ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет

ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Иммунодефициты: принципы диагностики и лечения профессор каф. клинической иммунологии и аллергологии, д. м. н. Скороходкина О. В.

Определение Иммунодефициты – это снижение количественных показателей и (или) функциональной активности основных компонентов иммуннной системы, ведущее к нарушению защиты организма от микробов и проявляющееся повышенной инфекционной заболеваемостью

Классификация Иммунодефициты Первичные Вторичные ПИД ВИД врожденные нарушения это нарушение иммунной системы, которое развивается в позднем иммунной системы, постнатальном периоде или у взрослых связанные с генетическими и которая не является результатом дефектами одного или нескольких какого-то генетического дефекта, клинически проявляется часто компонентов иммунной системы рецидивирующими бактериальными , г рибковыми, вирусными инфекциями, плохо поддающимися традиционными методами лечения

Классификация первичных иммунодефицитов: Недостаточность системы фагоцитоза Недостаточность системы комплемента Недостаточность клеточного звена иммунной системы Недостаточность гуморального звена иммунной системы Комбинированные иммунодефицитные состояния

Классификация первичных иммунодефицитов: Дефекты фагоцитоза Хроническая гранулематозная наличие множественных гранулем болезнь Дефицит глюкозо-6 -фосфат- повторные кандидозные инфекции дегидрогеназы нейтрофилов Синдром высокий уровень Ig. E, холодные абсцессы в подкожной клетчатке, гипериммуноглобулинемии Е симптомы анафилаксии (синдром Джоба) Синдром CHEDIAK-HIGASHI частичный альбинизм, мозжечковая атаксия, нистагм, фотофобия, гепатоспленомегалия

Клинико - анамнестические признаки дефекта фагоцитоза: • ранее начало заболевания • заболевания вызываемые Гр+ и Гр- бактериями, стафилококками • Преимущественные поражения дыхательной системы, ЖКТ, костной ткани (пневмонии, болезнь Крона, абсцессы печени, остеомиелит) • лимфоаденопатия

Классификация первичных иммунодефицитов: Дефекты комплемента Дефицит С 1 ингибитора наследственный ангионевротический отек Дефицит С 1 -С 2, С 4 СКВ - подобный синдром Дефицит С 3 рецидивирующие гнойные инфекции Дефицит С 5 -С 9 нейссериальные инфекции, СКВ

Клинико - анамнестические признаки дефектов системы комплемента: • начало заболевания в любом возрасте • повышенная чувствительность к стрептококковой и нейссериальной инфекциям • ревматические нарушения: СКВ, дискоидная волчанка, дерматомиозит, склеродермия, мембранозно - пролиферативный гломерулонефрит

Классификация первичных иммунодефицитов: Недостаточность клеточного иммунитета Синдром Ди –Джорджи аплазия тимуса, аплазия паращитовидных желез, пороки развития сердца Синдром Незелофа гипоплазия тимуса, отсутствие лимфоцитов в его структуре

Клинико - анамнестические особенности Т- клеточного дефицита: • ранее начало, отставание в физическом развитии • преобладают вирусные и грибковые инфекции • сочетание со злокачественными новообразованиями • наличие генетических аномалий развития органов и костной ткани

Классификация первичных иммунодефицитов: Преимущественные дефекты образования антител Х – сцепленная гипо- /аплазия периферических органов агаммаглобулинемия (болезнь иммунной системы, уменьшение или Брутона) полное отсутствие гамма-фракции белка Селективный дефицит Ig. A бессимптомное течение, наличие аллергических и аутоиммунных заболеваний Х-сцепленный Ig. М – синдром нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, высокий уровень Ig M в крови Общая вариабельная иммунная чаще манифестация в подростковом недостаточность (ОВИН) возрасте, снижение уровня всех иммуноглобулинов, склонность к развитию аутоиммунных, аллергических заболеваний

Клинико - анамнестические признаки В - клеточного дефицита: • манифестация после исчезновения из циркуляции материнских антител (3 -4 нед. ) • преобладание бактериальной инфекции • Преимущественные поражения ЛОР органов, дыхательной системы, ЖКТ. • Другие признаки: лимфоаденопатия, нейтропения, анемия, тимома

Классификация первичных иммунодефицитов: Комбинированные иммунодефициты Тяжелая комбинированная иммунная Мутации в рецепторах ИЛ-2, 4, 7, 9, 15 недостаточность Х-сцепленная (Т-В+) аутосомно-рецессивная (Т-В-) Дефицит аденозиндезаминазы Дефект созревания Т и В клеток, сочетается с пороками развития хрящевой ткани Дефицит наличие аутоиммунной пуриннуклеозидфосфорилазы гемолитической анемии Дефицит молекул II класса главного Мутация факторов транскрипции для комплекса гистосовместимости молекул МНСII, задержка развития. Затяжная диарея

Классификация первичных иммунодефицитов: Комбинированные иммунодефициты Ретикулярная дисгенезия гранулоцитопения, тромбоцитопения Синдром Вискотта-Олдрича экзема, тромбоцитопения, лимфоретикулярные опухоли, аутоиммунные заболевания Атаксия-телеангиоэктазия мозжечковая атаксия, телеангиоэктазия, лимфоретикулярные опухоли, повышение уровня альфафетопротеина

Как заподозрить первичный иммунодефицит?

Основные синдромы при иммунной недостаточности (ПИД): • инфекционный • аллергический • аутоиммунный • лимфопролиферативный • неопластический

Особенности инфекционного синдрома при ПИД: • хроническое или рецидивирующее течение • склонность к персистенции инфекционных агентов • политопность очагов инфекции • полиэтиологичность (условно патогенная флора) • отсутствие эффекта от проводимой стандартной терапии

Определение ВИН Вторичная иммунн ая недостаточность (ВИ Н ) – это нарушение иммунной системы, которое развивается в позднем постнатальном периоде или у взрослых и которая не является результатом какого-то генетического дефекта, клинически проявляется часто рецидивирующими бактериальными , г рибковыми, вирусными инфекциями, плохо поддающимися традиционными методами лечения

Синдром вторичной иммунной недостаточности (классификация) ВИН, обусловленные гибелью иммуноцитов ВИН, – радиационные иммунодефициты – иммуносупрессивная лекарственная терапия – нерадиционная гибель лимфоцитов (при ряде инфекционных заболеваний бактериальной или вирусной этиологии) ВИН, обусловленные функциональными нарушениями лимфоцитов ВИН, – опухоли – повышение внутриклеточного ц. АМФ (аденозин, глюкокортикоиды, некоторые лекарственные препараты) – дефицит гормона тимуса (тимулина) Физиологические иммунодефициты – раннего постнатального возраста – при старении – иммунодефициты при стрессе Действие факторов внешней среды – естественные (неблагоприятные климатические условия, дефицит или повышенное содержание природных факторов (микроэлементов и др. )) – антропогенные (загрязнение среды обитания химическими веществами, радионуклидами и др. ) А. А. Ярилин «Иммунология» , 2010, Гэотар-Медиа

Формы ВИН Приобретенная Индуцированная Спонтанная синдром возникает в результате характеризуется приобретенного воздействия конкретных отсутствием видимой иммунодефицита причинных факторов: причины, вызвавшей человека (СПИД) рентеновского нарушение иммунной облучения, реактивности цитостатической терапии, применения кортикостероидов, травмы, хирургических вмешательств

Классификация ВИН: • Компенсированная - клинические проявления иммунной недостаточности отсутствуют, но имеются изменения показателей иммунного статуса • Субкомпенсированная – возможно наличие клинических признаков иммунной недостаточности без изменений показателей иммунного статуса, а также в сочетании с данным признаком • Декомпенсированная - наличие клинических признаков иммунной недостаточности и изменений показателей иммунного статуса

Синдром вторичной иммунной недостаточности (классификация) Инфекционный • Инфекции синдром (СПИД, корь, ЦМВ, грипп, остеомиелит и др. ) • «Возрастной» иммунодефицит (период новорожденности и преклонный возраст) • Хирургия и травма, включая спленэктомию • Иммуносупрессивная терапия • Экстремальные факторы внешней среды (УФ, ионизирующая радиация, хроническая гипоксия и Вторичный др. ) иммунодефицит • Метаболические (сахарный диабет, уремия ) и генетические заболевания (болезнь Дауна) • Недостаточность питания Опухоли J. Chinen, W. T. Shearer «Secondary immunodeficiencies, including HIV infection» J ALLERGY CLIN IMMUNOL, Februare 2010

Клинические проявления синдрома вторичной иммунной недостаточности часто рецидивирующие хронические бронхиты в сочетании сзаболеваниями ЛОР-органов Клинические (гнойные синуситы, отиты и др. ) признаки ВИН часто рецидивирующие бактериальные инфекции кожи и подкожной клетчатки частые ОРВИ рецидивирующие герпесвирусные инфекции (более 5 эпизодов в году) различной локализации генерализованные инфекции грибковые поражения более 2 -х случаев (сепсис, менингит) кожи и слизистых пневмоний в году оболочек отсутствие адекватного длительный субфебрилитет – клинического эффекта лимфаденопатия, лихорадка неясной после назначения повторные лимфадениты этиологии стандартной терапии Н. Х. Сетдикова, Т. В. Латышева, Б. В. Пинегин, Н. И. Ильина Иммунодефициты: принципы диагностики и лечения Фармарус Принт, 2006 г.

Основные лабораторные критерии ВИН Гемограмма: снижение содержания форменных элементов периферической крови Лабораторные критерии синдрома ВИН снижение содержания Ig. A, Ig. M, Ig. G в сыворотке крови снижение содержания общей нарушения продукции и отдельных субпопуляций лимфоцитов интерферонов дисбаланс синтеза снижение функциональной активности цитокинов Th 1 и Th 2 фагоцитов, комплемента клетками Л. В. Лусс, Аллергология и иммунология в педиатрии, № 2 (11), 2007

Синдром вторичной иммунной недостаточности Основные проблемы ВИН в клинике Гипо- Оценка Отсутствие унифицирован- диагностика/ лабораторных/ адекватной ных подходов Гипер- клинических классификации к назначению диагностика показателей иммуно- ВИН модуляторов Л. В. Лусс, Аллергология и иммунология в педиатрии, № 2 (11), 2007

Исследование иммунного статуса Методы оценки функционирования иммунной системы условно разделены Р. В. Петровым и соавторами (1984) на тесты 1 - и 2 -го уровней* * Иммунодефициты: принципы диагностики и лечения, в помощь практикующему врачу. Н. Х. Сетдикова, Т. В. Латышева, Б. В. Пинегин, Н. И. Ильина, РМЖ. 2006 г.

Исследование иммунного статуса (1 -й уровень) 1. Оценка • абсолютного числа нейтрофилов и моноцитов; фагоцитарного • поглотительной способности нейтрофилов и моноцитов звена с (ФЧ, ФИ); определением: • активных форм кислорода (НСТ – тест) 2. Оценка T- • общего числа лимфоцитов; клеточного звена • Относительного и абсолютного числа зрелых иммунитета с Tлимфоцитов (CD 3+) и двух основных их субпопуляций: определением: CD 4+, CD 8+ методом проточной цитометрии 3. Оценка В-системы • иммуноглобулинов G, A, M в сыворотке крови методом иммунитета с простой радиальной иммунодиффузии; определением: • определение относительного и абсолютного числа B- лимфоцитов (CD 19+) в периферической крови методом проточной цитометрии. Н. Х. Сетдикова, Т. В. Латышева и др. , 2006

Исследование иммунного статуса К тестам 2 -го уровня оценки фагоцитоза относят определение: • интенсивности хемотаксиса фагоцитов • дегрануляции лейкоцитов • образования активных форм азота • экспрессии молекул адгезии (CDlla, CDllb, CDllc, CD 18) на поверхности нейтрофилов

Исследование иммунного статуса К тестам 2 -го уровня оценки В-системы иммунитета относят определение: • субклассов иммуноглобулинов • секреторного Ig. A • антител к определенным белковым и полисахаридным антигенам

Исследование иммунного статуса К тестам 2 -го уровня для оценки Т-системы иммунитета относят определение: • продукции цитокинов Th 1 (ИНФ-у, ФНО-а, ИЛ-2) и Th 2 - npoфиля (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10), а также ИЛ-12, индуктора Th 1 • активационных маркеров на поверхности Т- лимфоцитов (CD 25, HLA-DR) • молекул адгезии (CDlla, CD 18)

Исследование иммунного статуса К тестам 2 -го уровня для оценки Т- системы иммунитета относят определение: • пролиферативного ответа на определенные антигены (дифтерийный и столбнячный анатоксины) • степени кожной аллергической реакции в ответ на введение ряда микробных антигенов

Диагноз ВИН предусматривает наличие симптомокомплекса, свидетельствующего о снижении функции иммунной системы, имеющего клинические и лабораторные признаки и требующего включения в комплексную терапию иммуномодуляторов (Л. В. Лусс, 2007)

Иммуномодулирующая терапия Виды иммунотропных воздействий: • Иммуномодулирующее – эффект возвращения из любого положения к нормальному уровню функционирования иммунной системы как при иммунодефицитных состояниях вторичного характера, так и при эргической реакции иммунопатологических состояний* * Аллергология и иммунология. Национальное руководство. Р. М. Хаитов. Н. И. Ильина. Москва, 2009 г.

Иммуномодулирующая терапия Виды иммунотропных воздействий: • Иммуностимулирующее – вызывающее эффект активности как поврежденных, так и не поврежденных звеньев иммунной системы • Иммуннодепрессивное – угнетающее активность различных звеньев иммунной системы

Иммуномодулирующая терапия Классификация иммуномодуляторов (Р. М. Хаитов, Б. В. Пинегин, 2003) Группа Подгруппа Название (примеры) Микробные - Естественные Рибомунил - Полусинтетические Ликопид Тимические - Естественные Тактивин - Синтетические Иммунофан Костно-мозговые - Естественные Миелопид -Синтетические Серамид Цитокины - Естественные Лейкинферон - рекомбинантные Ронколейкин Нуклеиновые - Естественные Натрия нуклеинат кислоты - Синтетические Деринат Химически чистые - Низкомолекулярные Глутоксим - Высокомолекулярные Полиоксидоний Л. В. Лусс, Аллергология и иммунология в педиатрии, № 2 (11), 2007

Иммуномодулирующая терапия Общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с иммунодефицитом: • Иммуномодуляторы назначают в комплексной терапии одновременно с этиотропным лечением • Основными критериями назначения иммуномодулирующих препаратов являются клинические проявления иммунодефицита

Перспективные подходы к разработке иммуномодуляции в лечении инфекционных заболеваний: Отчет о конференции Изменение течения инфекционных заболеваний путем модулирования иммунной системы Иммуномодуляторы могут быть не в состоянии вылечить болезнь непосредственно, но могут быть эффективными в сочетании с традиционными антибактериальными и противовирусными препаратами. Большинство антимикробных агентов, которые совершили революцию в лечении инфекционных заболеваний в последние десятилетия, получены от бактериальных продуктов Treating Infectious Diseases in a Microbial World: Immunomodulation National Academy of Sciences, USA ISBN: 0 - 309 -65490 -4, 103 pages, 8 1/2 x 11, (2006) Лечение инфекционных заболеваний в микробном мире: Иммуномодуляция Национальная Академия Наук, США ISBN: 0 -309 -65490 -4, 103 с, 8 1/2 x 11, (2006)

Иммуномодулирующая терапия Общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с иммунодефицитом: • Выбор иммуномодулирующего препарата и схема его применения определяется индивидуально для каждого больного в зависимости от степени тяжести основного заболевания, сопутствующей патологии, типа выявленного иммунологического дефекта

Иммуномодулирующая терапия Общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с иммунодефицитом: • Наличие снижения какого-либо показателя иммунитета, выявленного при иммунодиагностическом исследовании у практически здорового человека, не является обязательным основанием для назначения ему иммуномодулирующей терапии

Иммуномодулирующая терапия Общие принципы применения иммуномодуляторов у больных с иммунодефицитом: • Иммуномодуляторы можно применять в виде монотерапии проведении иммунореабилитационных мероприятий, в частности при неполном выздоровлении после перенесенного острого инфекционного заболевания или в онкологической практике

Клинические примеры РЦКИ МЗ РТ

Характеристика группы пациентов с ПИД, находящихся под наблюдением в РЦКИ За последние 5 лет в Республиканском Центре клинической иммунологии на диспансерном наблюдении находилось 16 пациентов с первичными формами иммунодефицитов, из них: Нозоологическая форма Количество пациентов 1. Гипогаммаглобулинемия 3 2. Общая вариабельная 4 иммунная недостаточность 3. Селективный дефицит 5 иммуноглобулина А 4. Гипер Ig. E-синдром 2 5. Синдром Луи-Бар 2

Анализ продолжительности наблюдения пациентов в РЦКИ

Клинический пример (1) Пациент Н. , 28 лет. Поступил в отделение пульмонологии 12. 04. 2010 с жалобами на периодические высыпания на коже до 1 раза в месяц, сопровождающиеся вскрытием элементов, с гнойным отделяемым, периодический продуктивный кашель, заложенность носа, периодически густые выделения из носа гнойного характера. В анамнезе (в соответствии с Кроме того, в клинике медицинской документацией пациента) отмечались прослеживается следующая история проявления манифестации инфекционного синдрома: аутоиммунного и 1) Гнойный отит – обострения 1997, аллергического 2000, 2001 (2 -ух кратно), 2006; синдрома: 2) Пневмония – 1999, 2002, 2003 2) Аутоиммунная (2 -ух кратно), 2004, 2009 тромбоцитопения – 3) Гнойный синусит – 2006, 2008 1997, 2002, 2003 4) Фурункулез – с 2002 ежегодно 3)Эпизод отека Квинке - 2005

Клинический пример (1) Уровни сывороточных На основании клинических данных, иммуноглобулинов в результатов лабораторных и иммунном статусе пациента: инструментальных исследований Ig. A Ig. M Ig. G установлен диагноз: мг/мл Первичный иммунодефицит: 03. 2006 следы 3, 0 общая вариабельная иммунная недостаточность 04. 2010 0, 8 0, 4 1, 35 (пангипогаммаглобулинемия). Рецидивирующий инфекционный синдром: хронический гнойный бронхит, рецидивирующие пневмонии, Таким образом, диагноз поствоспалительный пневмосклероз, ПИД установлен эмфизема легких (ДН 1), через 13 лет после рецидивирующий фурункулез, манифестации левосторонний хронический клинических симптомов гаймороэтмоидит, хронический гнойный заболевания. отит (в анамнезе). Синдром Дауна.

Стандарты проведения заместительной терапии при дефектах гуморального звена иммунитета предусматривают ежемесячное введение препаратов человеческого иммуноглобулина. Реальная клиническая практика показывает, что подавляющему большинству больных регулярный режим внутривенного введения препаратов иммуноглобулинов соблюдать не удается. При благоприятных В большинстве случаев – без обстоятельствах (у 2 -х системности ( «от случая к пациентов) – частота случаю» )* эпизодов введения ВВИГ до 1 раза в 3 месяца * Причины нерегулярного проведения заместительной терапии ВВИГ: - Отсутствие препаратов ВВИГ в наличии - Объективные трудности регулярного посещения специализированного Центра пациентом

Характеристика лечебных мероприятий Количество пациентов, получающих заместительную терапию ВВИГ – 7 (50%), из них: 1. До 1 раза 1(14, 2%) в 3 месяца 2. До 1 раза 2 (28, 6%) в 6 мес % 3 Эпизоди- 4 (57, 2%) чески

Сравнительная эффективность применения ВВИГ 1. Лабораторная оценка по уровню сывороточного Ig. G Мг/мл

Клинический случай (2) Больной Ш. , 1981 г. р. , наблюдается в РЦКИ с 1992 года с диагнозом: . Первичный иммунодефицит с генетически обусловленным нарушением синтеза антител (агаммаглобулинемия, болезнь Брутона). Рецидивирующий гнойный отит. Рецидивирующий гнойный гайморит. Рецидивирующая пневмония. Рецидивирующий фурункулез. Лимфаденит. Состояние после дважды перенесенного менингоэнцефалита. История инфекционного синдрома (2000 -2010 гг):

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Кол-во эпизодов 2 3 1 3 2 2 2 3 1 заместит. терапии Суммарная доза ВВИГ в год (г) Уровень Ig. G

Стандарты проведения заместительной терапии ВВИГ предусматривают следующие режимы: 1) Режим насыщения: 0, 8 – 1, 2 г/кг 2) Поддерживающий режим: 0, 4 г/кг 3) Возврат к режиму насыщения после эпизодов манифестации инфекционного синдрома Реальный опыт проведения заместительной терапии ВВИГ показывает: При использовании ВВИГ При применении ВВИГ зарубежного производства отечественного производства (Октагам и др. ) – в вводимая доза препарата подавляющем большинстве составляет около 30% от случаев – до 50 -80% от необходимой* оптимальной дозы * - согласно инструкции отеч. препаратов ВВИГ курсовая доза препаратов составляет не более 12, 5 г!

Благодарю за внимание!