ГБОУ ВПО Ниж. ГМА Минздрава РФ ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ Пономарева А. А. , ассистент кафедры УЭФ и ФТ, к. ф. н. 1
ХАРАКТЕРИСТИКА ТЛФ Порошки твердая лекарственная форма, предназначенная для внутреннего или наружного применения, состоящая из одного или нескольких измельченных веществ Микросферы (пеллеты) Используют в качестве конечного или промежуточного вида ЛФ для производства ГЛФ Являются агломератами мелкодисперсных порошков или гранул Это мелкие, сферической или полусферической формы твердые частицы диаметром от 0, 5 до 1, 5 мм, имеющие хорошую сыпучесть Таблетки Капсулы Микрокапсулы Драже Гранулы 2
Таблетки как ЛФ Таблетки (ГФ 11) дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения Самая популярная ЛФ. Составляет 80% от общего объема ГЛФ 3
Преимущества таблеток Полная механизация процесса изготовления, обеспечивающая высокую производительность, чистоту и гигиеничность таблеток. Точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ. Портативность /небольшой объем/ таблеток, обеспечивающая удобство отпуска, хранения и транспортировки лекарств. Хорошая сохранность ЛВ в таблетках и возможность повышения ее для неустойчивых веществ нанесением защитных оболочек. Маскировка неприятного вкуса, запаха, красящих свойств лекарственных веществ за счет нанесения оболочек. Возможность сочетания ЛВ, несовместимых по физикохимическим свойствам в других лекарственных формах. Локализация действия лекарственного вещества в определенном месте ЖКТ путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде; Пролонгирование действия ЛВ (путем нанесения покрытий) Регулирование последовательного всасывания отдельных ЛВ из таблетки сложного состава- создание многослойных таблеток. Предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств, достигаемое выпрессовыванием на таблетке надписей. 4
Недостатки таблеток как ЛФ При хранении таблетки могут терять распадаемость (цементироваться) или, наоборот, разрушаться. С таблетками в организм вводятся вспомогательные вещества, вызывающие иногда побочные явления /например, тальк раздражает слизистые оболочки/. Отдельные лекарственные вещества /например, натрия или калия бромиды/ образуют в зоне растворения концентрированные растворы, которые могут вызвать сильное раздражение слизистых оболочек Таблетки невозможно ввести в организм при рвоте и в обморочном состоянии Не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки 5
Формы таблеток Диаметр таблеток 3 -25 мм (4 -12 мм) Высота таблеток д. б. 30 -40% от их диаметра Таблетки с диаметром более 9 мм имеют риску, которая наносится прессованием 6
Классификация таблеток По способу производства: прессованные - получают при высоких давлениях на таблеточных машинах; Тритурационные (формованные, микротаблетки) - получают формованием влажных масс путем втирания в специальные формы с последующим высушиванием, m до 0, 05 г По применению: применению пероральные - применяются внутрь, всасываются в желудке или кишечнике. Это основная группа таблеток; сублингвальные - рассасываются во рту, лекарственные вещества всасываются слизистой рта; имплантационные - имплантируют /вшивают/ под кожу или внутримышечно, обеспечивают длительный лечебный эффект; таблетки для экстемпорального приготовления инъекционных растворов; таблетки для приготовления полосканий, спринцеваний и других растворов; таблетки специального назначения - уретральные, вагинальные и ректальные. Непокрыте, покрытые – таблетки без оболочки или покрытые оболочкой из одного или нескольких слоев вспомогательных веществ Шипучие – таблетки, применяемые после растворения Кишечнорастворимые - таблетки, сохраняющие ЛВ в желудочном соке и высвобождающие его в кишечный сок С модифицированным высвобождением – покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по специальной технологии, что позволяет программировать скорость или место высвобождения лекарственных веществ Таблетки – ретард – таблетки с пролонгированным (периодическим) высвобождением лекарственного вещества из запаса. 7
Требования , предъявляемые к таблеткам Точность дозирования – однородность (равномерность) распределения действующего вещества в таблетке, правильность веса как самой таблетки, так и входящих в ее совтав ЛВ Механическая прочность – твердость, ломкоть, хрупкость - таблетки не должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставатся неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения. Распадаемость - таблетки должны распадаться (разрушаться в жидкости) в сроки, установленные нормативно-технической документацией. Растворимость - высвобождение (выделение) действующих веществ в жидкость из таблеток не должно превышать определенного времени. Oт растворимости зависит скорость и полнота поступления действующих веществ в организм (биологическая доступность). 8
Точность дозирования Зависит Однородности таблетируемой массы, которая обеспечивается при тщательном перемешивании лекарственных и вспомогательных веществ и равномерном распределении их в общей массе От быстроты и безотказности заполнения матричного гнезда таблеточной машины. 9
Механическая прочность Обуславливает взаимодействие частиц Зависит от величины давления в процессе пресования В ударных таблеточных машинах (эксцентриковых) давление нарастает резко В ротационных таблеточных машинах давление нарастает постепенно 10
Распадаемость зависит От количества связывающих веществ От давления прессования От качества разрыхляющих веществ От свойств веществ, входящих в таблетку, от их способности растворяться в воде, смачиваться ею, набухать 11
Факторы, влияющие на качество таблеток Физико-химические свойства порошков Технологические свойства порошков Форма и размер частиц Поверхность частиц (удельная, контактная и истинная поверхность) Смачиваемость Гигроскопичность Наличие кристаллизационной воды Растворимость Электрические свойства Реакционная способность Плотность Характер поверхности Силы адгезии Силы когезии Поверхностная активность Температур плавления и др. Фракционный (гранулометрический состав) Насыпная (объемная) плотность Относительная плотность Пористость Коэффициент уплотнения Сыпучесть (текучесть) Прессуемость Сила выталкивания таблеток из матрицы Влажность Дисперсность и др. 12
Форма и размер частиц Форма частиц Номер группы Объемные I частицы округлой формы (сферы, глобулы, глыбки, многогранники) Пластины (плоские) II Палочки III Иголки IV Пластины (объемные) V Призмы VI От размера частиц зависит: Выбор технологии получения Способ получения Необходимое оборудование для грануляции Прочность полученных гранул Свойства полученных таблеток (распадаемость и растворение) 13
Поверхность частиц Удельная поверхность – площадь поверхности твердого тела (порошка), отнесенная к единице массы или объема. Контактная поверхность – поверхность, образуемая при соприкосновении между собой частиц порошка Истинная плотность – это предел отношения массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка 14
СМАЧИВАЕМОСТЬ Способность порошкообразных ЛВ взаимодействовать с различными жидкостями Склонность поверхности порошков к смачиванию водой определяется: Полным смачиванием – вода полностью растекается по поверхности порошка Частичным смачиванием – вода частично растекается по поверхности Полным несмачиванием 15
Гигроскопичность Кристаллизационная вода Способность ЛВ поглощать Вода, находящаяся в пары влаги из воздуха молекулах в строго определенных количествах Применяют вспомогательные вещества Молекулы КВ определяют: Механические (прочность, пластичность) Термические (отношение к температуре среды) свойства Поведение кристаллов под давлением Явление «цементации» 16
Технологические свойства порошков Фракционный (гранулометрический) состав. Это распределение частиц порошка по измельченности (размерам) и форме частиц. ФС оказывает влияние на: Степень сыпучести Стабильность массы получаемых таблеток Точность дозировки ЛВ Качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность) Насыпная плотность (масса). Масса единицы объема свободно насыпанного порошка, [кг/м 3] Различают свободную насыпную плотность минимальная (аэрируемая) и вибрационную (максимальная) Определяют свободную насыпную плотность путем засыпки порошка в определенный объем /например, мерный цилиндр/ с последующим взвешиванием. Вибрационную насыпную плотность определяют, насыпая навеску порошка в цилиндр и замеряя объем после вибрационного уплотнения. Насыпная плотность зависит от фракционного состава, влажности, формы частиц, плотности (истинной) и пористости материала. Различают порошки: Весьма тяжелые Тяжелые Средние 17 Легкие
Технологические свойства порошков Относительную плотность рассчитывают по отношению насыпной плотности к плотности /истинной/ материала в процентах. Относительная плотность характеризует долю пространства, занимаемой материалом порошка. Чем меньше относительная плотность, тем больший объем порошка требуется для получения таблетки. Пористость – относительный объем свободного пространства между частицами порошка Коэффициент уплотнения (сжатия) – отношение высоты слоя порошка в матрице к высоте полученной таблетки Чем больше коэффициент уплотнения, тем больше времени тратится на прессование и выталкивание таблетки из матрицы Сыпучесть (текучесть) - комплексный параметр, характеризующий способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжести, образуя непрерывный устойчивый поток. Сыпучесть возрастает под влиянием следующих факторов: увеличение размера частиц и насыпной плотности, изодиаметрическая форма частиц, снижение межчастичного и внешнего трения и влажности. При обработке порошков возможна их электризация (образование поверхностных зарядов), что вызывает прилипание частиц к рабочим поверхностям машин и друг к другу, что ухудшает сыпучесть. Текучесть падает с уменьшением размера частиц за счет увеличения площади их контакта Сыпучесть характеризуют в основном 2 параметра: скорость высыпания и угол естественного откоса. Скорость высыпания - масса порошка, высыпающегося из отверстия фиксированного размера вибрирующей конической воронки за единицу времени (г/с). 18
Влагосодержание (влажность) - содержание влаги в порошке /грануляте/ в процентах. Влагосодержание оказывает большое влияние на сыпучесть и прессуемость порошков, поэтому таблетируемый материал должен иметь оптимальную для каждого вещества влажность. Влагосодержание определяют высушиванием исследуемого образца при температуре 100 -105°С до постоянной массы. Этот метод точен, но неудобен зеледствие своей длительности. Для быстрого определения используют метод зысушивания инфракрасными лучами (в течение нескольких минут на экспресс-влагомерах). 19
Прессуемость порошков - это способность порошка к когезии под давлением, т. е. способность частиц под влиянием сил ЭМ природы (молекулярных, адсорбционных, электрических) и механических зацеплений к взаимному притяжению и сцеплению с образованием устойчивой прочной прессовки. Коэффициент прессуемости – отношение массы таблетки (г) к ее высоте (мм) Kпр = m/h От степени проявления этой способности зависит прочность таблеток, поэтому прессуемость таблеток оценивают по прочности таблеток на сжатие в Ньютонах (Н) или Мега. Паскалях (МПа). Для этого навеску порошка массой 0, 3 или 0, 5 г прессуют в матрице диаметром 9 или 11 мм соответственно при давлении 120 МПа. Прессуемость считается хорошей, если при этом прочность составляет 30 -40 Н. Прессуемость зависит от формы частиц (анизодиаметрические прессуются лучше), влажности, внутреннего трения, электризации порошков. 20
Сила выталкивания таблеток из матрицы. Характеризует трение и сцепление между боковой поверхностью таблетки и стенкой матрицы. С учетом силы выталкивания прогнозируют добавку вспомогательных веществ (антифрикационных) Сила выталкивания увеличивается при большом проценте мелкой фракции, измельчении, оптимальной влажности и давлении прессования. Силу выталкивания (Fv) определяют в Ньютонах 21
механизмов объединения частиц порошка при прессовании: 1. 2. 3. 4. Прочный контакт может образоваться в результате механического зацепления частиц неправильной формы или их вклинивания в межчастичные пространства. В этом случае - чем сложнее поверхность частиц, тем прочнее спрессована таблетка. Под влиянием давления прессования происходит сближение частиц и создаются условия для проявления сил межмолекулярного и электростатического взаимодействия. Силы межмолекулярного притяжения /Вандер- Ваальса/ проявляются при сближении частиц на расстоянии около 10 -6 -10 -7 см. Существенное влияние на процесс прессования оказывает влага, находящаяся в прессуемом материале. В соответствии с теорией П. А Ребиндера силы межчастичного взаимодействия определяются наличием жидких фаз на поверхности твердых частиц. В гидрофильных веществах адсорбционная вода с толщиной пленки до 3 мкм является плотной и прочно связанной. В этом случае таблетки обладают наибольшей прочностью. Как уменьшение, так и увеличение влажности ведет к снижению прочности таблеток. Образование контактов /твердых мостиков/ может происходить в результате сплавления под давлением или образования химических связей. 22
Вспомогательные вещества Наполнители (разбавители) - это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы при небольшой дозировке действующих веществ. Для этих целей часто используют сахарозу, лактозу, глюкозу, натрия хлорид, магния карбонат основной и др. С целью улучшения биодоступности трудно растворимых и гидрофобных лекарственных веществ применяют, в основном, водорастворимые разбавители. Связывающие вещества применяются для гранулирования и обеспечения необходимой прочности гранул и таблеток. С этой целью применяют воду, этиловый спирт, растворы желатина, крахмала, сахара, натрия альгината, природных камедей, производных целлюлозы (МЦ, Na. KMЦ, ОПМЦ), поливинилпирролидона (ПВП) и др. При добавлении веществ этой группы необходимо учитывать возможность ухудшения распадаемости таблеток и скорости высвобождения лекарственного вещества. Спирт этиловый используют для гранулирования гигроскопичных порошков, сожержащих сухие экстракты из РЛС Растворы ВМС - применяют для порошков, образующих с водой и спиртом рассыпающиеся, негранулируемые массы 23
Вспомогательные вещества Разрыхлители применяют для обеспечения необходимой распадаемости таблеток или растворения лекарственных веществ. По механизму действия разрыхлители делятся на три группы: Набухающие - разрывают таблетку при набухании в жидкой среде. К этой группе относятся порошки кислоты альгиновой и ее солей, амилопектин, МЦ, Ма. КМЦ, ПВП и др. Улучшающие смачиваемость и водопроницаемость - крахмал, твин-80 и др. Газообразующие вещества: смесь лимонной и винной кислот с натрия гидрокарбонатом или кальция карбонатом - при растворении компоненты смеси выделяют диоксид углерода и разрывают таблетку. Скользящие и смазывающие (антифрикционные и антиадгезионные) вещества - уменьшают трение частиц друг с другом и с поверхностями пресс- инструмента. Эти вещества используют в виде наимельчайших порошков. Скользящие - улучшают сыпучесть таблетирумых смесей. Это крахмал, тальк, аэросил, полиэтиленоксид 400. Жиры и жироподобные вещества – парафин, гидрированные растительные жиры и масло какао добавляют в количестве до 2%; стеараты кальция и магния – до 1% Порошкообразные вещества – тальк (не более 3%), крахмал, твин – 80. Еще одна функция – снятие электростатического заряда (тальк, стеараты, аэросил) Смазывающие - снижают силу выталкивания таблеток из матриц. К этой группе относится кислота стеариновая и ее соли, тальк, углеводороды, полиэтиленоксид 4000. Кроме того, перечисленные выше вещества (из обеих групп) предотвращают налипание порошков на пуансоны и стенки матриц и снимают электростатические заряды с поверхности частиц. 24
Красители добавляют в состав таблеток для улучшения внешнего вида или обозначения терапевтической группы. Минеральные пигменты – титана диоксид – белый пигмент, железо оксид Красители природного происхождения – хлорофилл, каротиноиды Синтетические красители – индиго (синего цвета), тартразин (желтый), кислотный красный 2 С, тропеолин, эозин Корригенты - вещества, применяемые для улучшения вкуса и запаха. Для этих целей используют сахара, ванилин, какао и др. 25
ТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ПРОЦЕСС ТАБЛЕТИРОВАНИЯ взвешивание изме льче ние прос еива ние смешивание гранул ирован ие Таблетирование (прессоване) Покрыти е таблеток оболочка ми Оценка качества Упаковка, маркировка Выбор технологической схемы определяется технологическими свойствами лекарственных веществ. 26
СХЕМЫ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК Влажная грануляция Сухая грануляция Прямое прессование Смешивание Увлажнение Влажная грануляция Сушка Опудривание, смешивание Таблетирование Компактирование или сухая грануляция Таблетирование Измельчение Просеивание Опудривание, смешивание Таблетирование 27
ПРЯМОЕ ПРЕССОВАНИЕ Наиболее выгодно прямое прессование (без стадии гранулирования), но для этого процесса прессуемые порошки должны обладать оптимальными технологическими свойствами. Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, таких как натрия хлорид, калия йодид, натрия бромид и др. Одним из методов подготовки лекарственных веществ к прямом) прессованию является направленная кристаллизация. Метод заключается в том. что путем подбора определенных условий кристаллизации получают кристаллические порошки с оптимальными технологическими свойствами. Технологические характеристики некоторых лекарственных порошков можно улучшить подбором вспомогательных веществ. Однако, большая часть лекарственных веществ нуждается в более сложной подготовке -гранулировании. 28
ГРАНУЛИРОВАНИЕ Гранулирование - это процесс превращения порошкообразного материала в частицы (зерна) определенной величины. Цели гранулирования: Предотвращение расслоения многокомпонентных таблетируемых масс Улучшение сыпучести порошков и их смесей Обеспечение равномерной скорости поступления порошка в матрицу таблеточной машины Обеспечение большей точности дозирования Обеспечение равномерного распределения активного компонента Два способа грануляции: сухая и влажная 29
СУХАЯ ГРАНУЛЯЦИЯ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА Сухое (прессованное) гранулирование - это уплотнение порошков или их смесей в специальных грануляторах без увлажнения для получения прочных гранул. Этот способ используется обычно в тех случаях, когда лекарственное вещество разлагается в присутствии воды. Сухое гранулирование осуществляют: брикетированием, плавлением, непосредственно формированием гранул (пресс-гранулирование). 30
СТАДИИ СУХОЙ ГРАНУЛЯЦИИ I этап действуют силы межмолекулярные, электростатические, магнитные Формирование связей между чаастицами Капиллярные силы II этап Агломерация - образование твердых мостиков в результате спекания частиц, частичного плавления или кристаллизации растворимых веществ Образование твердых мостиков между частицами за счет химической реакции, процесса затвердевания связующих веществ или кристаллизации нерастворимых веществ 31
ВЛАЖНОЕ ГРАНУЛИРОВАНИЕ Влажное гланулирование может выполняться с продавливанием (протиранием) влажных масс; во взвешенном (псевдоожиженном) слое или распылительным высушиванием. Влажное гранулирование с продавливанием состоит из следующих последовательных операций: смешивания лекарственных и вспомогательных веществ; перемешивания порошков с гранулирующими жидкостями; протирания (продавливания) увлажненных масс через сита; сушки и опудривания. Операции смешивания и увлажнения обычно совмещают и проводят в смесителях. Протирание увлажненных масс через сита осуществляют с помощью грануляторов (протирочных машин). Полученные гранулы сушат в сушилках различных типов. Наиболее перспективна сушка в псевдоожиженном слое. Псевдоожиженный слой порошка (гранулята) образуется в камере с ложным (перфорированным) дном, через которое проходит горячий воздух с большим напором. Основные ее преимущества - высокая интенсивность процесса, уменьшение удельных энергетических затрат, возможность полной автоматизации процесса, сохранение сыпучести продукта. В некоторых аппаратах операции гранулирования и сушки совмещены. Для лекарственных веществ, не выдерживающих контакта с металлом сеток во влажном состоянии, используется также увлажнение масс с последующей сушкой и размолом в "крупку". Опудривание гранулята осуществляется свободным нанесением тонкоизмельченных веществ (скользящих, смазывающих, разрыхляющих) на поверхность гранул. Опудривание гранулята проводят обычно в смесителях. 32
ВЛАЖНОЕ ГРАНУЛИРОВАНИЕ Гранулирование во взвешенном (псевдоожиженном) слое позволяет совместить операции смешивания, гранулирования, сушки и опудривания в одном аппарате. Гранулирование в псевдоожиженном слое материала заключается в смешивании порошков во взвешенном слое с последующим их увлажнением гранулирующей жидкостью при продолжающемся перемешивании. Для гранулирования используют сушилкигрануляторы типа СГ-30, СГ-60. Гранулирование распылительным высушиванием. Сущность этого метода заключается в том, что раствор или водная суспензия распыляется форсунками в сушильной камере, через которую проходит нагретый воздух. При распылении образуется большое количество капель. Капли быстро теряют влагу за счет большой поверхности. При этом образуются сферические гранулы. Этот метод целесообразен для термолабильных веществ, так контакт с горячим воздухом в этом случае минимале 33
Брикетирование проводят на брикетировочных машинах или специальных компакторах. Полученные брикеты или пластины затем разламывают и превращают в гранулят. Перспективны грануляторы, в которых совмещаются процессы компактирования, измельчения и разделения полученных гранул. В некоторых случаях брикеты (пластины) получают плавлением гранулируемой смеси. Затем их также измельчают до получения гранул. Для повышения сыпучести гранул их обкатывают до сферической формы в специальном аппарате-мармеризере. 34
Способы сушки Конвективная - путем непосредственного соприкосновения высушиваемого материала с сушильным агентом (нагретый воздух или топочные газы) Контактная – путем передачи тепла от теплоносителя к материалу через разделяющую их стенку Специальная Радиационная – путем передачи тепла инфракрасными лучами Диэлектрическая – путем нагревания в поле токов всокой частоты Сублимационная сушка – сушка в замороженном состоянии при глубоком вакууме 35
Сушка в псевдоожиженом слое Периодический и непрерывный режим высушивания Влажный продукт партиями поступает в сушильную установку В сушилке влажный продукт перемешивается в восходящем турбулентном потоке нагретого газа и поддерживается во взвешенном состоянии Тепло поступает вместе с технологическим воздухом После высушивания продукт охлаждают 36
Распылительная сушка Достигается высокая интенсивность испарения влаги за счет тонкого распыления высушиваемого материала в сушильной камере Распыление осуществляется механическими и пневматическими форсунками Форсунка (ценробежная, пневматическая – распыл сверху или снизу) устройство для распыления жидкости Подача жидкости происходит под давлением Вещество из форсунки поступает непрерывно или периодически 37
Преимущества распылительной сушки Высокое качество сухого продукта Высокая интенсивность тепло- и массопереноса между диспергируемым материалом и газом – теплоносителем, определяемая степенью дисперсности материала, температурой газа и гидродинамическими особенностями аппарата Возможности управления процессом Непрерывность сушки 38
Сублимационная сушка Преимущество – процесс протекает при отрицательной температуре Высушиваемый продукт замораживают, а удаление влаги происходит за счет сублимации – фазового перехода из твердого состояния в парообразное (диаграмма) Три стации Предварительное замораживание продукта Удаление из продукта всей замороженной влаги (период постоянной скорости сушки) Удаление части невымороженной (связанной) влаги с повышением температуры до допутимого уровня (период падающей скорости сушки) 39
ГРАНУЛЯЦИЯ И СУШКА В ПСЕВДООЖИЖЕННОМ СЛОЕ 1. Смешивание 2. Добавление гранулирующей жидкости – комкование частичек гранулируемой массы за счет склеивающих сил 3. Сушка – комки превращаются в твердые агломераты. 4. Опудривание – свободное нанесение тонкоизмельченных веществ (скользящие и разрыхляющие) на поверхность гранув периодическом режиме. 40
Таблетирование Прессование (собственно таблетирование) осуществляется с помощью специальных прессов - таблеточных машин. 41
Таблетирование Основные части таблеточной машины пуансоны и матрицы с отверстиями - гнездами. Для таблетирования используются два типа таблеточных машин: КТМ - кривошипные (эксцентриковые) и РТМ - роторные (револьверные или карусельные). Машины типа КТМ малопроизводительны и используются ограниченно. Основное распространение получили машины типа РТМ с производительностью до 500 тыс. таблеток в час. 42
Особенности технологии I стадия - сближение и уплотнение частиц без деформации за счет заполнения пустот. II стадия – уплотнение частиц за счет деформации: Деформация за счет упругости - частицы склеиваются увеличивается контактная поверхность Деформация за счет пластических свойств – частицы изменяют свою форму и плотнее прилегают друг к другу Деформация за счет хрупкости материала – разрушение прессуемого материала – напряжения в прессуемом материале превышают предел текучести III стадия - объемное сжатие образовавшегося компактного тела. 43
Покрытие таблеток оболочками Термин "покрытие" для таблеток имеет двоякий смысл: им обозначают как саму оболочку, так и процесс ее нанесения на ядро. Как структурный элемент лекарственной формы покрытие таблеток (оболочка) выполняет две основные функции: защитную и терапевтическую. При этом достигаются следующие цели: Защита содержимого таблеток от неблагоприятных факторов внешней среды (света, влаги, кислорода, углекислоты, механических воздействий, пищеварительных ферментов и т. д. ). Коррекция свойств таблеток (вкуса, запаха, цвета, прочности, пачкающих свойств, внешнего вида). Изменение терапевтического эффекта (пролонгирование, локализация, смягчение раздражающего действия лекарственных веществ). В зависимости от растворимости в биологических жидкостях покрытия таблеток делят на четыре группы: водорастворимые, желудочнорастворимые, кишечнорастворимые и нерастворимые. Состав и механизм высвобождения веществ из таблеток с различными оболочками подробно описаны в учебной литературе. По структуре и способу нанесения таблеточные покрытия разделяют на три группы: дражированные /"сахарные"/; пленочные; прессованные; 44
Дражированные покрытия получают методом наслоения в дражировочном котле (обдукторе), либо в условиях с псевдоожиженным слоем. Пленочные покрытия наносят либо опрыскиванием (пульверизацией) покрыващим раствором в дражировочном котле или псевдоожиженном слое, либо погружением в раствор пленкообразователя (поочередное макание ядер на вакуумфиксируемых пластинах или в установке центробежного действия) с последующей сушкой. Прессованные покрытия наносят только одним способом напрессовкой на специальных таблеточных машинах двойного прессования. Покрытие таблеток оболочками является одной из стадий в общей технологической схеме таблетирования. При этом готовые таблетки (обычно двояковыпуклой формы) выполняют роль полупродуктов, т. е. ядер, на которые наносят оболочку. В зависимости от способа нанесения и вида оболочки имеются некоторые отличия в количестве и выполнении технологических операций. 45
ДРАЖИРОВАННЫЕ ПОКРЫТИЯ Нанесение "сахарной" оболочки проводят традиционным (с операцией тестовки) и суспензионным методами. Традиционный вариант состоит из нескольких дополнительных операций: грунтовка (обволакивание), настаивание (тестовка), шлифовка (сглаживание) и глянцовка (глянцевание). Для грунтовки ядра таблеток во вращающемся обдукторе увлажняют сахарным сиропом и обсыпают мукой до равномерного обволакивания поверхности таблеток (3 -4 минуты). Затем клейкий слой обезвоживают обсыпкой магния карбоната основным или его смесями с мукой и сахарной пудрой, предотвращая увлажнение таблеток и утрату их прочности. Через 25 -30 минут массу подсушивают горячим воздухом и повторяют все операции до 4 -х раз. При тестовке на загрунтованные ядра наслаивают мучное тесто - смесь муки и сахарного сиропа (сначала - с обсыпкой магния карбонатом основным, затем -без него) с обязательной просушкой каждого слоя. Всего проводят до 14 -ти наслаиваний (либо до удвоения массы таблетки с оболочкой). Шлифовку оболочки с целью удаления неровностей и шероховатостей проводят после размягчения поверхности сахарным сиропом с добавлением 1% желатина путем обкатки в обдукторе. Поэтому более прогрессивным способом дражирования стал суспензионный вариант. Суспензионный вариант, когда наслаивание ведут из форсунки или поливом суспензии магния карбоната основного на сахарном сиропе с добавками ВМС, аэросила, диоксида титана, талька. Процесс покрытия оболочкой сокращается в 6 -8 раз. Независимо от варианта дражирования процесс покрытия завершается операцией глянцовки /глянцевание/. Массой для глянца служат расплавы воска с растительными маслами, расплавы масла какао или спермацетовая эмульсия, вводимые в прогретую массу покрытых таблеток на последнем этапе дражирования. Глянец можно получить и в отдельном обдукторе, стенки которого покрыты слоем воска или массы для глянца. Глянцовка не только улучшает внешний вид дражированных покрытий, но также придает некоторую влагозащитность оболочке и облегчает проглатывание таблеток с таким покрытием. Достоинства дражированных покрытий: отличный товарный вид; легкость проглатывания; доступность оборудования, материалов и технологии; быстрота высвобождения лекарственных веществ. Недостатки дражированных покрытий: длительность процесса; опасность гидролитической и тепловой деструкции действующих веществ; существенное увеличение массы (до удвоения). 46
Пленочные покрытия Нанесение тонкой защитной пленки на таблетки из раствора пленкообразователя с последующим удалением растворителя возможно: Общими операциями при нанесении пленочного покрытия (независимо от способа и аппаратуры) служат галтовка (сглаживание острых кромок на ядрах) и обеспыливание с помощью воздушной струи, вакуума или отсеивания. Этим обеспечивается равномерность толщины оболочки по всей поверхности таблеток. Собственно нанесение покрытий на ядра проводят чаще всего многократным периодическим опрыскиванием таблеток раствором пленкообразователя из форсунки в дражировочном котле или в установке псевдокипящего слоя (с чередующейся сушкой или без нее). В зависимости от типа растворителя пленкообразователя изменяются некоторые операции процесса (стадии) покрытия и оборудование. Так, при использовании органических растворителей (ацетон, метиленхлорид, хлороформ-этанол, этилацетат-изопропанол) обычно не требуется повышенная температура для сушки, но возникает необходимость операции улавливания и регенерации паров растворителей. Поэтому используют установки с замкнутым циклом (например, УЗЦ-25). При использовании водных растворов пленкообразователей возникает другая проблема: защита ядер от увлажнения на первом этапе покрытия. Для этого поверхность ядер гидрофобизируют маслами после обеспыливания. Метод погружения используется очень редко. Известен его исторический вариант поочередного макания ядер, зафиксированных вакуумом на перфорированных пластинах с последующей сушкой. Современная модификация метода погружения в аппарате центробежного действия описана в учебнике под ред. Л. А, Ивановой. Достоинства пленочных покрытий: послойным напылением в дражировочном котле, в псевдокипящем слое, погружением в пленкообразующий раствор ядер в поле центробежных сил с подсушиванием в токе теплоносителя при свободном падении таблеток. реализация всех целей нанесения оболочек; малая относительная масса (3 -5%); быстрота нанесения (2 -6 ч). Недостатки пленочных покрытий: большие концентрации паров органических растворителей в воздухе (необходимость улавливания или обезвреживания их) ограниченный выбор пленкообразователей. 47
Прессованные покрытия Этот вид покрытий появился благодаря применению таблеточных машин двойного прессования, представляющих собой сдвоенный роторный агрегат с синхронной передаточной каруселью (транспортный ротор). Английская машина типа "Драйкота " (фирмы "Манести") имеет два 16 -ти пуансонных ротора, отечественная РТМ-24 - два 24 -х гнездных ротора. Производительность машин-10 -60 тыс. таблеток в час. На одном роторе прессуют ядра, передаваемые транспортной каруселью с центрующими устройствами на второй ротор для напрессовки оболочки. Покрытие формуется в два приема: сначала в гнездо матрицы поступает гранулят для нижней части оболочки; затем передаточной каруселью туда центруется и подается ядро с небольшой впрессовкой в гранулят; после подачи в пространство над таблеткой второй порции гранулята покрытие прессуется окончательно верхним и нижним пуансонами. Достоинства прессованных покрытий: полная автоматизация процесса; быстрота нанесения; отсутствие воздействия на ядро температуры и растворителя. Недостатки прессованных покрытий: высокая пористость и поэтому малая влагозащищенность; трудность регенерации брака по децентровке и толщине покрытия. Таблетки, покрытые оболочками, передаются далее на фасовку и упаковку. 48
Тритурационные таблетки Тритурационными называются таблетки, формуемые из увлажненной массы путем втирания ее в специальную форму с последующей сушкой. Они изготавливаются в тех случаях, когда необходимо получить микротаблетки (диаметр 1 -2 мм) или, если прессовании может произойти изменение лекарственного вещества. Например, таблетки нитроглицерина получают как тритурационные во избежание взрыва при воздействии на нитроглицерин высокого давления. Тритурационные таблетки получают из тонко измельченных лекарственных и вспомогательных веществ. Смесь увлажняют и втирают в пластину-матрицу с большим количеством отверстий. Затем с помощью пуансонов таблетки выталкиваются из матриц и сушатся. По другому способ) сушка таблеток осуществляется непосредственно в матрицах. Тритурационные таблетки быстро и легко растворяются в воде, так как они имеют пористую структуру и в них отсутствуют нерастворимые вспомогательные вещества. Поэтому эти таблетки перспективны для приготовления глазных капель и инъекционных растворов. 49
Оценка качества таблеток физические показатели качества таблеток химические показатели качества таблеток геометрические (форма, вид постоянство химического состава (соответствие поверхности, наличие фаски, отношение толщины к количественного содержания диаметру и т. п. ); прописи, однородность собственно физические дозирования, стабильность (масса, точность дозирования при хранении, срок годности); массы, показатели прочности, растворимость и пористости, объемной распадаемость; плотности); фармокологические внешний вид показатели активности (окрашенность, пятнистость, сохранность формы и лекарственных веществ поверхности, наличие знаков (период полувыведения, и надписей, вид и структура константа элиминации, излома по диаметру; степень биологической отсутствие механических доступности и т. д. ) включений. 50
ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ТАБЛЕТОК Бактериологические показатели бактериологическим показателям качества таблеток относят: стерильность (имплантационных и для инъекций); отсутствие микрофлоры кишечной группы; предельная обсемененность сапрофитами и грибами. Большинством фармакопеи мира приняты следующие основные требования к качеству таблеток: внешний вид; достаточная прочность; распадаемость и растворимость; микробиологическая чистота. Конкретные показатели качества Общая статья ГФ XI нормирует форму таблеток (круглая или иная): характер поверхности (плоская или двояковыпуклая, гладкая и однородная, с надписями, обозначениями, рисками); предельные количества скользящих и смазывающих добавок; 51
Скачать презентацию ГБОУ ВПО Ниж ГМА Минздрава РФ ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ
ТВЕРДЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ.ppt