г Николаев 18 октября 2016 г Место ММА

г. Николаев, 18 октября 2016 г. Место ММА в программе ERAS в онкохирургии Лесной И. И. док. мед. наук Национальный институт рака, отдел анестезиологии и ИТ

Неадекватное лечения боли: - не профессионально - не этично - нарушение фундаментальных прав человека. Cousins M. Anesth Analg 2007

В онкологии: неадекватное лечение острой боли – как неблагоприятный фактор раковой прогрессии. Kavanagh T. , Buggy D. J. Current Opinion in Anaesthesiology, April 2012. Kurosawa S. Current Opinion in Anaesthesiology, June 2012

Боль как неблагоприятный фактор рецидива рака Sacerdote P, Manfredi B, Bianchi M, Panerai AE. Intermittent but not continuous inescapable footshock stress affects immune responses and immunocyte betaendorphin concentrations in the rat. Brain Behav Immun 1994; 8: 251– 60. Shavit Y, Martin FC, Yirmiya R, Ben-Eliyahu S, Terman GW, Weiner H, Gale RP, Liebeskind JC. Effects of a single administration of morphine or footshock stress on natural killer cell cytotoxicity. Brain Behav Immun 1987; 1: 318– 28 Lewis JW, Shavit Y, Terman GW, Nelson LR, Gale RP, Liebeskind JC. Apparent involvement of opioid peptides in stressinduced enhancement of tumor growth. Peptides 1983; 4: 635– 8. Page GG, Blakely WP, Ben-Eliyahu S. Evidence that postoperative pain is a mediator of the tumor-promoting effects of surgery in rats. Pain 2001; 90: 191– 9

НЕБЛАГОПРИЯТНЫЕ ЭФФЕКТЫ НЕАДЕКВАТНОГО ОБЕЗБОЛИВАНИЯ СТРЕСС-РЕАКЦИЯ = ИММУНОСУПРЕССИЯ

СТРЕСС-РЕАКЦИЯ = ИММУНОСУПРЕССИЯ • Периоперационный период является проангиогенным состоянием, при котором циркуляция высоких концентраций факторов роста опухоли, включая сосудистый эндотелиальный фактор роста, благоприятствуют прогрессии минимального остаточного заболевания. • Периоперационная супрессия иммунной системы может быть связана с развитием послеоперационного рецидива рака даже после успешного удаления первичного очага. • Непосредственно интраоперационная реакция на хирургически индуцированный стресс является увеличение количества циркулирующих НК клеток и усиление их активности, сопровождаемое послеоперационным снижением до нормальных или субнормальных значений. Активация симпатической нервной системы увеличивает количество циркулирующих НК клеток, но подавляет их функцию.

Предоперационны й осмотр Раннее послеоперационное кормление и мобилизация Без премедикации Избегание гиперинфузии во время операции Отказ от мех. подготовки кишечника Отказ от рутинного введения зондов и дренажей Раннее удаление мочевого катетера Эпидуральная анестезия Прокинетики Без предоперационного голодания ERAS Высокие вдыхаемые концентрации О 2 Питье калорическое за 2 часа до операции Аналгезия без опиоидов Синбиотики до операции Короткий/поперечны й разрез Сохранение Т тела

ДЛИТЕЛЬНОСТЬ НАХОЖДЕНИЯ В СТАЦИОНАРЕ 30% ЧАСТОТА ОСЛОЖНЕНИЙ 45% СМЕРТНОСТЬ 30%

Предоперационный осмотр Без премедикации Избегание гиперинфузии во время операции Раннее послеоперационное кормление и мобилизация Аналгезия без опиоидов Отказ от мех. подготовки кишечника Отказ от рутинного введения зондов и дренажей Раннее удаление мочевого катетера Эпидуральная анестезия Прокинетики Без предоперационного голодания ERAS Высокие вдыхаемые концентрации О 2 Питье калорическое за 2 часа до операции Синбиотики до операции Короткий/поперечны й разрез Сохранение Т тела

PROSPECT Recommendations Послеоперационная аналгезия в зависимости от интенсивности боли Инфулган http: //www. postoppain. org

PROSPECT Recommendations http: //www. postoppain. org

PROSPECT Recommendations Мультимодальная аналгезия http: //www. postoppain. org

Мультимодальная аналгезия ММА – применение различных аналгетиков и техник, которые оказывают различный механизм действия на периферическую и/или ЦНС (может также сочетаться с нефармакологическими техниками) могут обладать синергическим или аддитивным эффектом, что приводит к более высокому качеству обезболивания по сравнению с каждым препаратом в отдельности.

The panel suggests that clinicians routinely incorporate around the clock nonopioid analgesics and nonpharmacologic therapies into multimodal analgesia regimens. Systemic opioids might not be required in all patients. Группа экспертов рекомендует рутинное назначение по часам неопиоидных аналгетиков (НСПВП, парацетамола) и нефармакологических техник в режим ММА. Опиоидные аналгетики могут вообще не потребоваться. Опиоиды имеют побочные эффекты

Хотя парацетамол часто классифицируют как НСПВП, что является неверным, т. к. он показал только очень ограниченную противовоспалительную активность. Парацетамол является главным образом аналгетиком и антипиретиком.

1. Неселективные НСПВП и коксибы – неопиоидные аналгетики одинаковой эффективности для лечения о. боли. 2. Комбинированное использование парацетамола и НСПВП обеспечивает лучшее обезболивание, чем каждый препарат в отдельности. 3. Парацетамол является эффективным неопиоидным аналгетиком для лечения острой боли с минимальными побочными эффектами в течении длительного времени в правильно выбранной дозе. 4. НСПВП и парацетамол – важные компоненты ММА

PROSPECT Recommendations Мультимодальная аналгезия • Применение НСПВП/ЦОГ 2 не исключает одновременного введения парацетамола (Инфулгана) • Применение парацетамола (Инфулгана) • не исключает одновременного введения НСПВП/ЦОГ 2 и опиоидов!!! http: //www. postoppain. org

Возможные компоненты мультимодальной аналгезии Опиоидные аналгетики, в том числе агонист/антагонисты опиоидных рецепторов (Налбуфин) НСПВП Вспомогательные препараты Регионарная анестезия/аналгезия с местными анестетиками Альфа 2 агонисты (Дескдор, Клофелин) Мелатонин Дексаметазон Парацетамол (Инфулган) Аналгин Прегабалин (Лирика) Мю опиоидные антагонисты ? ? ? В/в местные анестетики (Лидокаин)

Препарат Потенциальный эффект на противоопухолевую защиту Кетамин Снижает активность и количество НК клеток в моделях на жив. Тиопентал Снижает активность и количество НК клеток в моделях на жив. Пропофол Снижает количество НК клеток в моделях на животных Ингаляционные анестетики Тормозят стимуляцию цитотоксичности НК клеток в моделях на животных. Снижают количество НК клеток у людей; связан с худшим исходом по сравнению с местной анестезией при удалении меланомы Закись азота Связана с ускорением развития метастазов легких в моделях на животных. Не влияет на исход после операций вследствии колоректальной карциномы. Местные анестетики Лидокаин блокирует EGF рецепторы и пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Ропивакаин тормозит рост опухолевых клеток. Морфин, Фентанил Тормозит клеточный иммунитет включая NK клетки. Тормозит активность NK клеток у людей. Трамадол Стимулирует активность NK клеток у людей и моделях у животных. ЦОГ-2 Показали анти-ангиогенный и противоопухолевый эффекты в моделях у животных. G. L. Snyder, S. Greenberg. British Journal of аnaesthesia, 2010

Предполагаемые механизмы влияния аналгетиков на результаты лечения рака. Опиоиды увеличивают риск рецидива рака и метастазирования через гиперэкспрессию мю-опиоидных рецепторов на поверхности ряда типов рака, стимулируя пролиферацию и инвазию опухолевых клеток. Benish M. Ann Surg Oncol, 2008; Buggy D. J. , Borgeat A. Br J Anaesth, 2014 НСПВП и ЦОГ 2 снижают риск рецидивирования и метастазирования, т. к. : - ЦОГ гиперэкспрессируются на многих раковых опухолях. - ЦОГ ингибиторы снижают синтез РGнов, которые способствуют адгезии, миграции и инвазии раковых клеток. Wang D. , Dubois R. N. Nat Rev Cancer, 2010

Анестетики и аналгетики могут индуцировать биомолекулярные изменения вовлекаемые в различные физиологические и патофизиологические функции клетки как: - пролиферация, - ангиогенез, - апоптоз. Kvolik S, Glavas-Obrovac L. Life Sci, 2005. Mammoto T, Mukai M. Cancer Lett, 2002. Tatsuya I, Tsunehisa N. FEBS Lett, 2001. Melamed R, Bar-Yosef S, Shakhar G. Anesth Analg, 2003.

Возможные компоненты мультимодальной аналгезии Вспомогательные Опиоидные препараты аналгетики Регионарная НСПВП (Дексалгин) анестезия/аналгезия с местными анестетиками (Наропин) Альфа 2 агонисты (Дескдор, Клофелин) Мелатонин Дексаметазон Парацетамол (Инфулган) Аналгин Прегабалин (Лирика) Мю опиоидные антагонисты ? ? ? В/в местные анестетики (Лидокаин)

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ОПИОИДОВ • • Депрессия дыхания Тошнота Запоры Привыкание Толерантность Развитие гипералгезии Снижение заживляемости ран ? ? ?

ОПИОИДЫ И РАК • Опиоиды угнетают клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитет: - ↓ продукцию иммуностимулирующих цитокинов* - ↓ фагоцитарную активность* - ↓ продукцию антител* • Морфин увеличивает ангиогенез и усиливает рост опухоли грудной железы (мыши)**. • Опиоиды ↓активность NK клеток* • Опиоиды нарушают барьерную функцию эндотелия Vallejo R. Am J Ther 2004*, Gupta K. Cancer Res 2002 **

Стимуляция ангиогенеза Оpioid administration to patients with cancer might inadvertently increase angiogenesis, raising concerns about the widespread use of these analgesics in patients with cancer.

Связь между μ-опиоидными рецепторами (м. ОР) раковой прогрессией - Экспрессия μ-опиоидных рецепторов увеличена более чем в 5 раз при немелкоклеточном раке легких. - Раковые клетки легких (карцинома Льюиса) не формируют опухоль, при введении мышам, которые не имеют м. ОР. - Гиперэкспрессия м. ОР усиливает рост и метастазирование в опухолевых ксенотрансплантатах у мышей. - м. ОР могут регулировать рост рака и метастазирование при отсутствии экзогенных опиоидов (морфин).

distilled water b. FGF еndomorphin-1 endomorphin-2 Naloxone deltorphin I nal+deltorph I nal+endomorp nal+endomor-2 Effects of the drugs on the capillary bed area of the CAM Endomorphin-1, endomorphin-2 and deltorphin I stimulate angiogenesis dose dependently, these effects were modulated with the opioid receptors. Naloxone did not influence angiogenesis alone; but it could antagonize the stimulative effects of the opioid peptides on angiogenesis when it was administrated in combination with the opioid peptides.

Активность NK клеток значительно увеличивается бетаэндорфином и метионин-энкефалином

ОПИОИДЫ И РАК • Опиоиды угнетают клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитет: - ↓ продукцию иммуностимулирующих цитокинов* - ↓ фагоцитарную активность* - ↓ продукцию антител* • Морфин увеличивает ангиогенез и усиливает рост опухоли грудной железы (мыши)**. • Опиоиды ↓активность NK клеток* • Опиоиды нарушают барьерную функцию эндотелия Vallejo R. Am J Ther 2004*, Gupta K. Cancer Res 2002 **

Место NK клеток в иммунитете NK клетки – первичная линия защиты против опухолевых клеток, могут спонтанно распознавать и лизировать опухолевые клетки

Морфин и заживляемость ран В клинических концентрациях морфин оказывает цитотоксический эффект на пролиферацию фибробластов человека in vitro Фибробласты - играют важную роль в заживлении ран, основной функцией является синтез компонентов межклеточного вещества: белков (коллагена и эластина), которые формируют волокна протеогликанов и гликопротеинов основного аморфного вещества.

В клинических концентрациях морфин оказывает цитотоксический эффект на пролиферацию фибробластов человека in vitro Количество фибробластов в зависимости от концентрации морфина Гр. 1 (морфин 2 дня) Гр. 2 (морфин 9 дней)

В клинических концентрациях морфин оказывает цитотоксический эффект на пролиферацию фибробластов человека in vitro Количество фибробластов в зависимости от длительности воздействия морфина Гр. 1 (морфин 2 дня) Гр. 2 (морфин 9 дней)

В клинических концентрациях морфин оказывает цитотоксический эффект на пролиферацию фибробластов человека in vitro Апоптоз фибробластов Гр. 1 (морфин 2 дня) Гр. 2 (морфин 9 дней)

Гастрэктомия, 48 больных Оценка: СD 3, CD 4, CD 8, CD 16 п/о аналгезия РСА морфин п/о аналгезия РСА трамадол+НСПВП (ЦОГ-2) СD 3 CD 4

Гастрэктомия, 48 больных Оценка: СD 3, CD 4, CD 8, CD 16, п/о аналгезия РСА морфин п/о аналгезия РСА трамадол+НСПВП (ЦОГ-2) NK cell CD 3 акт

ОПИОИДЫ И РАК • Опиоиды угнетают клеточно-опосредованный и гуморальный иммунитет: - ↓ продукцию иммуностимулирующих цитокинов* - ↓ фагоцитарную активность* - ↓ продукцию антител* • Морфин увеличивает ангиогенез и усиливает рост опухоли грудной железы (мыши)**. • Опиоиды ↓активность NK клеток* • Опиоиды нарушают барьерную функцию эндотелия Vallejo R. Am J Ther 2004*, Gupta K. Cancer Res 2002 **

Jumping the barrier: VEcadherin, VEGF and other angiogenic modifiers in cancer. Le Guelte A, Dwyer J, Gavard J Biol Cell 2011, 103 Опиоиды нарушают барьерную функцию эндотелия, поэтому опухолевые клетки, высвобождаемые во время операции, проникают через эндотелиальный барьер и инвазируют подлежащие ткани, потенциально вызывая метастазирование. Нарушение целостности эндотелиального барьера часто наблюдается во время ангиогенеза. Сосуды опухоли часто неплотные и дезорганизованные, что способствует экстравазации опухолевых клеток.

Агонист-антагонисты опиоидных рецепторов МЕТИЛНАЛТРЕКСОН – антагонист μ-опиоидных рецепторов периферического действия Включение метилналтрексона в схему противоболевой терапии морфином, снижало развитие опухолей у животных на 70%, но при этом не снижался аналгетический эффект морфина. НАЛТРЕКСОН – LDN low dose naltrexone НАЛБУФИН - агонист-антагонист опиоидных рецепторов - антагонист μ-опиоидных рецепторов - агонист κ-опиоидных рецепторов Thomas J, Karver S, Cooney GA, et al. Methylnaltrexone for opioid–induced constipation in advanced illness. N Engl J Med 2008; 358: 2332– 43

Агонист-антагонисты опиоидных рецепторов МЕТИЛНАЛТРЕКСОН – антагонист μ-опиоидных рецепторов периферического действия Включение метилналтрексона в схему противоболевой терапии морфином, снижало развитие опухолей у животных на 70%, но при этом не снижался аналгетический эффект Восстанавливает барьерную функцию морфина. эндотелия НАЛТРЕКСОН – LDN low dose naltrexone НАЛБУФИН - агонист-антагонист опиоидных рецепторов - антагонист μ-опиоидных рецепторов - агонист κ-опиоидных рецепторов Thomas J, Karver S, Cooney GA, et al. Methylnaltrexone for opioid–induced constipation in advanced illness. N Engl J Med 2008; 358: 2332– 43

AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY CELL AND MOLECULAR BIOLOGY VOL 37 2007 В клинически приемлемых концентрациях морфин (м. ОР агонист) вызывает концентрационно-зависимое нарушение целостности барьера эндотелиальных клеток легких человека. Метилналтрексон предупреждал нарушение барьерной функции эндотелия, вызванной морфином.

Anesthesia-analgesia, 2011 Продленная инфузия метилнатрексона (MNTX) тормозит рост опухоли и развитие метастазов карциномы Люиса легких. Инфузия MNTX 10 мг/кг/день в течении 2 недель после видимого появления опухоли у мышей, ослабляло дальнейший рост опухоли. Распространенность метастазов с и без инфузии MNTX.

Данные указывают, что количество мю-опиоидных рецепторов (МОР) увеличивается при раке легких человека. Опухолевые клетки легких не образуют видимые опухоли у мышей без МОР. Гиперэкспрессия МОР усиливает рост опухоли и метастазов при НМКРЛ. МОР играют значительную роль в прогрессии рака легких. Периферический мюопиоидный антагонист MNTX доза-зависимо тормозит пролиферацию, вызванную эпидермальным фактором роста (EGF), а также миграцию раковых клеток легких человека.

Агонист-антагонисты опиоидных рецепторов МЕТИЛНАЛТРЕКСОН – антагонист μ-опиоидных рецепторов периферического действия Включение метилналтрексона в схему противоболевой терапии морфином, снижало развитие опухолей у животных на 70%, но при этом не снижался аналгетический эффект морфина. НАЛТРЕКСОН – LDN low dose naltrexone Низкие дозы налтрексона могут тормозить рост опухоли за счет увеличения активности и количества NK клеток и активированных CD 8 лимфоцитов. http: //www. lowdosenaltrexone. org/ldn_and_cancer. htm НАЛБУФИН - агонист-антагонист опиоидных рецепторов: - - антагонист μ- опиоидных рецепторов - - агонист κ-опиоидных рецепторов Thomas J, Karver S, Cooney GA, et al. Methylnaltrexone for opioid–induced constipation in advanced illness. N Engl J Med 2008; 358: 2332– 43

Влияние омнопона и налбуфина на некоторые показатели, характеризующие состояние клеточного звена иммунной системы при периоперационном обезболивании в онкохирургии Лесной И. И. , Сидор Р. И. , Закальская К. А. • • • Онкоурология – резекция почки, нефрэктомия Гр. 1 - Омнопон 20 мг за 12 часов до операции, перед операцией и п/о Гр. 2 – Налбуфин 10 мг за 24 ч до операции, перед операцией и п/о Оценка маркеров: за 24 часа до операции (1), перед операцией (2), в конце операции (3), через 3 суток после операции (4) • CD 3 (Т-лимфоциты) • CD 4 (Т-хелперы), • CD 8 (цитотоксическая активность лимфоцитов), • CD 16 (NK клетки), • Внутриклеточное содержание IFN-γ+ в Т-лимфоцитах Хирургия Украины, 2016, № 2

Изменение показателей клеточного звена иммунной системы применении агонист/антагониста опиоидных рецепторов налбуфина Количество CD 3+ лимфоцитов (Т-хелперы) Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-лимфоциты) Количество CD 4+ лимфоцитов Количество CD 8+ лимфоцитов Хирургия Украины, 2016, № 2

Изменение показателей клеточного звена иммунной системы применении агонист/антагониста опиоидных рецепторов налбуфина Количество CD 16+ лимфоцитов Цитотоксическая активность NК клеток NK клетки Хирургия Украины, 2016, № 2

ИММУНОСУПРЕССИВНЫЙ ЭФФЕКТ ОПИОИДОВ ЯВЛЯЕТСЯ ДОЗОЗАВИСИМЫМ

Применение высоких доз фентанила интраоперационно связанно со снижением уровня IFNгамма, который частично предупреждается применением эпидуральной анестезии во время операции

5. 0 Гр. О Гр. Д INF-γ+ CD 3+ лимфоцитами 4. 0 3. 0 2. 0 1. 0 0. 0 1 2 Этапы исследования 3 4 Применение высоких доз фентанила интраоперационно связанно со снижением уровня IFNгамма, который частично предупреждается применением эпидуральной анестезии во время операции Секреция INF-γ+ CD 3+ Тлимфоцитами при введении НСПВП увеличивается

ВОСПАЛЕНИЕ И РАК ИМЕЮТ ОБЩИЕ ПУТИ РАЗВИТИЯ Роль НСПВП в ММА в терапии ОПОБ

РОЛЬ PGE 2 В ВЫЖИВАЕМОСТИ ОПУХОЛИ O’Riain SC, Buggy DJ, Kerin MJ, Watson RW, Moriarty DC. Anesth Analg 2005; 100: 244– 9

Не селективные НСПВП в сравнении с опиоидами в периоперационном обезболивании

№ 4 (16) 2014 Влияние декскетопрофена и омнопона на некоторые показатели, характеризующие состояние клеточного звена иммунной системы при периоперационном обезболивании в онкохирургии Лесной И. И. , Сидор Р. И. , Стаховский Э. А. , Климчук Л. В. , Храновская Н. Н. • • • Онкоурология – резекция почки, нефрэктомия Гр. 1 - Омнопон 20 мг за 12 часов до операции, перед операцией и п/о Гр. 2 - Дексалгин 50 мг за 24 ч до операции, перед операцией и п/о Оценка маркеров: за 24 часа до операции (1), перед операцией (2), в конце операции (3), через 3 суток после операции (4) • CD 3 (Т-лимфоциты) • CD 4 (Т-хелперы), • CD 8 (цитотоксическая активность лимфоцитов), • CD 16 (NK клетки), • Внутриклеточное содержание IFN-γ+ в Т-лимфоцитах

Относительное количество клеток, % 80 Гр. О Гр. Д Показатели, характеризующие состояние клеточного звена иммунной системы применении декскетопрофена 70 60 50 40 30 20 1 2 3 Этапы исследования 4 Количество CD 3+ лимфоцитов (Т-лимфоциты) 20 10 0 (Т-хелперы) 5. 0 Гр. О Гр. Д Гр. О INF-γ+ CD 3+ лимфоцитами 30 Цитотоксические Т-лимфоциты Относительное количество клеток, % 50 40 Количество CD 4+ лимфоцитов 3. 0 2. 0 1. 0 0. 0 1 2 3 Этапы исследования 4 Количество CD 8+ лимфоцитов Гр. Д 4. 0 1 2 3 4 Этапы исследования Секреция INF-γ+ CD 3+ Т-лимфоцитами

№ 3 (15) 2014 Показатели, характеризующие состояние клеточного звена иммунной системы применении декскетопрофена Количество CD 16+ лимфоцитов NK клетки Цитотоксическая активность НК клеток Скорость восстановления сниженной функции быстрее у больных, которые получали декскетопрофен

Селективные НСПВП (ЦОГ 2) в сравнении с опиоидами в периоперационном обезболивании

Селективность ЦОГ FLO, SEG-1 линия опухолевых клеток, которые експрессировали ЦОГ-2, BIC-1 не экспрессировал ЦОГ-2. Рост опухоли: лечение с препаратом ЦОГ-2 ингибитором (NS-398) значительно тормозило рост опухлевых клеток в линии опухолевых клеток FLO, SEG-1, но не в BIC-1. Такого эффекта не наблюдалось в группе клеток содержащим Flurbiprofen (ЦОГ-1) Апоптоз: апоптоз был значительно увеличен в линии опухолевых клеток FLO, SEG-1, но не в BIC-1. Эффект носил концентрационно зависимый характер.

Селективность ЦОГ OVCAR-3 SK-OV-3 Caov-3 В различных линиях опухолевых клеток карциномы яичников (OVCAR-3, SK-OV-3 и Caov-3) при добавлении АСК, Парацетамол и ЦОГ-2 ингибитора доза-зависимо уменьшало количество опухолевых клеток при сравнении с контрольной группой. Торможения роста опухолевых клеток показано во всех линиях опухолевых клеток

Селективность ЦОГ OVCAR-3 SK-OV-3 Caov-3 Ацетоминофен (Инфулган) и ЦОГ-2 ингибитора доза-зависимо уменьшало количество опухолевых клеток при сравнении с контрольной группой. Торможения роста опухолевых клеток показано во всех линиях опухолевых клеток

ВПЛИВ ПАРЕКОКСИБУ ТА ОМНОПОНУ НА ДЕЯКІ ПОКАЗНИКИ КЛІТИНОЇ ЛАНКИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ ПРИ ПЕРИОПЕРАЦІЙНОМУ ЗНЕБОЛЕННІ В ОНКОХІРУРГІЇ. Сидор Р. І. , Лісний І. І. , 1 Храновська Н. М. , Стаховський О. Е. , Сківка Л. М. Вестник проблем биологии и медицины. № 1, 2016 • • • Онкоурология – резекция почки, нефрэктомия Гр. 1 - Омнопон 20 мг за 12 часов до операции, перед операцией и п/о Гр. 2 – Династат 50 мг за 24 ч до операции, перед операцией и п/о Оценка маркеров: за 24 часа до операции (1), перед операцией (2), в конце операции (3), через 3 суток после операции (4) • CD 3 (Т-лимфоциты) • CD 4 (Т-хелперы), • CD 8 (цитотоксическая активность лимфоцитов), • CD 16 (NK клетки), • Внутриклеточное содержание IFN-γ+ в Т-лимфоцитах

ВПЛИВ ПАРЕКОКСИБУ ТА ОМНОПОНУ НА ДЕЯКІ ПОКАЗНИКИ КЛІТИНОЇ ЛАНКИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ ПРИ ПЕРИОПЕРАЦІЙНОМУ ЗНЕБОЛЕННІ В ОНКОХІРУРГІЇ. Сидор Р. І. , Лісний І. І. , 1 Храновська Н. М. , Стаховський О. Е. , Сківка Л. М. Вестник проблем биологии и медицины. № 1, 2016 Парекоксиб 0. 8 А 1. 4 Кількість CD 4+ клітин, 109/л Кількість CD 3+ клітин, 109/л Омнопон 1. 6 1. 2 1. 0 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 до операції наприкінці операції 3 доби піля операції Количество CD 3+ Омнопон Парекоксиб Б 0. 7 0. 6 0. 5 0. 4 0. 3 0. 2 0. 1 0. 0 до операції наприкінці операції 3 доби піля операції Количество CD 4+

ВПЛИВ ПАРЕКОКСИБУ ТА ОМНОПОНУ НА ДЕЯКІ ПОКАЗНИКИ КЛІТИНОЇ ЛАНКИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ ПРИ ПЕРИОПЕРАЦІЙНОМУ ЗНЕБОЛЕННІ В ОНКОХІРУРГІЇ. Сидор Р. І. , Лісний І. І. , 1 Храновська Н. М. , Стаховський О. Е. , Сківка Л. М. Вестник проблем биологии и медицины. № 1, 2016 Количество CD 8+ Секреция INF-γ+ CD 3+ Т-лимфоцитами

ВПЛИВ ПАРЕКОКСИБУ ТА ОМНОПОНУ НА ДЕЯКІ ПОКАЗНИКИ КЛІТИНОЇ ЛАНКИ ІМУННОЇ СИСТЕМИ ПРИ ПЕРИОПЕРАЦІЙНОМУ ЗНЕБОЛЕННІ В ОНКОХІРУРГІЇ. Сидор Р. І. , Лісний І. І. , 1 Храновська Н. М. , Стаховський О. Е. , Сківка Л. М. Вестник проблем биологии и медицины. № 1, 2016 NK cell Цитотоксическая активность NK cell

МОЖНО ЛИ ОСЛАБИТЬ ИММУНОСУПРЕССИЮ, СВЯЗАННУЮ С ОПИОИДАМИ ?

Можно ли ослабить иммуносупрессию, связанную с опиоидами ? 1. Сочетание опиоидов с НСПВП/парацетамолом (Инфулган) 2. Методики, которые позволяют значительно сократить или отказаться от введения опиоидов во время периоперационного периода: а. ЭА б. В/в введение местных анестетиков в. Прегабалин г. Мелатонин д. альфа 2 агонисты (клофелин, Дексмедетомидин (Дексдор – эпидурально, в/в во время анестезии)

Опиоиды и НСПВП COX-2 inhibitor celecoxib prevents chronic morphine-induced promotion of angiogenesis, tumour growth, metastasis and mortality, without compromising analgesia M Farooqui, Y Li, T Rogers, T Poonawala, RJ Griffin, CW Song and K Gupta British Journal of Cancer, 2007

Do intraoperative analgesics influence breast cancer recurrence after mastectomy? A retrospective analysis. Forget P. , Vandenhende J. , Berliere M. Anesth Analg, 2010 Kaplan-Meier recurrence-free survival estimated for 319 patients receiving (or not receiving) intraoperative analgesics (ketorolac). Univariate analysis by log-rank tests.

ПРЕДУПРЕЖДАЮЩАЯ АНАЛГЕЗИЯ НСПВП С ПОЗИЦИИ ИММУНОПРОТЕКЦИИ В ОНКОЛОГИИ

РОЛЬ PGE 2 В ВЫЖИВАЕМОСТИ ОПУХОЛИ O’Riain SC, Buggy DJ, Kerin MJ, Watson RW, Moriarty DC. Anesth Analg 2005; 100: 244– 9

Уровень боли по ВАШ - Снижение дозы опиоидов на 60% - Снижение продолжительности болевого синдрома на 1 сутки Гр. Д и Гр. К с Гр. П, р=0, 00001. Содержание PGE 2 в ликворе перед операцией Содержание PGE 2 в плазме 1400 Перед операцией Ч/з 24 часа 1200 р=0, 0012 1000 р=0, 0543 р>0, 05 700 600 р=0, 0009 500 800 400 600 300 400 200 100 0 0 Гр. Пл Гр. Дек Гр. Кет

РЕГИОНАРНАЯ АНЕСТЕЗИЯ в ММА

Key messages 1. После торакотомии ЭА снижает частоту хронической постхирургической боли (ХПХБ) (Level I [Cochrane Review]). 2. После операций на грудной железе по поводу рака паравертебральная блокада снижает частоту ХПХБ (Level I [Cochrane Review]). 3. Спинальная анестезия по сравнению с общей анестезией снижает риск ХПХБ после гистерэктомии и кесарева сечения (Level III-2).

Общая анестезия (в онкологии) Считается, что общая анестезия индуцирует реакцию, которая является иммуносупрессивной по природе. В/в и ингаляционная анестезия индуцируют апоптоз лимфоцитов и нарушение фагоцитоза нейтрофилами Matsuoka H, Kurosawa S, Horinouchi T, et al. Anesthesiology 2001 Heine J, Jaeger K, Osthaus A, et al. Br J Anaesth 2000.

ОА+РА vs ОА, общая выживаемость ОНКО ЛОГИ ОА+РА vs ОА, безрецидивная выживаемость Я 2014

The Effects of Perioperative Regional Anesthesia and Analgesia on Cancer Recurrence and Survival After Oncology Surgery A Systematic Review and Meta-Analysis Regional Anesthesia and Pain Medicine • September-October 2015 Yanxia Sun, Tianzuo Li, Tong J. Gan 20 исследований n= 54 541 больных Заключение: Периоперационное использование РА связано с увеличением общей выживаемости (HR = 0. 84, 95% CI, 0. 75 − 0. 94; I 2 =41%), но не влияет существенно на снижение рецидивирования после онкологических операций, (HR=0. 91, 95% CI, 0. 70 − 1. 18; I 2 =83%.

The Effects of Perioperative Regional Anesthesia and Analgesia on Cancer Recurrence and Survival After Oncology Surgery A Systematic Review and Meta-Analysis Regional Anesthesia and Pain Medicine • September-October 2015 Yanxia Sun, Tianzuo Li, Tong J. Gan 1. РA не может значительно влиять на 20 исследований рецидив заболевания, но может n= 54 541 больных замедлять его прогрессию приводя к Заключение: более длительной выживаемости. Периоперационное использование РА связано 2. РA может увеличивать выживаемость с увеличением общей независимо от лежащего в основе выживаемости (HR = 0. 84, заболевания за счет лучшей 95% CI, 0. 75 − 0. 94; I 2 =41%), но не влияет реабилитации, меньшей хронизации боли существенно на снижение и противовоспалительных свойств м/а. рецидивирования после 3. Эффект РА на рецидив рака может онкологических операций, (HR=0. 91, 95% CI, 0. 70 − зависеть от вида опухоли. 1. 18; I 2 =83%.

Местные анестетики также тормозят воспалительную реакцию в месте повреждения и поэтому могут снизить риск гипералгезии. Главным преимуществом местных анестетиков является то, что они прямо действуют на ткани в месте введения и не обладают побочными эффектами опиоидов. Поэтому являются важным компонентом мультимодальной аналгезии

Regional Anesthesia and Pain Medicine, May-June 2016 Общая выживаемость больных, оперированных по поводу рака грудной железы, выше при РА по сравнению с больными у которых использовалась ОА

Заключение по современным результатам обзора литературных данных по влиянию на исход и выживаемость у больных, которые получали общую анестезию с или без эпидуральной анестезии

Заключение по современным результатам обзора литературных данных по влиянию на исход и выживаемость у больных, которые получали общую анестезию с или без эпидуральной анестезии В большинстве исследований, в которых не показан положительный эффект эпидуральной анестезии/аналгезии на рецидивирование заболевания, эпидуральный блок использовался только для послеоперационного обезболивания, а не во время хирургического вмешательства

Динамика роста доли регионарной анестезии в НИР 2007 2008 2016 CА 0, 3% 15% 50 -90% ЭА 0 25% 15 -90% КСЭА 0 10% 5 -10%

Аналгезия опиоидами и опухолевый процесс ОПИОИДЫ • 1. Не навреди ……… • 2. Змеинный яд – лекарство и яд в зависимости от дозы

БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ