TIMI Смертность (%) Полное восстановление кровотока (ст 3) Частичный кровоток (ст 2) Минимальный кровоток (ст 1) Отсутствие кровотока (ст 0) 6. 2% p = 0. 05 4. 4% 5. 1% 2. 0% n = 203 n = 46 n = 79 n = 434 Gibson et al, Circulation 1999

Причины неудач реперфузионой терапии

60 мин окклюзии 6 часов окклюзии

• Каждый час происходит удвоение фибрина • И снижение количества тромбоцитов J. Silvaine 2011

Уровень фибриногена (чем меньше, тем лучше) Применение эноксапарина в сравнение с НФГ Состав тромба на эффективность не влиял! J. Silvaine 2011

Когда первичная ангиопластика может быть альтернативой тромболизису?

8 30 d-Mortality (%) 6 8 Первичная PCI 6 4 2 Тромболизис Huber et al. Eur Heart J 2005; 26: 1063 -1074 0 0 1 4 6 8 5 7 3 Время от начала симптомов до лечения (часы) 2

ЧКВ при ОКС ПST: рекомендации В клиниках, переходящих на использование первичного ЧКВ вместо тромболизиса, регистрируется значимое снижение смертности от ИМ ПST Отмечается отчетливая зависимость между объемом выполняемых вмешательств и осложнениями после экстренного ЧКВ. Первичное ЧКВ не рекомендуется выполнять при отсутствии должного опыта Врач выполняет > 75 плановых ЧКВ/год и ≥ 11 первичных ЧКВ/год в клинике, где выполняется >400 плановых ЧКВ/год и > 36 первичных ЧКВ

Пациентам моложе 75 лет, у которых в течение 36 ч с момента развития инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST либо со «свежей» БЛНПГ на ЭКГ возник кардиогенный шок, если ангипластика может быть проведена в течение 18 ч от начала развития кардиогенного шока Больным с противопоказаниями к проведению тромболизиса Ryan et al. Circulation 100: 1016 -1030, 1999

Ellen Bøhmer, 2010

Тромболизис и ЧКВ. Конфликт? Взаимодополнение?

Исследование WEST, n=304 % EHJ, 2006; 27, 1530 -1538

% Исследование WEST, n=304 EHJ, 2006; 27, 1530 -1538

Общая выживаемость ДГТ ПЧКВ ВГТ Без реперфузии Дни ПЧКВ – первичное чрескожное коронарное вмешательство; ДГТ – догоспитальный тромболизис; ВГТ – внутригоспитальный тромболизис

В реальной жизни своевременное проведение тромболизиса на догоспитальном этапе приводит к аналогичным результатам, что и проведении первичного ЧКВ. Внутривенный тромболизис остается адекватным видом терапии у рано обратившихся за помощью пациентов и у тех, кому ЧКВ не может быть выполнено в ближайшее время.

Оценка эффективности применения тромболитической терапии тенектеплазой в г. о. Самара

На ДЭ выполнено 150 тромболизисов с использованием болюсного введения «Метализе» за 2008 -2011 г. на ССМП г. о. Самары

Время проведения тромболизиса Тенектеплазой от начала заболевания

время начала тромболизиса от момента начала приступа составило в среднем 2 часа 10 минут , в группе пациентов до 1 ч у 9 человек тенектеплаза была введена в первые 30 минут от начала приступа

Эффективность использования для тромболизиса Метализе на ДЭ в зависимости от времени введения (по динамике ЭКГ) Ø В 1 -й группе (до 1 часа)улучшение наступило у 58% пациентов, в подгруппе до 30 мин. - у 78% Ø Во 2 -й группе (1 -2 часа) - у 25% Ø В 3 -й группе (2 -3 часа)- у 20% Ø В 4 -й (более 3 часов) – у 18, 5 % Ø Суммарная эффективность на ДЭ – 50%. В отличие от данных других городов России это связано с широким использовании тромболизиса при задней и нижней локализации повреждения миокарда ( 55 % пациентов г. о. Самары)

Исходы при использовании для тромболизиса Метализе на ДЭ в зависимости от врмени введения Ø В 1 -й группе (до 1 часа)ИМ с зубцом Q 67%, без зубца Q – 23%, нестабильная стенокардия – 10%, в подгруппе до 30 мин. - 66%, 22% и 12% соответственно Ø Во 2 -й группе (1 -2 часа)ИМ с зубцом Q 75%, без зубца Q – 23%, нестабильная стенокардия – 2% Ø В 3 -й и 4 -й группах (2 -3 часа и более)ИМ с зубцом Q 86%, без зубца Q – 8%, нестабильная стенокардия – 6% Ø Суммарно ИМ с зубцом Q 76%, без зубца Q – 17%, нестабильная стенокардия – 6%

При использовании тромболитических препаратов на ДЭ не было выявлено ни одной фатальной реперфузионной аритмии и ни одного значимого кровотечения Улучшение состояния на ДЭ клинически достигнуто у 80%, по динамике ЭКГ – у 50%, у 17 человек (11, 3%) –полностью нивелировались ЭКГ признаки ИМ и ОКС на ДЭ (прерванный инфаркт) Чем раньше (до 1 часа) от момента болей проведен тромболизис, тем лучше клиническая и ЭКГ эффективность и исходы

При использовании тромболитических препара- тов должен быть полностью выполнен алгоритм оказания догоспитальной помощи при ИМ и ОКС Неотложное лечение § морфин по 2 -4 мг в/в до эффекта §O 2 4 -8 л/мин для насыщения O 2 >90% § аспирин (если не дали ранее): разжевать 250 мг, в свечах 300 мг или в/в 500 мг § клопидогрел 300 мг, возраст <75 лет 75 мг § нитроглицерин при АД >90, если есть боль, острый застой в легких, высокое АД § решение вопроса о ТЛТ!!!

Нормализует метаболические процессы в ишемизированном миокарде Уменьшает зону некроза Восстанавливает и улучшает электрическую активность и сократимость миокарда Увеличивает коронарный кровоток в зоне ишемии Способствует сохранению целостности кардиомиоцитов и их функциональной активности Уменьшает последствия реперфузионного синдрома при острой коронарной недостаточности Повышает антиангинальную активность нитропрепаратов Восстанавливает сократимость миокарда при обратимой сердечной дисфункции

Мексидол. Показания в кардиологии. 1. Острый инфаркт миокарда с первых суток в составе комплексной терапии. 2. Ишемическая болезнь сердца в составе комплексной терапии.

Мексидол. Показания в кардиологии. В первые 5 суток для достижения максимального эффекта желательно вводить внутривенно, путем капельной инфузии на 0, 9% растворе натрия хлорида или 5% растворе декстрозы (глюкозы) в объеме 100 -150 мл в течении 30 -90 минут. При необходимости возможно медленное струйное введение, продолжительностью не менее 5 минут. Разовая доза 2 -3 мг/кг массы тела, суточная терапевтическая доза 6 -9 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг/сут. Введение препарата осуществляют 3 раза в сутки, каждые 8 часов.

Необходимость в ЧКВ на госпитальном этапе после использования для тромболизиса Метализе на ДЭ в зависимости от времени введения Ø В 1 -й группе (до 1 часа) после эффективного тромболизиса у 7 %, после неэффективного – у 18, 6%, в подгруппе до 30 мин. - только у 1 человека после неэффективного тромболизиса Ø Во 2 -й группе (1 -2 часа) у 11, 3% и 35, 8% соответственно после эффективного и неэффективного догоспитального тромболизиса Ø В 3 -й и 4 -йгруппах (более 2 ч) у 4% и 56% соответственно после эффективного и неэффективного догоспитального тромболизиса Ø Суммарно необходимость в ЧКВ у 61 чел. (40%) – (8, 6% и 31, 4% при эф и неэф. тромболизисе соответственно). Поводом для ЧКВ в 25% послужили сохраняющиеся интенсивные боли в грудной клетке, в 75%- отсутствие динамики на ЭКГ.

Оценить время от начала болезни Оценить выполнимость ЧКА в данный момент Оценить наличие противопоказаний для тромболизиса ЧКА в течение 2 -х часов невыполнима ЧКА может быть выполнена в течение 2 - часов, противопоказания для тромболизиса Тромболизис Перемещение в инвазивный центр для рутинного или спасительного ЧКА в течение 324 часов после тромболизиса Первичная ангиопластика

Все преимущества первичной ангиоплатики получены в станах с развитой кардиологической инфраструктурой!