Гарантии безопасности комбинированной фармакотерапии в клинических исследованиях Сюбаев

Гарантии безопасности комбинированной фармакотерапии в клинических исследованиях Сюбаев Р. Д. ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России 14 октября 2016 г.

Условия безопасности комбинированной терапии • Рациональность терапии • Адекватность доклинической оценки взаимодействия 2

Критерии рациональности комбинированной фармакотерапии • Воздействие на разные звенья патогенеза • Расширение спектра полезных эффектов • Положительные эффекты взаимодействия (усиление терапевтического эффекта, ослабление нежелательных эффектов) 3

Относительность рациональности комбинированной фармакотерапии • Терапия может не иметь альтернативы • Безопасность обеспечивается минимизацией риска 4

Риск лекарственного взаимодействия • Около 20% назначаемых комбинаций лекарств являются потенциально опасными • Нежелательные реакции развиваются у 6 -8% больных, получающих потенциально опасные комбинации • Около 30% летальных случаев при лекарственной терапии являются следствием взаимодействия лекарств • Расходы на лечение последствий взаимодействия составляют половину затрат на терапию всех лекарственных осложнений 5

Проблемы методологии • Лекарственная комбинация – сочетание ЛС, свойства которого определяются простой суммой свойств его компонентов VS • Лекарственная комбинация – сочетание ЛС, обладающее уникальными свойствами, которые не определяются только суммой свойств его компонентов 6

Причины лекарственного взаимодействия • Относительная избирательность действия • Воздействие на общие мишени 7

Эффекты взаимодействия Количественные • усиление или ослабление ожидаемых эффектов Качественные • отсутствие ожидаемого эффекта • изменение обратимости ожидаемого эффекта • развитие новых эффектов 8

Фармакокинетическое взаимодействие Влияние одного ЛС на процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения другого ЛС изменение концентрации ЛС 9

Фармакодинамическое взаимодействие Влияние одного ЛС на процессы, определяющие фармакологические эффекты другого ЛС, при этом концентрация ЛС в крови может не изменяться изменение терапевтического или побочного действия 10

Токсикологическое взаимодействие Количественное и/или качественное изменение прогнозируемого суммарного спектра токсичности лекарственных средств при их комбинированном применении изменение профиля безопасности 11

Факторы риска токсикологического взаимодействия • • Сопряженность мишеней токсического действия Количество компонентов комбинации Доза и широта терапевтического действия Гомеостаз пациента (заболевания, целевая популяция) 12

Схема реализации потенциальных эффектов взаимодействия ЛС Компоненты и комбинации Токсические эффекты Потенциальные эффекты взаимодействия Вещество I Abc - Вещество II Bcd - Вещество III Cad - Комбинация I+II: Abс + Bcd ABbccd Комбинация I+III: Abс + Cad Aa. Ccbd Комбинация II+III Bcd + Cad а. BCcdd Комбинация I+II+III Abс + Bcd + Cad Aa. Bb. Cccdd 13

Варианты парных взаимодействий в 3 -компонентной комбинации

Прогрессия комбинаторного фактора Сkn=n!/k!(n-k)! Количество компонентов Количество парных комбинаций 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 1 7 63 1 023 32 767 2 097 115 268 000 68 700 000 35 200 000 000 15

Рис. 2 Спектр активности комбинации А+В (соотношение 1: 1) 16

Рис. 3 Спектр активности комбинации А+В (соотношение 1: 2) 17

Рис. 4 Спектр активности комбинации А+В (соотношение 2: 1) 18

Методологический подход 19

Доклиническая оценка безопасности комбинированной фармакотерапии • Прогнозирование безопасности • Экспериментальные исследования безопасности 20

Терапевтическая адекватность режима дозирования ЛС в комбинациях Лекарственное средство Максимальная доза по инструкции Dmax Комбинация II Доза в комбинации D 1 Соотношение D 1/Dmax Доза в комбинации D 2 Соотношение D 2/Dmax A 10 5 0. 5 1 0. 1 B 100 1. 0 70 0. 7 C 1000 500 0. 5 200 0. 2 А+B+C 2, 0 1, 0 22

Программа экспериментального исследования комбинации • Острая токсичность • Субхроническая токсичность • Специфическая токсичность • Дополнительные исследования 23

Выбор программы экспериментального исследования комбинации • Стандартная программа Исследование токсических свойств комбинации и отдельных компонентов в полном объеме (риск превышает пользу) • Оптимизированная программа Исследование токсических свойств комбинации ЛС и отдельных компонентов в сокращенном объеме (польза превышает риск) 24

Методические рекомендации • Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М. : Гриф и К. , 2012 (с. 177) • ICH M 3(R 2) Guidance on Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals; January 2009. 25

Анализ результатов токсикологических исследований 26

Типовая аналитическая таблица оценки потенциального взаимодействия Препарат/ Комбинация МИШЕНИ (фармакодинамика, токсичность, биотрансформация) Мишень 1 Препарат А + Препарат В + Препарат С + Комбинация А+В+С +++ Мишень 2 Мишень 3 Мишень 4 + + + ++ ++

Оценка эффектов токсикологического взаимодействия ( «наложение спектров» ) ТА Спектр токсичности вещества В: ТВ • Спектр токсичности вещества А: • • Прогнозируемый спектр токсичности комбинации: ТА+ТВ • Фактический спектр токсичности комбинации: ТАВ • Качественные эффекты: ТАВ –(ТА+ТВ) 28

Оценка риска токсикологического взаимодействия в эксперименте Вещество А Доза III Вещество В Доза I 5 4 3 Доза II 4 3 2 Доза III 3 2 1 29

Прогнозирование количественных параметров эффективности и безопасности комбинации DА+В = (d. A+d. B)/(d. A/DA + d. B/DВ) где DА+В — гипотетическая (ожидаемая) терапевтическая доза или ЛД 50 комбинации компонентов А и В; d. A и d. B — абсолютные дозировки или соотношения дозировок компонентов А и В в комбинации; DА и DВ — фактические значения терапевтических доз или ЛД 50 компонента А и компонента В.

Принципы доклинической оценки безопасности комбинированной фармакотерапии 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Прогнозирование по клиническим и токсикологическим данным – метод выбора для оценки безопасности многообразных вариантов комбинированной терапии в клинической практике (аналитические таблицы). Экспериментальные исследования безопасности необходимы при разработке новых комбинированных препаратов и новых схем комбинированной терапии. Прогнозирование ожидаемого профиля токсичности и безопасности (доминанта комбинации). Прогнозирование ожидаемого взаимодействия (неадекватность характеристики многокомпонентных комбинаций). Прогнозирование потенциального взаимодействия (общие мишени). Прогнозирование количественных параметров эффективности и безопасности комбинации по клиническим и токсикологическим данным (уравнение аддитивности). Адекватность режима дозирования комбинации. Комбинаторный фактор риска ( «комбинаторный взрыв» ) Экстраполяция экспериментальных данных (клинически значимые взаимодействия). Порядок мониторинга безопасности (минимизация рисков).

Литературные ссылки Астапова О. В. , Сюбаев Р. Д. , Журавлева М. В. , Сычев Д. А. , Енгалычева Г. Н. , Васильев А. Н. Оценка рациональности комбинированной фармакотерапии // Врач. -2014. -№ 5. -С. 31 -36

Благодарю за внимание 37