ГАОУ СПО ТО ТМК ОТДЕЛЕНИЕ «ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО» МДК 01. «ДИАГНОСТИКА В ТЕРАПИИ» ЛЕКЦИЯ ТЕМА «ЛЕЙКОЗЫ»
Цель лекции: Осветить основные положения этиологии, патогенеза, классификации, клинических проявлений, диагностики лейкозов
План лекции Актуальность Определение Классификация Этиология Патогенез Клиника Диагностика
Актуальность темы Заболеваемость гемобластозами относительно невысока и в целом составляет приблизительно 10 случаев на 100 000 населения (6 -7% от всех опухолевых заболеваний). В развитых странах на гемобластозы приходится приблизительно 1% общей смертности населения и около 6 -10% случаев смерти от злокачественных новообразований (среди пациентов в возрасте до 30 лет - 50%).
Гемобластозы опухоли, возникающие из клеток кроветворной ткани, Подразделяют на лейкозы, т. е. опухоли с первичным поражением костного мозга, и нелейкемические гемобластозы - опухоли, возникающие из клеток крови вне костного мозга (с возможным дальнейшим метастазированием в последний). Для гемобластозов характерны законы опухолевой прогрессии: клональность (происхождение из одной клетки) и увеличение количества хромосомных мутаций внутри первоначальной клеточной популяции, приводящее к появлению новых мутантных субклонов, определяющих изменчивость свойств опухоли.
Острые лейкозы группа опухолевых заболеваний системы крови, характеризующаяся первичным поражением красного костного мозга морфологически незрелыми кроветворными (бластными) клетками с вытеснением его нормальных элементов и инфильтрацией различных тканей и органов
Развитие клеток крови. Чтобы стать эритроцитами, тромбоцитами или лейкоцитами стволовые клетки крови проходит через несколько этапов трансформаций. При острой миелоидной лейкемии миелоидные стволовые клетки, как правило, превращаются в тип незрелых белых кровяных клеток (называемых миелобластами). Миелобласты при острой миелоидной лейкемии являются ненормальным и не становятся здоровыми лейкоцитами.
Эпидемиология На острый лейкоз приходится приблизительно 3% от общего количества всех злокачественных опухолей человека, это наиболее частая форма гемобластозов. Заболеваемость в среднем составляет 5 случаев на 100 000 населения. 75% всех случаев острого лейкоза регистрируют у взрослых. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных лейкозов составляет 6: 1. В детском возрасте 80 -90% всех случаев заболевания составляют лимфобластные формы (медиана возраста 10 лет), а после 40 лет у 80% больных выявляют миелоидные варианты (медиана возраста - 60 -65 лет).
Этиология неизвестна Факторы риска: Хромосомные аномалии Ионизирующее облучение Токсические влияния вследствие загрязнения внешней среды Последствия лекарственной терапии , химиотерапии Предшествующие заболевания системы кроветворения Вирусы Действие некоторых органических растворителей
Патогенез Этиологические факторы Мутагенное действие на клетку -предшественницу миелопоэза Наследственные дефекты иммунитета с повреждением клетки-предшественницы лимфопоэза Образование патологического клона клеток Пролиферация в костном мозге Лейкемическая инфильтрация в органах Пролиферация в лимфоидных органах Вытеснение нормального кроветворения КЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕМАТОЛОГИЧЕСКИ Е ПРОЯВЛЕНИЯ лейкемического процесса Снижение иммунитета
Классификация В настоящее время наиболее распространена классификация острых лейкозов франкоамерикано-британской группы (FABклассификация). Определение принадлежности лейкозных клеток тому или иному типу производится на основании морфологического, цитохимического исследований и иммунологического фенотипирования. В соответствии с FAB-классификацией различают следующие основные формы острых лейкозов.
Класстфикация Острый миелобластный недифференцированный (М 0). Острый миелобластный без созревания (М 1). Острый миелобластный с созреванием (М 2). Острый промиелоцитарный (М 3). Острый миеломонобластный (М 4) Острый монобластный (М 5). Острый эритробластный (М 6). Острый мегакариобластный (М 7) Острый лимфобластный Т-клеточный. Острый лимфобластный В-клеточный
Основные постулаты современного учения о лейкозах: Острые лейкозы клональны. Лейкозные клетки часто несут на своей поверхности маркёры, характеризующие определенные этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток. На нормальных клетках гемопоэза никогда не определяется аберрантная экспрессия Аг. Существует группа острых лейкозов, клетки которых несут маркёры разных линий кроветворения (миелопоэза и лимфопоэза) или уровня дифференцировки (так называемые ранние и поздние маркёры). В период морфологически доказанной ремиссии возможно обнаружение клеток с характерным лейкозным иммунологическим фенотипом или генотипом
Течение о. лейкоза Первый острый период (дебют или манифестация), Ремиссии Рецидивы
Полная ремиссия состояние кроветворения, при котором в красном костном мозге обнаруживают не более 5% бластных клеток при нормальном соотношении всех других ростков кроветворения, содержание гранулоцитов в периферической крови не менее 1 х109/л, тромбоцитов не менее 100 х109/л, отсутствуют экстрамедуллярные очаги лейкозного поражения.
Если у больного после 2 мес терапии ремиссию достигнуть не удаётся, констатируют первично резистентную форму острого лейкоза. Минимальной остаточной болезнью принято называть наличие остаточной популяции лейкозных клеток, которая может быть выявлена лишь с помощью высокочувствительных методов в тех случаях, когда подтверждена морфологическая ремиссия. Терапия острых лейкозов после достижения ремиссии (консолидация, поддерживающее лечение) направлена на удаление резидуального опухолевого клона.
Рецидив о. лейкоза появление более 10% бластных клеток в пунктате красного костного мозга независимо от изменений в анализе периферической крови. Рецидивом также считается появление внекостномозговых поражений (нейролейкоз, поражение яичек, увеличение селезёнки и т. д. ), даже при отсутствии изменений в крови и красном костном мозге. Рецидив острого лейкоза принципиально отличается от дебюта заболевания и рассматривается как появление (вследствие опухолевой прогрессии) и пролиферация нового, чаще всего устойчивого к проводимой терапии клона лейкозных клеток.
Клиника. Варианты начала. Острое начало (50%) – преимущественно у лиц молодого возраста, протекает под видом ангины, гриппа, ОРВИ с интоксикацией, лихорадкой, диспепсическими расстройствами Начало с выраженными геморрагическими явлениями (профузные носовые, маточные, ЖКкровотечения. Постепенное начало: нарастающая слабость, повышенная утомляемость, боли в костях, мышцах и суставах, опухолевидные образования в области шеи, подмышечных впадинах (обусловленные увеличением лимфатических узлов), появление «синяков» на коже Бессимптомное начало (50%) – обнаруживается случайно при исследовании крови
Развернутая стадия. Лимфопролиферативный синдром: Генерализованная лимфаденопатия - спленомегалия, гепатомегалия, увеличение лимфоузлов (плотные, безболезненные), увеличение миндалин, гиперпластические гингивиты, боли в костях (оссалгии), нейролейкемия (инфильтрация опухолевыми клетками ЦНС: оболочек головного мозга, черепных нервов, вещества мозга) - нарушения функции черепно-мозговых нервов, головная боль, нарушения зрения, общая и очаговая неврологическая симптоматика, головная боль.
Поражение кожи – кожные лейкозные инфильтраты в виде лейкемидов (багровосинюшных уплотнений), Поражение сетчатки, яичек, яичников,
Анемический синдром Обусловлен резким сокращением красного кроветворного ростка в костном мозге, интоксикацией, кровотечениями. слабость, снижением работоспособности, сонливость, бледностью кожных покровов и слизистых ортостатическая гипотензия, проявления сердечной недостаточности, сердцебиение, одышка,
Геморрагический синдром кровоизлияния в кожу и слизистые, носовые и десневые кровотечения, желудочно-кишечные и почечные кровотечения, маточные кровотечения, повышенная кровоточивость во время оперативных вмешательств
Интоксикационный синдром: выраженная слабость, снижение аппетита, похудание, лихорадка потливость. Гранулоцитопенический (иммуннодефицитный) синдром: инфекционные осложнения, обусловленные снижением числа гранулоцитов в крови, язвенно-некротическая ангина, язвенный стоматит, остеомиелит челюсти после экстракции зуба пневмонии сепсис, инфекционный эндокардит
Диагностика Лабораторная ОАК: анемия, тромбоцитопения, норма увеличение СОЭ. Число лейкоцитов может колебаться от низких цифр до высоких – гиперлейкоцитоз (20 -50 х 109 /л, может наблюдаться лейкопения. Основной признак ОЛ – наличие в крови опухолевых бластных клеток (бластемия) Острый миелоот 5 -10 до 80 -90%. Характерно т. н. бластный лейкоз лейкемическое зияние ( «лейкемический провал» ) – очень малое количество зрелых гранулоцитов – сегментоядерных и практически полное отсутствие палочкоядерных, юных, метамиелоцитов. При алейкемической фазе болезни бласты Острый лимфоединичные или отсутствуют бластный лейкоз
Пункция костного мозга основной метод исследования при лейкозах (посредством стернальной пункции или трепанобиопсии подвздошной кости) Миелограмма: бластные клетки 5% до тотальной бластной трансформации, нормальные ростки кроветворения угнетены Бластные клетки – крупные, с большим ядром, занимающим почти всю клетку, цитоплазма в виде узкого ободка голубого или серо-голубого цвета с единичными мелкими гранулами или без них
Цитохимическое исследование основной метод диагностики форм острых лейкозов. Проводят с целью выявления специфических для различных бластов ферментов. Так, при ОЛЛ определяется положительная ШИКреакция на гликоген, отрицательная реакция на липиды, пероксидазу, хлора-цетат эстеразу. При острых миелобластных лейкозах — положительная реакция на миелопероксидазу, липиды, хлорацетат эстеразу.
Люмбальная (спинномозговая) пункция Процедура забора цереброспинальной жидкости из позвоночника специальной иглой. Проводится для дальнейшего исследования спинномозговой жидкости на наличие бластных клеток
Инструментальная диагностика Рентгенография органов грудной клетки: выражены массивные затемнения в лёгких (лейкемические инфильтраты).
Хронические лейкозы Группа опухолевых заболеваний системы крови, основным субстратом которых являются созревающие и зрелые клетки того или иного ростка кроветворения
Классификация Группа миелопролиферативных опухолей Хронический миелолейкоз Эритремия (истинная полицитемия) Сублейкемический миелоз Хронический мегакариоцитарный лейкоз и др Группа лимфопролиферативных опухолей: Хронический лимфолейкоз Миеломная болезнь и др.
Хронический миелолейкоз Миелопролиферативное хроническое заболеваниеется повышенное образование гранулоцитов (преимущественно нейтрофилов, промиелоцитов, метамиелоцитов) являющихся субстратом опухоли. В большинстве случаев закономерным исходом болезни является бластный криз – появление большого количества бластных клеток, резистентность к терапии , заканчивающийся летально
Эпидемиология ХМЛ чаще наблюдается в возрасте 30 -70 лет Отмечается небольшое преобладание мужчин ХМЛ – наиболее распространенный из всех лейкозов, на него приходится 20% всех гемобластозов у взрослых лиц.
Этиология Ионизирующее облучение
Патогенез Мутация клетки-предшественницы миелопоэза (доказывается обнаружением у 90 -97% больных специфического маркера – патологической Phхромосомы (филадельфийской хромосомы) в клетках миелоидного, эритроидного, моноцитарного и тромбоцитарного ростка). Несмотря на то, что лейкозными являются все 3 ростка костного мозга, в развернутой стадии ХМЛ наблюдается безграничный рост чаще одного ростка – гранулоцитарного. Существенно повышается в костном мозге продукция мегакариоцитов, а в периферической крови – тромбоцитов.
Классификация Начальная стадия Хроническая стадия Фаза акселерации Фаза бластного криза (терминальная стадия)
Начальная стадия Жалоб , как правило, нет. Если есть, то неспецифические: слабость, потливость, снижение массы тела, незначительные боли в правом, тяжесть в левом подреберье Объективно: состояние удовлетворительное, кожа обычная, определяется незначительное увеличение селезенки ОАК: эритроциты, Нв в норме, Л-до 15 -20 х109 /л, сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм гранулоцитов: промиелоцитов, увеличение базофилов до 3 -4%, до 1 -3% бластов) Миелоидная пролиферация костного мозга
Хроническая фаза Жалобы: на общую слабость, снижение работоспособности, потливость, особенно по ночам, боли в костях (особенно в грудине), суставах снижение аппетита, снижение массы тела боли в правом подреберье, повышение температуры тела
Объективно бледность кожных покровов и слизистых, неспецифические высыпания на коже – пузырьки, узелки, петехии, гематомы. Похудание, атрофия мышц. Пальпируются незначительно увеличенные л/узлы. Тахикардия. Спленомегалия (селезенка плотная, болезненная) Печень + 4 -5 см, гладкая, редко асцит Пальпация и поколачивание по костям болезненное
ОАК: нормохромная анемия, Нв 100 г/л, тромбоцитоз до 600 х 10 9/л, лейкоцитоз до 50 -300 х 109 /л и брлее, сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением молодых форм гранулоцитов: промиелоцитов, миелобластов. Характерно наличие всех переходных форм гранулоцитарного ряда, нет феномена «провала» в отличие от ОЛ. Увеличение эозинофилов, базофилов. БАК: гипохолестеринемия, повышение уровня мочевой кислоты ОАМ: протеинурия, микрогематурия, лейкоцитурия, цилиндрурия, кристаллурия (ураты)
Фаза миелопролиферативной акселерации Прогрессирующая стадия или фаза обострения Проявляется усилением симптоматики Значительно увеличиваются селезенка, л/узлы, печень, появляется инфильтрация в легких (одышка), почках, специфическое поражание миокарда. ОАК – выраженная анемия, гипертромбоцитоз, гиперлейкоцитоз до 300 -800 х 10 9/л
Бластный криз Резчайшее обострение процесса, клиника соответствует ОЛ Состояние крайне тяжелое, сознание нарушено, кровотечения, инфекционные осложнения ОАК: выраженная анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтропения, значительное увеличение бластных клеток, феномен «провала» , как при ОЛ
Хронический лимфолейкоз Хроническое неопластическое лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся пролиферацией и увеличением в периферической крови количества зрелых лимфоцитов, увеличением лимфатических узлов, селезенки и др. органов Один из самых частых лейкозов пожилых людей.
Этиология Вирусы Генетические факторы
Клинические формы Доброкачественная Прогрессирующая Спленомегалическая Абдоминальная Опухолевая Костно-мозговая пролимфоцитарная
Начальная стадия Жалобы скудные (слабость) Объективно: состояние удовлетворительное, увеличение л/узлов – сначала шейные, затем подмышечные и др. Лузлы эластичные, разного размера, безболезненные, не спаяны с кожей и между собой, не изъязвляются и не нагнаиваются ОАК: лейкоцитоз 10 -30 х 10 9/л, лимфоциты 6080%
Период выраженных клинических проявлений Жалобы: выраженная слабость, потливость по ночам, похудание, повышение температуры тела, одышка, сердцебиение. Объективно: л/узлы увеличены до 5 -7 см в диаметре, кожные высыпания по типу экземы, псориаза, крапивницы, герпеса, грибкового поражения кожи. Поражение ЖКТ, ССС, ЦНС. ОАК: анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз 50100 х10 9/л, резкое увеличение лимфоцитов
Терминальная стадия Резкое прогрессирующее ухудшение состояния: Выраженная интоксикация, лихорадка Инфекционно-воспалительные осложнения Тяжелая почечная недостаточность Неролейкемия с развитием менингеальных симптомов, параличей Прогрессивно увеличиваются л/узлы, селезенка.
Прогноз В дебюте заболевания наиболее достоверными прогностически неблагоприятными факторами являются снижение концентрации гемоглобина < 100 г/л, наличие в крови и/или красном костном мозге более 3% бластных клеток, увеличение размеров селезёнки более +5 см из под края рёберной дуги, эозинофилия периферической крови более 4%. К категории низкого риска относят больных, не имеющих ни одного неблагоприятного признака, промежуточного - при наличии 1 -2 признаков, высокого - 3 и более. Один из основных прогностических факторов, помимо определения групп риска, - эффективность терапии. Достижение гематологической ремиссии в течение 3 -6 мес и цитогенетического ответа к 12 -му месяцу свидетельствует о благоприятном прогнозе и возможности полного восстановления нормального кроветворения.
Домашнее задание Изучить лекционный материал по теме «Острый лейкоз. Хронический лейкоз. » Изучить главу «Лейкозы» в учебнике «Внутренние болезни» Н. И. Федюкович стр. Ответить на вопросы на с. Решить ситуационную задачу на с.
