Галантамина гидробромид (Нивалин®) в хирургической клинике В. И. Стамов ФГБУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б. В. Петровского» РАМН, ведущий научный сотрудник
Ингибиторы холинэстеразы Обратимого действия Третичные амины Физостигмин (Эзерин) Галантамин (Нивалин) Необратимого действия Четвертичные амины Неостигмин (Прозерин) Пиридостигмин (Калимин) Эдрофоний (Тензилон) Дистигмин (Убретид) Цель: возбуждение Н-холинорецепторов ацетилхолином Побочный эффект: возбуждение М-холинорецепторов
Ингибиторы холинэстеразы Физостигмина салицилат (Эзерин) – алкалоид из калабарских бобов; открыт в 1864 г. , синтезирован в 1935 г. n В 1900 г. Jacob Pal установил его способность реверсировать паралитический эффект кураре n Неостигмин синтезирован Aeschlimann и Reinert в 1931 г. n Physostigma venenosum Цель применения – увеличение количества ацетилхолина путем блокады гидролизирующего фермента
Ингибиторы холинэстеразы: Что осталось в арсенале? n Неостигмин (Прозерин – Россия) n Пиридостигмин (Калимин - AWD pharma Gmb. H, Германия; Местинон® – F. Hoffmann La Roche Ltd. , Швейцария) n Дистигмин (Убретид® – Nikomed, Австрия) n Галантамин (Нивалин® – Sopharma, Болгария; Реминил – Janssen-CILAG) n Физостигмин (Эзерин – Россия) Четвертичные аммониевые соединения Третичные аммониевые соединения
Галантамина гидробромид Подснежник Воронова (лат. Galanthus woronowii) или подснежник кавказский; семейство амариллисовые. Назван в честь русского ботаника Юрия Николаевича Воронова (1874 -1931).
Галантамина гидробромид С 1951 г. первые исследования галантамина (М. Д. Машковский – Р. П. Кругликова-Львова, СССР) В 1956 г. галантамин извлечен также из Galanthus nivalis (Димитр Пасков, Л. Иванова, Болгария). С 1958 г. – промышленный выпуск в Болгарии (Нивалин). Д. Пасков. Монография “Нивалин” издана в Италии. Нивалин награжден болгарским “Фармацевтическим оскаром” – премией Еньо “За вклад в науку”.
Галантамина гидробромид Показания n n n Хирургия: - Профилактика и лечение послеоперационного пареза ЖКТ и атонии мочевого пузыря - Функциональная гипотония кишечника и мочевого пузыря, мегаколон Анестезиология: Декураризация Неврология: - Болезнь Альцгеймера - Когнитивные расстройства, олигофрения - Детский церебральный паралич - Заболевания спинного мозга и периферической НС (миастении, мышечная дистрофия, полиневриты и т. д. ) n n Физиотерапия (электрофорез при лечении невритов, нейродермита, ангионеврозов и др. ) Токсикология (отравление скополамином, морфином) Рентгенология (при холецистографии и холангиографии) Офтальмология (глаукома)
Послеоперационный парез ЖКТ Проявления Патогенез Нарушение моторики кишечника Операционная травма и неадекватное обезболивание вызывают раздражение брюшины и стенки кишки. Рефлекторные тормозные симпатические влияния на моторику приводят к дисбалансу в автономной регуляции Снижение пропульсивной силы Катехоламинемия, снижение концентрации ацетилхолина, повышение активности холинэстеразы Переполнение кишечника жидким и газовым содержимым Стресс-индуцированная активация симпатикоадреналовой системы приводит к вазоконстрикции, нарушению микроциркуляции в кишечной стенке и кишечному стазу Метеоризм Дисбактериоз, токсинемия, воспалительная реакция
Комплексная патогенетическая терапия Адекватное обезболивание (аналгетики, эпидуральный блок) n Коррекция нарушений водно-электролитного баланса и кислотноосновного состояния n Фармакологическая блокада симпатической иннервации и повышение тонуса парасимпатического звена автономной нервной системы: - ингибиторы холинэстеразы - м-холиномиметики (например, ацеклидин) n Лаксативы; прокинетики? (эффект метоклопрамида не доказан); униморелин (исследования продолжаются) n Уменьшение газообразования (например, симетикон) n Механическая декомпрессия n Рефлекторная стимуляция кишечной моторики n Жевание жевательной резинки n Ранее энтеральное питание, ранняя активизация n
Галантамина гидробромид Фармакодинамика Селективный конкурентный и обратимый ингибитор n n n ацетилхолинэстеразы, облегчающий проведение нервных импульсов в области нервно-мышечных синапсов: повышает тонус и увеличивает сократимость гладкой и скелетной мускулатуры; восстанавливает нервно-мышечную проводимость после применения миорелаксантов недеполяризующего типа; повышает секрецию пищеварительных и потовых желёз; усиливает процессы возбуждения в рефлекторных зонах спинного и головного мозга (хорошо проникает через ГЭБ); миоз, спазм аккомодации, снижение внутриглазного давления при закрытоугольной глаукоме
Галантамина гидробромид Фармакокинетика Быстро всасывается после п/к введения (терапевтическая концентрация в крови достигается в течение 30 мин) n Скорость всасывания после перорального и п/к введения почти одинакова (Cmax 1, 2 мг/мл в течение 2 ч) n Метаболизм слабый (с участием цитохрома P 450): деметилирования (5 -6%), глюкуронизация, N-окисление, эпимеризация; Метаболиты: эпигалантамин и галантаминон n Выведение неизменённого галантамина и его метаболитов на 90 -97% путём клубочковой фильтрации и тубулярной секреции (18 -22% в неизмененном виде); 2, 2 -6, 3% - с калом; до 0, 2% - с желчью n
Галантамина гидробромид vs неостигмин и пиридостигмин Параметр Галантамин Неостигмин Пиридостигмин VDss (л/кг): N почечная нед-ть 175 л 0, 7 1, 6 1, 1 1, 0 Связывание с белками 18% 15 -25% незначительное 10 5 6, 6 T½β, мин: N почечная нед-ть 5 ч 7 -8 ч 77 (50 -90) 181 112 379 Cp (мл/кг·мин) N почечная нед-ть 1, 4 9 -51 мл/мин 9, 2 7, 8 8, 6 2, 1 Формула T½α, мин
Галантамина гидробромид Другие отличия Блокирует ацетилхолинэстеразу мышц, эритроцитов, сыворотки и мозга n Мощность: Дистигмин > Неостигмин > Галантамин > Пиридостигмин n Менее выраженные мускариновый и парасимпатомиметический эффекты, низкая кардиотоксичность n У галантамина больший терапевтический индекс, действие несколько медленнее развивающееся, но более продолжительное n
Галантамина гидробромид Фармакодинамика Действие на различные звенья рефлекторной дуги: 1) Передний рог спинного мозга – двигательные ганглии; 2) Эфферентный, двигательный аксон, имеющий в конце 3) Нейромышечный синапс (В); 4) Афферентный путь. n Стимулирует мускулатуру гастроинтестинального тракта: Повышает тонус и частоту сокращения гладких мышц, активизирует кишечную перистальтику. n n Стимулирует мускулатуру мочевого пузыря и мочеточников Тонизирует детрузорную мускулатуру мочевого пузыря и снижает порог раздражаемости в 15 -20 раз. Нивалин увеличивает потенциал миоэлектрической стимуляции детрузорной функции мочевого пузыря. Надежный антагонист – атропина сульфат
Галантамина гидробромид Противопоказания n Бронхиальная астма и ХОБЛ n AV-блокада; брадикардия n Декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность; стенокардия n Эпилепсия; гиперкинезы n Механическая кишечная непроходимость n Тяжёлая печёночная недостаточность (>9 баллов по Child. Pugh) n Тяжёлая почечная недостаточность n Беременность и лактация n Непереносимость веществ, входящих в состав препарата n Детский возраст до 1 года
Галантамина гидробромид Вспомогательные вещества таблетированной формы n n n Лактозы моногидрат Крахмал пшеничный Тальк Магния стеарат Кальция гидрофосфата дигидрат Целлюлоза микроскопическая
Ингибиторы холинэстеразы: Побочные явления n n n n Гиперсаливация, спастическое сокращение и усиление перистальтики кишечника, тошнота, рвота, метеоризм, диарея; головная боль, головокружение, слабость, потеря сознания, сонливость; миоз, нарушения зрения, аритмии, бради- или тахикардия, AV блокада, узловой ритм, неспецифические изменения на ЭКГ, остановка сердца, снижение АД (преимущественно при парентеральном введении), одышка, угнетение дыхания, вплоть до остановки, бронхоспазм, тремор, спазмы и подергивание скелетной мускулатуры, включая подергивание мышц языка, судороги, дизартрия, артралгия; учащение мочеиспускания; обильное потоотделение; аллергические реакции (гиперемия лица, сыпь, зуд, анафилаксия). Симптомы передозировки связаны с перевозбуждением холинорецепторов (холинергический криз): брадикардия, гиперсаливация, миоз, бронхоспазм, тошнота, усиление перистальтики, диарея, учащение мочеиспускания, подергивание мышц языка и скелетной мускулатуры, постепенное развитие общей слабости, снижение АД.
Галантамина гидробромид Побочные явления n n n n Тошнота, рвота Диарея Схваткообразные боли в животе Гиперсаливация Повышенное потоотделение Брадикардия Нарушение аккомодации Кожные проявления (вследствие содержания брома)
Галантамина гидробромид Побочные явления
Галантамина гидробромид Побочные явления
Ингибиторы холинэстеразы в профилактике послеоперационного пареза ЖКТ Преимущества галантамина n n n Мощное и продолжительное действие Меньшая выраженность побочных эффектов и больший терапевтический индекс Хорошая переносимость Разные формы выпуска, включая таблетированную Невысокая стоимость
Галантамина гидробромид Режим дозирования n n Максимальная суточная доза 10 -20 мг Введение для профилактики п/о пареза 5 -10 мг 1 раз в сутки п/к или в/м через 12 ч после операции Допускается по 10 мг 2 раза в сутки; в наиболее тяжелых случаях по 5 -10 мг каждые 3 -6 ч п/к, в/м или даже в/в Для декураризации оптимальная доза 0, 3 мг/кг (максимально до 25 -30 мг)
Рекомендуемая литература Гальперин Ю. М. Парезы, параличи и функциональная непроходимость кишечника. М. , 1975. Бунятян А. А. , Стамов В. И. , Мизиков В. М. , Пейкарова А. В. Антихолинэстеразные препараты в анестезиологии: пополнение былого арсенала // Анестезиол. и реаниматол. 2011; 1: 4 -8. Кудрин А. Н. Фармакология с основами патофизиологии. М. : Медицина, 1977: 244 -249. Farlow M. R. Clinical pharmacokinetics of galantamine. Clin Pharmacokinet. 2003; 42(15): 1383 -1392. Franco M. , Catucci G. Nivaline (galanthamine bromhydrate) in the prevention and treatment of postoperative paralytic ileus. Minerva Chir. 1962; 17: 1261 -4. Isik A. T. , Bozoglu E. , Naharci M. I. , Kilic S. Evaluation of the effects of galantamine on cardiac function in elderly patients with Alzheimer's disease. Am J Geriatr Pharmacother. 2010. 8(5): 454 -459. Luckey A. , Livingston E. , Taché Y. Mechanisms and Treatment of Postoperative Ileus. Arch Surg. 2003; 138(2): 206 -214.
Скачать презентацию Галантамина гидробромид Нивалин в хирургической клинике В И
7a0d51f5df53485b80ad0e10454c21ac.ppt