ГБОУ ВПО Ниж ГМА Минздрава России Кафедра анестезиологии

ГБОУ ВПО Ниж. ГМА Минздрава России Кафедра анестезиологии и реаниматологии ФПКВ Новые опиоиды в анестезиологии Выполнил: Джамуллаев Парвин г. Нижний Новгород 2013

Проблема боли и анальгезии занимает одно из центральных мест в медицине Хирург Павлов Е. В. в операционном зале, 1888 г (худ. Репин И. Е. )

Боль – это защитная реакция организма, не только симптом большинства острых и хронических заболеваний, но и сложный психофизиологический феномен, вовлекающий механизмы регуляции и формирования эмоций, моторные, гуморальные и гемодинамические проявления.

Среди многообразия болеутоляющих средств ведущее место, как наиболее эффективные и специфически действующие препараты, занимают наркотические анальгетики

Наркотические анальгетики в анестезиологии • премедикация • вводный наркоз • поддержание анестезии • послеоперационное обезболивание и купирования болевых синдромов

Этапы наркоза 1. амнезия 2. анальгезия 3. нейровегетативная блокада 4. миорелаксация 5. управление кровообращением, дыханием и метаболизмом

Существуют разные классификации: по происхождению, химической структуре… по характеру взаимодействия с опиатными рецепторами • Агонисты (морфина гидрохлорид, кодеина фосфат, промедол, фентанил). • Агонисты-антагонисты (бупренорфин, , пентазоцин, буторфанол). • Антагонисты (налоксон, налтрексон).

МОРФИН Родоначальник всех НА. Природный алкалойд. Выделяют его из опия, который является застывшим млечным соком, вытекающим из надрезов головок снотворного мака – Papaversomniferum. Получил широкое распространение в медицинской практике

Достоинства морфина • глубокое адекватное обезболивание, не сопровождающееся амнезией, • снижает эмоциональную оценку боли, вызывает эйфорию • не вызывает сенсибилизации миокарда катехоламинами, • не нарушает регуляции кровотока в головном мозге, сердце, почках, • не оказывает токсического воздействия на печень, почки

Вместе с тем морфин нельзя признать идеальным анальгетиком. К сожалению, уже при его 1 -2 -кратном введении проявляется большое число побочных реакций со стороны почти всех органов и систем.

Система дыхания -угнетает дыхание в той или иной степени, что проявляется в уменьшении частоты, глубины дыхания, МОД и снижением чувствительности дыхательного центра к двуокиси углерода -повышает тонус гладкой мускулатуры внутренних органов (в т. ч. бронхов, вызывая бронхоспазм) Сердечно-сосудистая система - гипотензия, снижение сердечного выброса, угнетение атриовентрикулярной проводимости, тахикардия/брадикардия.

Мочеполовая система - снижение диуреза, спазм мочеточников (затруднение и боль при мочеиспускании, частые позывы к мочеиспусканию), снижение либидо, снижение потенции; Пищеварительная система - тошнота и рвота (чаще вначале терапии), запор; сухость во рту, анорексия, спазм желчевыводящих путей, холестаз (в главном желчном протоке), гастралгия, спазмы в желудке; гепатотоксичность (темная моча, бледный стул, иктеричность склер и кожных покровов), при тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника - атония кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, токсический мегаколон (запор, метеоризм, тошнота, спазмы в желудке, рвота). Аллергические реакции: свистящее дыхание, гиперемия лица, сыпь кожи лица; кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, отек лица, отек трахеи, ларингоспазм, озноб. Местные реакции: гиперемия, отек, жжение в месте инъекции Лекарственная зависимость

Фентанил -мощный агонист μ-опиоидных рецепторов. • Форма выпуска: 0, 005% р-р в ампулах по 1 и 2 мл • Путь введения: в/в, в/м • Доза: Общая анестезия с ИВЛ: вводный наркоз 0, 1 -0, 2 мг(2 -4 мл), поддерживающие дозы 3— 5 мкг/(кг·ч) или 0, 1— 0, 2 мг при необходимости.

• Начало действия: в/в введение 1 -3 минуты ( макс. обезболивающий эффект через 3 -5 минут). в/м введения 10 -15 минут. • Длительность действия: 15 -30 минут • Обезболивающий эффект: достаточно мощный (сильнее морфина в 200 раз)

Показания • • • премедикация вводный наркоз послеоперационное обезболивание НЛА Противопоказания гиперчувствительность бронхиальная астма угнетение дыхательного центра отсутствие условий для проведения ИВЛ наркомания

Опиоиды вызывают депрессию дыхания На графике отображено, как морфина сульфат смещает кривую зависимости альвеолярной вентиляции от Pa. CO 2 вниз и вправо

Известные побочные эффекты побудили поиск новых опиодных анальгетиков

Были синтезированы новые препараты – ультракороткого действия

АЛЬФЕНТАНИЛ СУФЕНТАНИЛ РЕМИФЕНТАНИЛ ( «короткие фентанилы» )

Их внедрение в современную практику придает внутривенной анестезии все более управляемый характер и в этом плане приближает ее к ингаляционной, чему способствует и техническая разработка инфузионных систем, обеспечивающих максимально точное дозирование лекарственных средств, в том числе с возможностью компьютерного программирования инфузии (Target controlled infusion —ТСI)- внутривенная анестезия по целевой концентрации.

Задавая целевую концентрацию, система "Diprifusor" TCI автоматически управляет скоростью инфузии для достижения желаемой концентрации.

Это обеспечивает хороший контроль глубины в сочетании со стабильностью анестезии и адекватным управлением параметрами гемодинамики и дыхания.

Альфентанил(РАПИФЕН) производное фентанила, агонист μ-опиоидных рецепторов.

Фармакокинетика Характеризуется слабой растворимостью в липидах, но высокой степенью связывания с белками плазмы (из-за чего имеет достаточно малый объём распределения). В результате препаратом вначале насыщаются хорошо васкуляризованные ткани(сердце, печень, почки, эндокринные железы, и проникновении через гематоэнцефалический барьер-мозг). Всё это объясняет быстрое начало действия.

Альфентонил (РАПИФЕН) • Форма выпуска: 0, 05% р-р в ампулах по 2 и 10 мл (1 мл содержит 500 мкг) • Путь введения: в/в • Доза: индивидуальна, зависит от возраста/массы тела/основного и сопутствующих заболеваний/типа хирургического вмешательства. • Болюсно: 7— 150 мкг/кг (для дополнительного — 3, 5 -15 мкг/кг).

• Начало действия: через 1— 2 мин после введения(максимальный обезболивающий эффект) • Длительность действия 5 -10 минут (в 3 раза меньше, чем фентанила) • Обезболивающий эффект: слабее фентанила в 5 -10 раз, сильнее морфина в 10 раз фентанил >альфентонил>морфин

Действие на организм Дыхательная система • угнетение дыхания(длительность/степень зависит от дозы). Обычно длительность обезболивающего эффекта больше, чем период угнетения дыхания. • В сравнении с фентанилом обеспечивает наименьшую вероятность послеоперационного угнетения дыхания. Сердечно-сосудистая система в большей степени, чем фентанил, угнетает систему, особенно у пожилых и у пациентов III и IV класса по ASA.

Показания • Аналгезия во время операции В качестве дополнительного средства — при операциях под местной анестезией, а также при коротких и продолжительных хирургических вмешательствах, краткосрочных болезненных процедурах и хирургических вмешательствах в амбулаторных условиях. Побочное действие в зависимости от скорости введения и от дозы может вызвать ригидность мышц, эйфорию, миоз, брадикардию. Иногда возможен ларингоспазм, асистолия и угнетение дыхания

Противопоказания • • • повышенная чувствительность к препарату пожилые пациенты гиповолемия заболевания легких и печени хронический алкоголизм беременность и лактация Вождение транспортных средств возможно не ранее чем через 12— 24 ч после применения препарата.

Суфентанил- высокоселективный мощный агонист-опиоидных рецепторов

Фармакокинетика • Быстрое начало действия ( высокая растворимость в липидах, быстрое приникновение через ГЭБ) • быстрое перераспределение в неактивные ткани (жир, скелетные мышцы) резко ограничивает его действие, особенно при назначении небольших доз.

СУФЕНТАНИЛ Форма выпуска: 0, 0005% р-р в ампулах по 2 и 10 мл (5 мкг в 1 мл) 0, 005% р-р в ампулах по 1 и 5 мл (50 мкг в 1 мл). Путь введения: в/в Доза: Индивидуальна, зависит от возраста, массы тела, конституции пациента, основного и сопутствующего заболеваний, проводимой терапии, типа хирургического вмешательства, вида анестезии. Эффективность начальной дозы следует учитывать при определении дополнительных доз.

Начало действия: через 1— 2 мин после введения (более быстрое, по сравнению с фентанилом) Длительность действия 5 -10 минут ! Обезболивающий эффект: в 10— 15 раз > фентанила в 600— 700 раз > морфина

Клиническое применение • Спонтанное дыхание: 5— 10 мкг/кг • Сглаживание гемодинамического ответа на интубацию: 0, 3— 1, 0 мкг/кг в течение 1— 3 мин до ларингоскопии • Сбалансированная анестезия : 25 -30 мкг/кг • Кардиохирургия: до 50 мкг/кг

Показания • Вводный наркоз • Поддержание анестезии

Противопоказания • Повышенная чувствительность • Для эпидурального введения: тяжелое кровоизлияние, шок, септицемия, воспалительный процесс в месте инъекции, нарушения гемостаза (тромбоцитопения, коагулопатия), сопутствующая лекарственная терапия (особенно антикоагулянтами), состояния, при которых противопоказано эпидуральное введение.

Побочные действия • • угнетение дыхания, ригидность мышц (в т. ч. дыхательной мускулатуры), миоклонические судороги, брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, головокружение; редко - ларингоспазм, аллергические реакции, асистолия, в единичных случаях - угнетение дыхания в послеоперационном периоде.

Ремифентанил (УЛТИВА)

Ремифентанил- селективный агонист μ-опиоидных рецепторов. Особенности фармакокинетики • концентрация в крови пропорциональна дозе При увеличении скорости инфузии на каждые 0. 1 мкг/кг/мин концентрация в плазме крови повышается на 2. 5 нг/мл. • быстрое начало действия (связывание с белками плазмы составляет около 70%) • быстрое прекращение эффекта (подвергается метаболизму под действием неспецифических эстераз крови и тканей(холинэстераза плазмы на него не влияет). • применения при заболеваниях печени (внепеченочный гидролиз) • практически не кумулирует.

Форма выпуска: лиофилизированный порошок д/приготовления р-ра во флак. 1 мг, 2 мг и 5 мг Путь введения: в/в : боллюсно/инфузионно

Доза: Общий наркоз с ИВЛ: болюсно 1 мкг/кг, затем инфузия 0, 05— 2 мкг/(кг·мин) Начало действия: в пределах 1 минуты (максимум — через 2 мин) Длительность действия: 5 -10 минут Обезболивающий эффект: = фентанилу

Приготовление раствора Оптимальные растворы для разведения: • • стерильная вода для инъекций, 5% раствор декстрозы для инъекций, 0. 9% раствор натрия хлорида для инъекций, 0. 45% раствор натрия хлорида для инъекций.

Растворяют соответственно в 1 мл, 2 мл или 5 мл стерильной воды для инъекций или 5% растворе декстрозы для инъекций. Полученный раствор содержит 1 мг ремифентанила в 1 мл.

В отличие от других опиоидов после прекращения инфузии ремифентанила его концентрация в плазме очень быстро снижается на 50 %. Кроме того, время, в течение которого концентрация снижается вдвое, не зависит от длительности инфузии ремифентанила.

Рекомендации по прекращению введения Благодаря быстрому окончанию эффекта остаточная опиоидная активность сохраняется в течение не более 5 -10 мин после прекращения введения препарата. Если после оперативного вмешательства возможен болевой синдром, то до или сразу после прекращения инфузии следует использовать другие анальгетики. Анальгетики выбирают с учетом типа хирургического вмешательства и особенностей послеоперационного ухода.

Побочные действия • тошнота, рвота • артериальная гипотензия • брадикардия • ригидность скелетных мышц • острое угнетение дыхания • аллергические реакции

Показания • вводный наркоз • поддержание анестезии • пролонгация обезболивания непосредственно после операции (под строгим медицинским контролем) при переходе на анальгезию препаратами длительного действия.

Противопоказания • гиперчувствительность, • субарахноидальная и эпидуральная анестезия (поскольку в состав препарата входит глицин), • грудной возраст, • детский возраст до 12 лет в кардиохирургии и при индукции.

Сравнение ремифентанила с алфентанилом в амбулаторной практике при инфузионном введении в комбинации с пропофолом показало лучшую гемодинамическую стабильность при использовании ремифентанила в дозе 0, 5 мкг/кг/мин. (F. Chung, 1996). При больших абдоминальных операциях ремифентанил в дозе 0, 4 мкг/кг/мин. оказался эффективнее фентанила, побочные реакции не выявлены (F. Cama и др. , 1996).

Передозировка Симптомы (усиление побочных эффектов) апноэ смыкание голосовой щели брадикардия гипотензия гипоксемия ригидность скелетных мышц

Лечение 1. прекращение введения 2. поддержание проходимости дыхательных путей 3. поддержание функции сердечно-сосудистой системы: в случае гипотензии — сосудосуживающие средства. 4. если угнетение дыхания сочетается с ригидностью мышц — введение средств, блокирующих нейро-мышечную передачу (для облегчения вентиляции легких).

НАЛОКСОН (специфический антидот)

Схема применения налоксона после анестезии опиоидами (Е. Freye, 1990) начальная доза 0, 04 мг в/в 1— 2 мин наблюдения , если ЧД <12/мин повторно 0, 04 мг 1— 2 мин наблюдения, если ЧД < 12/мин, вводить далее по этому принципу …если ЧД > 12/мин, перейти через 30— 45 мин на в/м введение

Преимущества новых наркотических анальгетиков • быстрое начало действия ( РЕМИФЕНТАНИЛ 1 минута ) • быстрое прекращение эффекта ( РЕМИФЕНТАНИЛ 5 -10 минут) • • более мощный анальгезирующий эффект (СУФЕНТАНИЛ в 10— 15 раз сильнее фентанила и в 600— 700 раз сильнее морфина) внепеченочный гидролиз РЕМИФЕНТАНИЛА позволяет применять его при заболеваниях печени управляемый характер анестезии (Target controlled infusion —ТСI) хороший контроль глубины в сочетании со стабильностью анестезии и адекватным управлением параметрами гемодинамики и дыхания.

Спасибо за внимание