ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России НОМУС им И

ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России НОМУС им. И. И. Мечникова СНК Онкологии ЭТИОЛОГИЯ И ПРЕДОПУХОЛЕВЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. Доклад подготовил студент 304 группы лечебного факультета Берсенев Г. А.

Рак молочной железы (РМЖ) - одно из самых распространенных злокачественных новообразований у женщин. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет, становясь одно из главных причин смертности женщин среднего возраста в экономически развитых странах. В России РМЖ занимала и занимает 1 ое место в структуре онкологических заболеваний у женщин.

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 20 02 20 03 20 04 20 05 20 06 20 07 20 08 20 09 20 10 20 11 20 12 Выявлено случаев на 100000 населения Впервые в жизни поставлен диагноз рак (2012 г. ) Рак молочной железы Рак шейки матки

Фазы возникновения злокачественного процесса. КАНЦЕРО ГЕН ФАЗА ИНИЦИАИЦИИ Биоактивные ЭСТРОГЕНЫ вещества ФАЗА ПРОМОЦИИ

Факторы риска РМЖ. ЭНДОГЕННЫЕ ЭКЗОГЕННЫЕ

Эндогенные(по Семиглазов В. Ф. 2007) Факторы, репродуктивной системы организма: Эндокриннометаболические факторы Генетические факторы (носители генов BRCA 1 или BRCA 2) • менструальная, половая, детородная, лактационная функции; • гиперпластические и воспалительные заболевания яичников и матки • Ожирение, атеросклероз; • Гипертоническая болезнь • сахарный диабет • заболевания печени; • Заболевания щитовидной железы(гипотиреоз); • дисгормональные гиперплазии молочных желез • РМЖ наследственные и «семейные» РМЖ. • молочно-яичниковый синдром (РМЖ+РЯ) • иные

Экзогенные(по Семиглазов В. Ф. 2007) qионизирующее излучение qкурение; qхимические канцерогены, общие для всех локализаций опухолей qизбыточное потребление животных жиров, высококалорийная диета qалкоголь.

Менструальная функция Для пациенток с РМЖ характерно: q более раннее наступление первых менструация q Риск РМЖ при менструациях с 13 лет в 2 раза выше, чем с 16 лет. q более позднее наступление менопаузы q Риск возникновения РМЖ при наступлении менопаузы после 55 лет в 2— 2, 5 раза выше, чем при менопаузе до 45 лет

Детородная функция Еще в начале XVIII в. Рамаццини заметил, что РМЖ встречается чаще среди монахинь. В последствии Ригони. Стерн количественно определил, что у монахинь риск развития РМЖ в 5 раз больше. Причиной этому – поздняя начало половой жизни (или ее отсутствие) и поздние беременности.

Детородная функция o. С увеличением числа родов риск РМЖ уменьшается. o. У рожавшей раньше 18 лет риск заболеть в 3 раза меньше, чем у рожавшей после 30 лет. o. Особенно высок риск развития РМЖ при наличии абортом, особенно до первой беременности.

Наследственные факторы (опухолевые заболевания в семье) Семейный Наследственный • Влияние общих внешних канцерогенов на людей, длительно проживающих в одинаковых условиях • Ненаследуемый характер • В пределах одной семьи • 5 -10 % всех случаев. • Обусловлен наличием мутантных генов, а соответственно носит наследственный характер

Гены Brest ovarian cancer • Ген BRCA 1: 22 кодирующих и 2 некодирующих экзона, разделенные интронами. • Ген BRCA 2: 26 кодирующих экзонов и 1 некодирующий. • Количество некодирующих участков( интроны и повторы): 47 % в BRCA 1 и 42 % в BRCA 2

Наличие повторяющихся некодирущих участков в генах BRC в 50% случаев приводит к их мутации и развитии мутации.

Функции генов BRC q. Участие в нормальном эмбриональном развитии q. Участие в процессах ДНК- репарации q. Участвуют в регуляции транскрипции q. Регулирование дифференцировки стволовых клеток в эстрогенпозитивную q. Контроль лиган-рецепторного взаимодействия эстрогена и эстрогенового рецептора (ERα)

Контроль взаимодействия Erα c эстрогеном.

Регулирование созревания стволовых клеток молочной железы

Founder Effect

Славянская аллель гена BRCA 1 - 5382 ins. C • Передается аутосомнодоминантно • Встречается в большинстве регионов РФ, а также в Польше, Литве, Латвии, Белоруссии, Украине, Эстонии и др. странах постсоветского пространства

Признаки, указывающие на наличие мутации генов BRCA 1 или BRCA 2 • множественные случаи раннего по • • возрасту возникновения РМЖ; РЯ с семейным анамнезом РМЖ и/ или РЯ; РМЖ и РЯ у одной и той же женщины; билатеральный РМЖ; происхождение из популяции ашкенази

Другие мутантные гены • Ген АТМ(атаксия-телеангиоэктаз) – РМЖ в раннем возрасте • ген СНЕК 2 • ген NBS 1( иммунодефицит – синдром Неймегена) • Ген RAP 80( приводит к ингибированию генов BRC)

Эндокринно-метаболические факторы Е я Ие– и Гипер Адипоциты м Нн эс. Рроги Е риска тсул ен фактор емия ин И ер ип Г ОЖ

Гиперэстрогенемия

Гиперинсулинемия

Адипоциты – фактор риска

Мастопатии Мастопатия- фиброзно-кистозная болезнь, характеризующаяся широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с ненормальным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов

Классификация мастопатии (Н. И. Рожкова) 1. Диффузная форма фиброзно-кистозной мастопатии: • - диффузная мастопатия с преобладанием кистозного компонента; • - диффузная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента; • - диффузная мастопатия с преобладанием железистого компонента; • - смешанная форма диффузной мастопатии; 2. Узловая форма фиброзно-кистозной мастопатии. • - Аденома (беременных) • - Фиброаденома • - Филлоидная фиброаденома

Гормональная регуляция функции молочных желез: Пролактин участвует в процессе индукции и поддержания молочной секреции. Выявлено наличие механизма положительной обратной связи между эстрогенами и пролактином, присутствие которого наблюдается в период полового созревания и при беременности. Плацентарный лактоген (хорионический соматомаммотропин) — это полипептидный гормон, синтезируемый синцитиотрофобластом, выполняющий соматотропное, лактогенное и лютеотропное действия. Гормон роста — полипептидный гормон, действующий на ткань молочной железы в основном в комбинации с соматомединами (инсулиноподобными факторами роста). Интегральное действие заключается в усилении морфогенетических и анаболических процессов Эстрогены. В физиологии лактации эти гормоны играют важную роль, индуцируя структурные изменения в эпителиальной и соединительной ткани, характеризующиеся ростом кровоснабжения стромы, изменяя проницаемость капилляров, способствуя росту млечных протоков и их ветвлению. Высокие уровни эстрогенов индуцируют развитие альвеол. Воздействуя на концентрацию сосудисто-тканевых медиаторов (гистамина, серотонина) эстрогены участвуют в регуляции водно-солевого и сосудисто-тканевого обмена. Прогестерон играет важную роль подготовке молочной железы к лактации. Прогестерон способствует дифференциации млечных протоков и альвеол. Он тормозит процесс деления клеток, стимулируемый эстрогенами. Рост и дифференцировка железистой ткани молочной железы у человека становится возможным благодаря сочетанному действию прогрестерона и эстрогенов. Считается, что прогестерон предохраняет альвеолы и млечные протоки от чрезмерного разрастания под действием эстрогенов. В альвеолярных клетках молочной железы прогестерон блокирует действие пролактина и угнетает синтез альфа-лактальбумина и лактозы. В настоящее время считается доказанным, что инсулин, альдостерон и кортикостероиды способствуют росту железистой ткани, в то время действие инсулина, тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов и минералокортикоидов, по-видимому, влияет как на метаболизм железистых клеток, так и на общие процессы обмена веществ при беременности и лактации

Пролактин молочных желез, Основная биологическая роль – рост и развитие стимуляция лактации Участвует в процессе маммогенеза Обеспечивает рост эпителиальных клеток В синергизме с эстрадиолом и прогестероном активизирует процессы физиологической пролиферации тканей молочной железы Способствует дифференцировке тканей молочной железы во время беременности Обеспечивает синтез протеинов, углеводов и липидов молока Стимулирует лактацию Поддерживает существование желтого тела и образование в нем прогестерона Участвует в регуляции водно-солевого обмена

Регуляция секреции пролактина Пролактин – ингибирующие факторы: • Серотонин, ТРГ, Гн. РГ, ацетилхолин, • Допамин, ГАМК, гастрин, эндогенныеопиоиды, соматостатин, гонадотропингистамин, Вазоинтерстициальный пептин, вазопрессин, нейротензин, связывающий белок (ГСБ) гистаминсубстанция Р, мелатонин эндотелин I и эндотелин II • Эстрогены – стимулируют рост и • Главным физиологическим дифференцировку лактотрофов; пролактин – ингибирующим усиливают экспрессию гена фактором является допамин пролактина; синтез, хранение и секрецию пролактина. Пролактинстимулирующие факторы:

Патогенез • Недостаточное влияние прогестерона на ткани молочной железы из-за его дефицита, или нарушений рецепторного аппарата • Избыточное воздействие эстрадиола на α, βрецепторы тканей молочной железы, обладающего митотическим эффектом на эпителий, стимулирующим влиянием на строму и кровоснабжение органа, способствующим дуктэктазии и формированию кист. • Нарушение процессов апаптоза AIF (прогаммированная клеточная гибель) в устранении потенциально опасных и ненужных клеток

Диффузные мастопатии Фиброзно-кистозные изменения (преобладание кистозного компонента)

Диффузные мастопатии Эпителиальная гиперплазия (преобладание железистого компонента)

Диффузные мастопатии Аденоз терминальных протоков

Диффузные мастопатии Аденоз апокриновый

Узловые мастопатии Аденома беременных. Новообразование с преобладание доброкачественного компонента. Как правило, опухоль выявляется в первые месяцы беременности, когда она быстро растет и увеличивается. Макро. : округлый или овальный легко смещающийся узел плотноэластической консистенции 1 -3 см Капсула может быть тонкая или отсутствовать.

Тубулярная аденома

Лактирующая аденома

Фиброаденома

Клинические проявления • Боль- масталгия, болезненное напряжение молочной железы (мастодиния) • Выделения из сосков • Изменение консистенции молочных желез

Фазы мастопатий – первая фаза – возраст 20 -30 лет, менструальный цикл регулярный, но часто укорочен до 21 -24 дней; за неделю до менструаций появляется нагрубание, болезненность молочной железы, ткань уплотняется и становится чувствительной при пальпации; – вторая фаза – возраст 30 -40 лет, боль в молочных железах носит постоянный характер и длится 2 -3 недели до менструаций; в железе пальпируются отдельные болезненные уплотнённые дольки с кистозными включениями; – третья фаза – возраст старше 40 -45 лет, боль в молочных железах менее интенсивная и непостоянная; пальпируются множественные кистозные образования, некоторые достигают 1 -3 см в диаметре, содержат коричневато-зелёный секрет, появляющийся из соска при надавливании на околососковое поле.

Диагностика мастопатий Основа диагноза мастопатии: • Субъективные методы обследование (жалобы и анамнез) • Объективные методы • Специальные методы обследования (пальпация) • Дополнительные методы обследования

Жалобы СПЕЦИФИЧЕСКИЕ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ • Боли в молочной железе (различной степени и характера) с иррадиацией в плече и предплечье • Чувство распирания в груди • Увеличение объема груди • Появление уплотнений в молочной железе • Выделения из соска • Чувство страха • Эмоциональное напряжени • Депрессия • Слабость, повышенная утомляемость

Анамнез • Аборты • Невынашивание беременности • Дисфункциональные маточные кровотечения • Длительное бесплодие • Случаи рака РМЖ и РЯ у близких родственников

Осмотр При осмотре молочной железы учитываются: • аномалии (добавочные молочные железы), • изменение формы и объема, • изменение цвета кожных покровов (наличие и степень выраженности венозного рисунка, кожные симптомы).

Пальпация Самостоятельное обследование молочных желёз рекомендуется проводить всем женщинам старше 20 лет. Регулярно проводимое самостоятельное обследование оценивают как метод, повышающий внимание к состоянию молочных желёз и способствующий своевременному обращению к врачу.

Клиническое обследование молочных желёз : качество клинического обследования, проведённого квалифицированным специалистом, составляет 40— 69%, специфичность — 86— 99%, положительная прогностическая ценность — до 50%. При этом только у 4% женщин с отрицательным результатом обследования впоследствии диагностируют рак молочной железы. Эффективность метода выше при ежегодном обследовании Пальпация

Специальные методы обследования

Маммография • В настоящее время в мире женщинам старше 40 лет рекомендуют проходить маммографию каждые 2 года, после 50 лет – каждый год • Маммографию производят в первую фазу на 6 -7 -й день менструального цикла в двух проекциях на специальных рентгеновских аппаратах • Рентгенологическое исследование позволяет выявить макрокальцинаты (более 0, 5 см в диаметре), характерные для кистозных изменений и расширения протоков, и микрокальцинаты (менее 5 мм в диаметре).

Рентгенологические признаки маммографии: • Увеличение тени железистого треугольника молочной железы с наличием множественных очагов уплотнения (при преобладании железистого компонента) • Интенсивное диффузное уплотнение ткани молочных желез на фоне которого могут прослеживаться фиброзные тяжи (при преобладании фиброзного компонента) • Присутствие округлых однородных образований с четкими ровными контурами (при наличии кист)

Ультразвуковое исследование проводят в первую фазу менструального цикла. УЗИ имеет преимущество в выявлении макрокистозных образований, точность диагностики которых составляет для ультразвука 100%.

Ультразвуковое исследование: признаки • Увеличение толщины паренхимы (фиброгландулярной ткани). • Норма до 35 лет-11, 4 +2, 0 мм. • Норма 35 -44 года-10, 5+ 2, 5 мм. • Норма 45 -54 года-7, 8 +1, 9 мм. • Норма старше 54 лет -6, 2 +2, 0 мм. • Расширение протоков, утолщение, гиперэхогенность их стенок. • Несоответствие эхогенности железистой ткани возрасту пациентки. • Наличие кист

• УЗИ и маммография является ведущим и взаимодополняющими методиками исследования при мастопатии. Все остальные способы диагностики используются в большинстве случаев как вспомогательные.

Термография молочных желёз • Термография - это методика записи и измерения инфракрасного излучения, производимого телом с целью раннего обнаружения опухолей. • Сегодня для процедуры термографии используется система, которая состоит из инфракрасного датчика, цифровой видеокамеры и компьютера.

Термография молочных желёз Термографию можно делать с 18 лет. Рекомендуется проводить ее на 5 -10 день менструального цикла. Позволяет выявить очаги повышенной термической активности. Для ФКМ характерна очаговая гипертермия с температурным градиентом 0, 6 -1, 6°С.

Пункционная биопсию (ПАБ) Пункция показана с целью: – установления окончательного диагноза при уплотнениях в молочной железе неясной природы; – подтверждения диагноза и выяснения структуры опухоли при установленном диагнозе рака; – для выяснения степени морфологических изменений в опухоли после лучевого или химиотерапевтического лечения. Точность диагноза рака молочной железы при пункционной биопсии колеблется от 90 до 100%.