ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России Кафедра молекулярной и клеточной генетики Молекулярно-генетические основы онкологических заболеваний Стрельников Владимир Викторович

Свидетельства ключевой роли повреждения нуклеиновых кислот в развитии опухолей n Большое количество хромосомных перестроек и мутаций генов в опухолевых клетках. n Существование наследственных форм рака. n Онкогенное действие ряда вирусов, способных взаимодействовать с геномом клеток хозяина и встраиваться в молекулы ДНК. n Практически полное совпадение классов химических веществ и физических воздействий, обладающих одновременно мутагенным и канцерогенным действием.

Гены – регуляторы клеточного цикла ПРОТООНКОГЕНЫ ГЕНЫ-СУПРЕССОРЫ Позитивные регуляторы, способные Негативные регуляторы, индуцировать деление клетки препятствующие делению клетки В нормальных тканях имеют фоновый В норме экспрессируются почти во уровень экспрессии всех тканях Действие проявляется в результате Действие проявляется только при наличии активации протоонкогена даже в повреждения обоих аллелей (полная гетерозиготном состоянии (достаточно инактивация функции) активации одного аллеля) Активация Инактивация 1. Нарушение экспрессии: 1. Мутации - гетерозиготы по мутантным - гиперэкспрессия; аллелям генов-супрессоров имеют - эктопическая экспрессия. повышенную предрасположенность к 2. Появление нового химерного белка с опухолям. онкогенной функцией. 2. Делеции районов локализации генов- супрессоров. 3. Метилирование регуляторных районов, приводящее к отсутствию экспрессии гена.

Двухударная модель канцерогенеза n Для опухолевой трансформации клетки необходимо два мутационных события, повреждающих оба аллеля гена- супрессора опухолевого роста. n Первая мутация (первый «удар» ) приводит к появлению клетки, для которой повышен риск злокачественной трансформации. n Первая мутация может произойти как в соматической, так и в половой клетке.

Двухударная модель канцерогенеза: ретинобластома n Гетерозиготная мутация в гене-супрессоре RB 1 в клетках сетчатки приводит к ретиноме (доброкачественное новообразование). n Повреждение второго аллеля приводит к ретинобластоме. n Первое и второе событие могут представлять собой мутации или делеции гена RB 1.

Двухударная модель канцерогенеза

Активация протоонкогенов n Хромосомные перестройки с образованием химерных генов. n Хромосомные перестройки без образования химерных генов (с попаданием протоонкогена вблизи сильного регуляторного элемента). n Амплификация (увеличение числа копий протоонкогена в геноме). n Активирующая мутация.

Хромосомные перестройки с образованием химерных генов Хронический миелоидный лейкоз http: //www. f-sintez. ru/patsientam/gematologiya/mieloleykoz/mh. php

Перемещение протоонкогена MYC в окрестности энхансеров иммуноглобулинов

Хромосомные перестройки и активация протоонкогенов n t(8; 14)(q 24; q 32) IGH/MYC n t(2; 8)(p 12; q 24) IGK/MYC n t(8; 22)(q 24; q 11) IGL/MYC n В-ОЛЛ и неходжкинские лимфомы - как правило, лимфома Беркитта

Химерные онкобелки BCR-ABL (филадельфийская хромосома) http: //www. ufrgs. br/imunovet/molecular_immunology/pathohomotissueblood_MPD. html

Диагностически значимые опухолеспецифические хромосомные перестройки Нозологическая форма Хромосомная аномалия/Результат Хроническая миелоидная лейкемия t(9; 22)(q 34; q 11)/ химерный ABL-BCR Лимфома Беркита t(8; 14)(q 24; q 32); t(2; 8)(p 12; q 24); t(8; 22)(q 24; q 11)/ гиперэкспрессия c-MYC Фолликулярная лимфома t(14; 18)(q 32; q 21)/ гиперэкспрессия BCL 2 Анапластическая крупно Т-клеточная лимфома t(2; 5)(p 23; q 35)/ химерный NPM 1 -ALK В-клеточная лимфоцитарная лейкемия t(11; 14)(q 13; q 32)/ химерный CCND 1 -IGHG 1 Острая пре-В-клеточная лейкемия t(1; 19)(q 23; p 13. 3)/ химерный PBX 1 -E 2 A Острая миелоидная лейкемия, М 2 типа t(1; 22)(p 13; q 13)/ химерный RBM 15 -MKL 1 Т-клеточная острая лимфолейкемия t(11; 14)(p 15; q 11)/ гиперэкспрессия TTG-1 Острая миелоидная лейкемия t(15; 17)(q 21; q 22)/ химерный PML-RAR t(6; 9)(p 23; q 34)/ химерный CAN-DEK

Диагностически значимые опухолеспецифические хромосомные перестройки Нозологическая форма Хромосомная аномалия/Результат Неходжкинская лимфома ins(2; 12)(p 13; p 11. 2 -14)/ химерный REL-NRG Множественная миелома t(14; 16)(q 32; q 23)/ химерный IGH-MAF Саркома Юинга t(11; 22)(q 24; q 12)/ химерный FLI 1 -EWSR 1 (85%) t(21; 22)(q 22; q 12)/ химерный ERG-EWSR 1 (10%) t(7; 22)(p 22; q 12)/ химерный ATV 1 -EWSR 1 (1%) Миксоидная липосаркома t(12; 16)(q 13; p 11)/ химерный CHOP-TLS (95%) Альвеолярная рабдмиосаркома t(2; 13)(q 35; q 14)/ химерный PAX 3 -FOXO 1 a (70%) t(1; 13)(p 36; q 14)/ химерный PAX 7 -FOXO 1 a (10%) Альвеолярная саркома мягких тканей t(X; 17)(p 11; q 25)/ химерный ASPL-TFE 3 (100%) Врожденная фибросаркома/мезобластная t(12; 15)(p 13; q 25)/ химерный ETV-NTRK 3 (100%) нефрома Десмопластическая мелко круглоклеточная t(11; 22)(p 13; q 12)/ химерный WT 1 -EWSR 1 (93%) саркома Гигантоклеточная фибробластома/ t(17; 22)(q 22; q 13)/ химерный COL 1 A 1 -PDGFB (100%) дерматофибросаркома

Амплификация протоонкогена http: //www. globalneuroblastoma. net/news/mycn-n-myc-amplification-testing

Рецепторы и активирующие мутации

Наследственные онкологические синдромы: BRCA 1, BRCA 2

Другие гены РМЖ/РЯ

Другие наследственные онкологические синдромы СИНДРОМ ГЕН Ретинобластома RB 1 Ли-Фраумени TP 53 Семейный аденоматозный полипоз APC Коудена PTEN Линча MLH 1, MSH 2, MSH 6, PMS 1, PMS 2 опухоль Вильмса WT 1 Фон Хиппель-Линдау VHL Барде-Бидля BBS ……………. .

Семейный рак желудка

Кадгерин в составе десмосом и гемидесмосом

Семейный рак желудка

Контрольная работа Вариант 1 Вариант 2 n Стволовые клетки n Метилирование ДНК n Хроматин n Геномный импринтинг n Двухударная модель n Наследственные канцерогенеза онкологические синдромы