Гастроинтестинальные пептиды Докладчик Г В Семикова группа

Гастроинтестинальные пептиды Докладчик: Г. В. Семикова, группа № 602 Научный руководитель: к. м. н. , доцент А. Г. Залевская ПСПб. ГМУ им. акад. И. П. Павлова 2015

Гастроинтестинальные пептиды • Грелин • Глюкагонподобный пептид-1 (GLP-1) • Глюкозозависимый инсулинотропный полипетид (GIP) • ГПП-2, 3, 4… • Холецистокинин • Обестатин • …

Что обсуждается? • • • Пищевое поведение Влияние на секрецию инсулина Влияние на метаболизм глюкозы Влияние на моторику ЖКТ Влияние на сердечно-сосудистую систему • Возможности терапии

Грелин Masayasu Kojima (Japan), Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach - 1999

Синтез грелина GHRL (3 p 25– 26) Препрогрелин Прогрелин Грелин Ацитилированны й грелин (AG) • Слизистая желудка (более 80%) • Гипоталамус • Клетки островков Лангерганса • Гипофиз Неацитилированный грелин (UAG) Sakata I, Yang J, Lee CE, et al. Colocalization of ghrelin O-acyltransferase and ghrelin in gastric mucosal cells. American Journal of Physiology. 2009; 297(1): E 134–E 141. Wajnrajch MP, Ten IS, Gertner JM, Leibel RL. Genomic organization of the human ghrelin gene. Journal of Endocrine Genetics. 2000; 1(4): 231– 233

Грелин и обестатин

Регуляция пищевого поведения: Центр голода Центр насыщения ПОМК НПY АПБ КАРТ Дугообразные ядра НПY - Нейропептид Y АПБ - Агути-подобный белок ПОМК - проопиомеланокортин КАРТ - кокаин-амфетаминрегулирующий транскрипт

Суточная секреция грелина Cummings et al, 2001

Вариант 1 • Бариатрическая хирургия (удаление грелин-продуцирующей зоны желудка)

Swedish Obesity Study - SOS • Изменения веса тела были значительно выше в группе пациентов, которым было проведено хирургическое лечение, чем в контрольной группе. • Эффекты операции менее выражены в период 10 лет по сравнению с периодом в 2 года • Степень гиперхолестеринемии после бариатрических операций не изменялась. • Частота артериальной гипертензии через 10 лет не отличалась от таковой в контрольной группе, несмотря на удержание МТ Очень осторожные выводы по поводу влияния на возникновение сердечно-сосудистых событий Sjoholm K 1, Anveden A, Peltonen M, Jacobson P, Romeo S, Svensson PA, Sjostrom L, Carlsson LM. Evaluation of current eligibility criteria for bariatric surgery: diabetes prevention and risk factor changes in the Swedish obese subjects (SOS) study. Diabetes Care. 2013 May; 36(5): 1335 -40. doi: 10. 2337/dc 12 -1395.

Грелин и сердечно-сосудистая система: точки приложения Грелин Кардиомиоциты Эндотелий Активность Тонус сосудов и артериальное давление воспалительных процессов Симпатическая нервная система

Вариант 2 • Гексарелин – синтетический аналог грелина. Используют, но не по прямому назначению

Гексарелин? • Кардиопротекторные свойства грелина и гексарелина сопоставимы [1] • Показатели деятельности сердечнососудистой системы при ишемииреперфузии у ghrelin-knockout мышей при назначении гексарелина не отличались от таковых в контрольной группе [2] • У спонтанно-гипертензивных мышей назначение гексарелина значимо снижало интенсивность кардиофиброза [3] [1] Yuanjie Mао, Takeshi Tokudome, The cardiovascular action of hexarelin, Journal of Geriatric Cardiology (2014) 11: 253− 258 [2] Yuanjie Mао, Takeshi Tokudome, Hexarelin treatment in male ghrelin knockout mice after myocardial infarction , Endocrinology. 2013 Oct; 154(10): 3847 -54 [3] Xu X, Ding F, Pang J, Chronic administration of hexarelin attenuates cardiac fibrosis in the spontaneously hypertensive rat. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012 Sep 15; 303(6): H 703 -11.

Еще варианты? . . .

Инкретины “Gut-derived factors that increase glucose-stimulated insulin secretion” In cre tin ● Insulin ● Intestine Secretion Creutzfeldt. Diabetologia. 1985; 28: 565.

История открытий Creutzfeldt Kreimann et al. 1910 1930 1950 Роль GIP Nauck GLP-1 2000 Keiffer Bayliss, Starling La Barre Mc. Intyre, Erick Первое наблюдение эффекта инкретинов Термин инкретин ↓ эффекта DPP-IV Разница в инкретинов у инсулиновой секреции в ответ на пациентов с СД 2 PO/IV введение глюкозы Изобретение вилдаглиптина

Инкретины – Глюкагонподобный пептид ГПП-1 (GLP-1) – Глюкозозависимый инсулинотропный пептид ГИП (GIP): Являются основными интестинальными гормонами, Секретируются в ответ на прием пищи и стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина Действие инкретинов составляет 60% инсулинового ответа в постпрандиальном состоянии!

GLP-1

Инкретиновый эффект Mc. Intyre N. et al. , 1964

Ткани-мишени β-клетка ATP Ac c. AMP GLP-1 Gc Рецепторы β, α островковые клетки Мозг Легкие Печень Почки Скелетные мышцы c. AMP PKA инсулин Ac GIP Gc Рецепторы β, α островковые клетки Желудок 12 перстная кишка Жировая ткань Мозг Гипоталамус Надпочечники

GLP-1 и GIP : сравнение GLP-1 GIP Синтез L-клетки К-клетки Инактивация ДПП-4 через 1 -2 минуты Стимуляция глюкозозависимой секреции инсулина + + Опорожнение желудка Способствует Не влияет Секреция глюкагона Снижает Не влияет Процесс насыщения Снижает аппетит Не влияет Пул Β-клеток Способствует пролиферации Секреция при СД Снижена Сохранена Инсулинотропный эффект у пациентов с СД 2 Полноценный Неполноценный Точка приложения терапии да нет The physiology and pharmacology of incretins in type 2 diabetes mellitus Jens J. Hoist из Journal Compilation 2008 Blackwell Publishing Ltd Diabetes, Obesity and Metabolism, 10 (Suppl. 3), 2008, 14 -21

Эффекты GLP-1 и GIP (in vivo and in vitro) GLP-1 • Стимуляция транскрипции гена инсулина • Усиление биосинтеза инсулина Увеличение репликации βклеток • Угнетение запрограммированной гибели β-клеток Увеличение массы βклеток GIP Увеличение репликации β-клеток • Улучшение выживаемости β-клеток

i

Nature Rev Endocrinology 8: 728

Инкретиновый эффект при сахарном диабете • Нарушение инкретинового ответа является следствием диабета, а не исходной патологией. • Снижена чувствительность бета-клеток к GLP-1 • Снижена концентрация GLP-1

Nature Rev Endocrinology 8: 728

Варианты терапии • Агонисты GLP-1 • Ингибиторы ДПП-4

Противодиабетические средства

Агонисты GLP-1 • Эксенатид • Лираглутид

Агонисты GLP-1 – вопросы без ответов • Оптимальная фармакокинетика? • Снижение веса? • Поддерживающая vs кратковременная терапия? • Responders vs nonresponders? • Масса острововых клеток и функция β-клеток? • Данные in vivo vs in vitro? • Безопасность, иммуногенность?

Частые побочные эффекты Эксенатид: • Очень часто: зуд в месте инъекции • Часто: гипогликемия, тошнота, диарея, головокружение Лираглутид: • очень частые тошнота и диарея, рвота, диспептические явления, запоры, гастриты, ГЭРБ, метеоризм • Головные боли • Частые гипогликемии • Новообразования ЩЖ, зобы, повышение уровня кальцитонина (особенно у пациентов, исходно имеющих патологию ЩЖ) Риск развития панкреатита! JAMA Intern Med 173: 534 f

Lancet 373: 438 f

LEADER STUDY: testing the cardiovascular safety of liraglutide • Результаты – в 2016 году. Ждем!

Lancet 375: 1447 f

Благоприятные эффекты инкретинов при СД 2 типа • Возможность снижения уровня глюкозы/Hb. A 1 c • Глюкозозависимый эффект, меньше риск гипогликемий • Дополнительные эффекты (глюкагонстатический) • Не нужно титровать дозу • Возможное снижение массы тела • Отсутствие тяжелых побочных эффектов (тошнота может быть транзиторной) • Влияние на регенерацию/неогенез островковых клеток

Ингибиторы ДПП-4 glucagon like peptide inhibitors • • • Ситаглиптин Вилдаглиптин Саксаглиптин Линаглиптин …. gliptin

DPP-4 effects beyond glucose lowering BNP: B-type (brain) natriuretic peptide; DPP-4: dipeptidyl peptidase-4; GIP: glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GLP-1: glucagon-like peptide-1; NPY: neuropeptide; PYY: peptide YY; SDF-1α: stromal cell-derived factor-1α; SP: substance P. Republished with permission of The Endocrine Society, from Ussher and Drucker. 62 © 2014.

Ревизия консенсусов по лечению СД • Глюкозоснижающая эффективность; • Низкий риск гипогликемий; • Негликемические эффекты: ü ↓ факторов СС-риска; ü ↓/= веса; • ↑ секреторной активности β-клетки; • Индивидуализация (как ее сформулировать? )

«The difference between the amoeba and Einstein is that. . . he consciously searches for his errors in the hope of learning. . . » Sir Karl Raimund Popper, 1979, quoted in Science 1996, 271, 310 Prof. Christoph A. Meier (Novel Antidiabetics: Should they be used at all -and in whom? )

Спасибо за внимание!